女性，32岁，皮疹2年，四肢肌痛、肌无力1年半，加重2月。

患者2年前无明显诱因出现面部红色斑丘疹，伴瘙痒，无脱屑，皮疹逐渐加重，蔓延至背部、双上肢伸面及双手甲周，部分连接成片，日晒后加重。1年半前出现四肢肌肉疼痛、无力，行走、上楼梯、下蹲站起困难，双上肢抬举困难，伴吞咽困难。就诊于当地医院，查肌酸肌酶（CK）5654U/L、门冬氨酸氨基转移酶（AST）285.6U/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）130.8U/L、乳酸脱氢酶（LDH）435U/L、红细胞沉降率（ESR）30mm/h、抗核抗体（ANA）1∶320（+）；肌电图示肌源性损害。诊断为“皮肌炎”，给予甲泼尼龙40mg qd、羟氯喹200mg bid、来氟米特10mg bid口服治疗1个月后，患者皮疹逐渐变淡，肌痛肌无力症状略改善，吞咽困难缓解，激素逐渐减量，半年前停药。2个月前再次出现颜面部红斑伴四肢乏力，肌肉酸痛，双膝关节疼痛，皮疹进行性加重，饮水呛咳，复查CK升高至1055U/L，患者自行加用甲泼尼龙16mg qd，上述症状改善不明显。患者自发病以来，无发热、腮腺肿痛、口腔溃疡、外阴溃疡、雷诺现象，无眼干、口干、脱发、胸闷、喘憋等，大小便如常，精神较弱，饮食及睡眠尚可，体重无明显变化。患者既往10年前曾患肺结核，自诉正规抗结核治疗1年，现已停药。否认家族类似病史。

双眼睑可见暗红色皮疹，面颊部片状红色皮疹，高出皮肤，颈前及后背皮肤色素沉着，双手近端指间关节伸面暗红色皮疹，皮肤粗糙。双肺未闻及干、湿啰音。心律齐，心前区未闻及病理性杂音。关节无肿胀、压痛。颈屈肌力Ⅳ级，右上肢近端肌力Ⅳ ⁺级，远端肌力Ⅴ ^-级，左上肢近端肌力Ⅳ ^-级，远端肌力Ⅳ级，双下肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅴ级。

ESR 8mm/hr；C反应蛋白（CRP）0.242mg/dl；血常规：白细胞8.53×10 ⁹/L，中性粒细胞6.57×10 ⁹/L，红细胞3.60×10 ¹²/L，血红素110g/L，血小板197×10 ⁹/L；生化全项：ALT 43IU/L，AST 29IU/L，LDH 157IU/L，CK 294IU/L；血清铁6.5umol/L，总铁结合力14.3%，血清铁蛋白11.0ng/ml；免疫球蛋白IgG 1580mg/dl，Ig A 364mg/dl，Ig M 96mg/dl；补体 C3 119mg/dl，C4 34.8mg/dl；类风湿因子阴性；凝血功能正常；肿瘤标志物阴性；甲状腺功能正常；乙肝和丙肝肝炎病毒抗体均阴性；ANA 1∶640（核颗粒型/核均质型），抗双链DNA抗体阴性，抗可提取核抗原抗体阴性，抗磷脂抗体谱阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体阴性；肌炎抗体谱：抗Mi-2α和Mi-2β抗体阳性，抗合成酶抗体、抗信号识别颗粒抗体、抗黑色素瘤分化相关基因5抗体、抗转录中介因子（TIF）1-γ抗体、抗核基质蛋白2抗体均阴性；γ干扰素释放试验阴性。

四肢肌肉磁共振（MRI）示双侧上肢近段、髂腰肌、大腿内外侧肌群炎性渗出性改变，双侧大腿肌肉内少量脂肪浸润。胸部CT提示右上肺陈旧病变，余腹部超声、盆腔超声、乳腺超声、甲状腺超声、心电图和心脏超声均未见明显异常；肌电图提示肌源性损害；肌活检显示束周萎缩，肌内膜和肌束膜散在炎性细胞浸润，间质血管周围炎，束周肌细胞膜MHC-Ⅰ类分子表达上调，符合皮肌炎病理特征改变。

青年女性，病程2年，表现为眼睑、面颊部、颈部、胸背部及上肢和近端指间关节伸面皮疹，四肢近端肌痛、肌无力。既往有陈旧性肺结核病史。实验室检查外周血CK和LDH升高，抗Mi-2抗体阳性。肌肉MRI提示四肢肌肉呈炎性渗出性改变。肌电图示肌源性损害。肌活检符合皮肌炎病理改变。

皮肌炎——抗Mi-2综合征

患者具备向阳疹、V字征、披肩征、Gottron疹等典型皮肌炎样皮疹，有肌无力症状，查体四肢近端肌力下降，辅助检查外周血肌酶水平明显升高，肌电图提示肌源性损害，肌肉MRI提示骨骼肌炎症性病变，肌活检符合皮肌炎病理特征改变，皮肌炎诊断明确。查抗Mi-2抗体阳性，综上所述，可诊断抗Mi-2综合征。

患者入院后给予甲泼尼龙40mg qd+甲氨蝶呤10mg qw治疗，同时给予异烟肼300mg qd预防结核，钙剂、维生素D预防激素诱发性骨质疏松和奥美拉唑20mg qd保护胃黏膜等治疗。经治疗后患者面部皮疹逐渐消退，肌痛缓解，肌力逐渐恢复，吞咽困难消失。

抗Mi-2综合征

anti-Mi-2 syndrome

抗 Mi-2抗体阳性肌炎（anti-Mi-2 antibody positive myositis）

抗 Mi-2综合征是特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myositis，IIM）的一种特殊临床亚型。在IIM相关的自身抗体中，抗Mi-2抗体是最早被发现的肌炎特异性自身抗体（myositis specific autoantibodies，MSAs）之一，此类抗体阳性的IIM患者具有一组特殊的症候群，包括肌炎，典型的皮肌炎（dermatomyositis，DM）样皮肤损害如Gottron征、向阳征、V字征、披肩征等，血清高CK水平，关节炎，关节痛，雷诺现象等，称为抗Mi-2综合征。该类型的IIM更易表现为典型的皮肌炎样皮疹，而合并间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）和心脏受累较少见，与伴发肿瘤亦无明显关联性，对免疫调节治疗反应好，预后较好。

抗Mi-2抗体是1985年由Targoff和Reichlin首次报道的与DM高度关联的肌炎特异性自身抗体 ^[1]。Mi-2抗原由一个分子量为240KD的Mi-2α和一个分子量为218KD的Mi-2β组成 ^[2-4]，起初人们认为分子量为240KD的蛋白质为主要活性部分 ^[5]，随后用DNA技术证实由12号染色体编码的218KD的蛋白质可以和锌指结构、解旋酶结构域构成解旋酶，这两种蛋白质在细胞核内都可以作为解旋酶发挥相同的功能，其中Mi-2β与组蛋白去乙酰化相关，被称为核小体重建去乙酰化酶 ^[6]，可能通过组蛋白乙酰化在基因转录中起作用，从而导致核小体功能的重建。Mi-2抗原一般位于表皮的基底膜上，主要由四个片段部分组成，分别是NT片段、NM片段、M片段、CT片段。针对不同抗原片段成分有不同抗Mi-2抗体，针对NT片段抗体为A型，针对NM或M片段抗体为B型，针对CT片段抗体为C型 ^[7]。

由于抗Mi-2综合征发病率较低，对其确切的发病机制尚不十分清楚。可能病因有：①遗传因素：研究发现抗Mi-2抗体阳性的皮肌炎患者携带某种人白细胞抗原（human leukocyte antigens，HLA）基因型的频率显著高于抗体阴性的患者，而不同的种族的患者携带HLA-DR等位基因的频率不同，如HLA-DRB1*07和DQA1*0201与高加索人群出现抗Mi-2抗体相关 ^[8]，而HLA-DRB1*04，DQA1*03与美籍非洲人群抗Mi-2抗体阳性相关，提示遗传因素在抗Mi-2综合征中起到一定作用；②环境因素：有报道紫外线照射的强度与DM及抗Mi-2抗体有很大关联 ^[10，11]，其机制尚不清楚，可能与紫外线能使角化细胞凋亡，从而导致自身抗原的分子结构发生改变，比如异常分裂、构想改变等，这种自身抗原的改变可能产生异常抗原表位，从而打破机体T细胞的免疫耐受，从而引起自身免疫。另有研究发现在不同地域抗Mi-2抗体阳性的DM所占比例也不同，比如抗Mi-2抗体阳性的DM患者占墨西哥DM患者总人数的59%，而在瓜达拉哈拉只占12%，但与环境因素关系是否密切还需要进行进一步的研究。

我国IIM的发病率尚不明确，国外报道发病率约为0.4～17.1/10万人次，女性多见，男女患病比例约1∶2。抗Mi-2综合征的发病率约占IIM的8%，主要见于DM患者，约占DM的20%，但也可见于PM及包涵体肌炎患者 ^[12]，有报道Mi-2抗体阳性的患者只有50%诊断为皮肌炎，未诊断为皮肌炎的患者无皮肌炎相关的皮肤临床表现和组织学特征。本病可发生在任何年龄，发病年龄呈双峰型，在儿童5～14岁和成人45～60岁各出现一个高峰。幼年型抗Mi-2综合征和成人型抗Mi-2综合征在临床表现、肌肉病理和流行病学方面无明显差异 ^[13]。

抗Mi-2综合征的临床过程与其他抗体阳性的皮肌炎相比较温和，急性起病不常见，常表现为隐匿起病，以轻微肌无力和肌痛为最初表现，逐渐出现肌肉外器官受累，如皮肤损害、关节痛、关节炎、雷诺现象等，一般很少累及肺间质、心脏，很少伴发恶性肿瘤，但也有日本学者报道抗Mi-2抗体阳性的日本皮肌炎患者发生恶性肿瘤的概率33%，与之前研究有所不同 ^[14]。该病可复发缓解交替发作，病程迁延。

本病主要累及横纹肌，早期可有肌肉肿胀、压痛，晚期可出现肌肉萎缩。以对称性肢体近端肌无力、肌痛为主要特点，表现为下蹲、起立、上楼、举物、梳头、抬头困难。病变可累及吞咽肌，出现发音困难、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳。罕见的也可累及呼吸肌，出现呼吸表浅、呼吸困难，并可引起急性呼吸功能不全。

抗Mi-2综合征除有肌肉症状外，皮肤损害更常见，多为微暗的红斑，皮损可稍高出皮面，表面光滑或有鳞屑，可由眼睑扩展至面部、颈部、前胸、背部、四肢，经积极治疗后皮损常可完全消退，但也可以残留褐色的色素沉着、萎缩、瘢痕或白斑。常见特征性皮疹有Gottron疹，指位于掌指和近端指间关节伸面的斑丘疹，可伴有鳞屑、皮肤萎缩、色素减退，皮疹也可累及肘、膝、踝关节伸面等，称为Gottron征；向阳疹（眶周的水肿性暗紫红色斑）、披肩征（位于颈后背上部的弥漫性红疹）、V字征（上胸部、颈前出现的弥漫性红疹）。上述特征性的皮疹在抗Mi-2综合征中较常见，少数的部分患者还可出现技工手（双手外侧掌面皮肤出现角化、裂纹，皮肤粗糙脱屑，如同技术工人的手）样皮损，而钙质沉积较少见，主要见于未经治疗或治疗不充分的患者。其他的皮肤特点包括面颊上的红斑，皮肤异色病（例如毛细血管扩张致色斑、色素沉着症）等，以及甲周和表皮的改变，也都是本病的特点，但缺乏特异性。

抗Mi-2综合征患者可出现关节的症状，主要表现为关节炎和关节痛，多为对称性，常见手部关节受累，但X线检查并无关节面下的骨侵蚀，如合并手部肌肉挛缩可以出现关节的畸形和活动障碍。

文献报道，抗Mi-2综合征患者消化道受累的发生率33.3%～100%不等，常可累及咽喉部肌肉出现发音困难、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳。但胃肠道平滑肌受累不常见。

Mi-2抗体阳性的皮肌炎患者肺脏受累较少见，主要为肺间质纤维化，患者可表现为干咳、呼吸困难、发绀、活动后气短。恶性肿瘤亦少见，有研究发现，即使Mi-2抗体阳性的患者即使与抗TIF1-γ抗体同时存在时亦不发生恶性肿瘤 ^[15]。该病一般不累及心脏。

实验室检查与其他抗体阳性的皮肌炎患者无特殊，可出现外周血白细胞增多，ESR增快，CRP增高，免疫球蛋白增高，补体C3、C4可升高亦可降低，肌红蛋白测定含量可降低。肌酶谱检查可见CK显著升高，也可见LDH、ALT和AST升高。自身抗体检查ANA可阳性或阴性，而MSAs中的抗Mi-2抗体阳性，或二者并存，少数患者尚可同时存在两种MSAs，如抗 Mi-2抗体和抗TIF1-γ抗体并存的现象 ^[16]。

呈肌源性损害，表现为肌细胞兴奋性增强，短时相运动单位电位增多，正相波和纤颤电位。

四肢肌肉磁共振检查时在T ₂加权相或STIR序列上可见肌肉组织高信号，提示炎性渗出性改变（图20-1A）。慢性病程和疾病晚期可表现为肌组织中脂肪浸润，结缔组织替代（图20-1B）。当病变累加肺间质时，胸部CT可见沿胸膜下肺组织呈网格状改变，行肺功能检查时可见肺限制性通气功能障碍，弥散量减低。

表现为表皮角化，棘层萎缩，基底细胞液化变性、真皮胶原化或玻璃样变，血管扩张及周围淋巴细胞浸润。

抗Mi-2综合征的肌活检特征可表现为典型的皮肌炎肌肉病理特征，如束周萎缩，血管周围炎，肌内膜和肌束膜淋巴细胞浸润，这种炎症浸润也可仅见于束周区域，束周肌细胞膜表达MHC-Ⅰ类分子上调（图20-2A）。部分病例也可呈现非特异性肌炎的病理改变，即肌细胞变性，肌内膜和肌束膜散在的炎性细胞浸润，而无典型的束周萎缩和血管周围炎，肌细胞膜可表达或部分表达MHC-Ⅰ分子（图20-2B） ^[17]。

1975年Bohan和Peter提出PM/DM的诊断标准：①对称性近端肌无力，伴或不伴吞咽困难和呼吸肌无力；②血清肌酶升高，特别是CK升高；③肌电图异常；④肌活检异常；⑤特征性的皮肤损害。具备第5条，再加3项或4项可确诊为DM，当确诊为PM/DM时，同时抗Mi-2抗体阳性，可诊断为抗Mi-2综合征。

抗Mi-2综合征患者也会出现面部红斑，这种改变须与系统性红斑狼疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎或特异性皮炎相鉴别。部分患者还可出现头部皮肤受累，并常表现为紫色红斑样银屑病性皮炎，其在临床上与脂溢性皮炎或银屑病区别时有困难。但如出现向阳疹、Gottron疹则是抗Mi-2综合征特异性皮疹，有助于鉴别。

因多数Mi-2综合征的患者肌肉病变时伴随典型皮疹出现，因此不难鉴别，但部分患者肌无力、肌酶升高可出现在皮疹之前，应与各类型的肌病相鉴别，包括多发性肌炎、免疫介导性坏死性肌炎、肌营养不良、先天性肌病、代谢性肌病、感染性肌病、运动神经元病等，而进行MSAs的筛查和肌活检有助于与这些疾病的鉴别。

急性期患者应卧床休息，并适当进行肢体被动活动，如按摩肌肉，以防肌肉萎缩，待症状控制后可进行适当锻炼，以恢复肢体功能。急性期患者应以高热量、高蛋白饮食为主，同时应尽量避免感染。

抗Mi-2综合征对糖皮质激素治疗敏感 ^[18]，通常起始用醋酸泼尼松0.75～1.0mg/kg·d（或等剂量的醋酸泼尼松龙/甲泼尼龙），晨起一次性口服，病情严重者可考虑初始甲泼尼龙0.5～1.0g/d冲击治疗3天。根据临床症状改善情况调整激素用量，大多数患者于治疗4～6周内皮疹和肌力有所改善，疾病活动度下降，此后激素开始缓慢减量，激素减量应遵循个体化原则，应根据患者疾病活动度改善情况决定激素减量的快慢，通常每2周递减用量的10%，但当减至20mg/d时疾病容易复发，应当放慢减量速度，当减至维持量5～10mg/d后维持2～3年，部分患者可停止治疗。

对于少数病情反复以及对激素治疗不敏感的患者，可在使用激素治疗的同时联合使用免疫抑制剂。常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺等，或硫唑嘌呤联合甲氨蝶呤治疗。光敏性的皮疹羟氯喹可能有效。也有报道对难治性皮疹应用吗替麦考酚酸酯、环孢素或他克莫司可能有效。上述治疗仍无效者可考虑使用静脉注射免疫球蛋白。近年来开展的一项多中心、双盲、对照实验评价了利妥昔单抗对难治性DM的疗效，显示在抗Mi-2阳性的DM患者组，早期激素联合利妥昔单抗治疗可降低疾病活动度，对难治性成人和儿童DM均有效 ^[19]。

抗Mi-2综合征病情较温和，对激素治疗敏感，预后较好 ^[20]，如早期诊断和及时治疗甚至可达到完全缓解。该病很少累及肺间质，所以因呼吸衰竭所致死亡较少见，亦很少因心脏受累或伴发恶性肿瘤而死亡。

[1]Iran Targoof，Morris Reichlin.The association between Mi-2 antibodies and dermatomyositis[J].Arthritis and Rheumatism，1985：796-803.

[2]Seelig HP，Moosbrugger I，Ehrfeld H，et al.The major dermatomyositis specific Mi-2 autoantigen is a presumed helicase involved in transcriptional activation[J].Arthritis Rheum，1995，38：1389-1399.

[3]Ge Q，Nilasena DS，O'Brien CA，et al.Molecular analysis of a major antigenic region of the 240-k D protein of Mi-2 autoantigen[J].J Clin Invest，1995，96：1730-1737.

[4]Seelig HP，Renz M，Targoff IN，et al.Two forms of the major antigenic protein of the dermatomyositis-specific Mi-2 autoantigen[J].Arthritis Rheum，1996，39：1769-1771.

[5]David S.Nilasena，Edward P.Trieu，Iran Targoff.Aanlysis of the Mi-2 autoantibody of dermatomyositis[J].Artiritis&Rheumatism，1995，38：123-128.

[6]Yi Zhang，Gary LeRoy，Hans-Peter Seelig，et al.The Dermatomyositis-Specific Autoantigen Mi2 Is a Component of a Complex Containing Histone Deacetylase and Nucleosome Remodeling Activities[J].Cell，1998，95：279-289.

[7]G J D Hengstman，W T M Vree Egberts，H P Seelig.Clinical characteristics of patients with myositis and autoantibodies to different fragments of the Mi-2b antigen[J].Ann Rheum Dis，2006，65：242-245.

[8]Hector Chinoy，Fiona Salway，Noreen Fertig，et al.In adult onset myositis，the presence of interstitial lung diseaseand myositis specific/associated antibodies are governed by HLAclassⅡhaplotype，rather than by myositis subtype[J].Arthritis Research&Therapy，2006，8：R13.

[9]Shamim EA，Rider LG，Pandey JP，et al.Differences in idiopathic inflammatory myopathy phenotypes and genotypes between Mesoamerican Mestizos and North American Caucasians[J].Arthritis Rheum，2002，46：1885-1893.

[10]Okada S，Weatherhead E，Targoff IN，et al.Global surface ultraviolet radiation intensity may modulate the clinical and immunologic expression of autoimmune muscle disease[J].Arthritis Rheum，2003，48：2285-2293.

[11]Lori A.Love1，Clarice R.Weinberg，et al.Ultraviolet Radiation Intensity Predicts the Relative Distributionof Dermatomyositis and Anti-Mi-2 Autoantibodies in Women[J].Arthritis Rheum，2009，60（8）：2499-2504.

[12]R Brouwer，G J D Hengstman，W Vree Egberts，et al.Autoantibody profiles in the sera of European patients with myositis[J].Ann Rheum Dis，2001，60：116-123.

[13]Rider L，Miller FW，Targoff IN，et al.A broadened spectrum of juvenile myositis：myositis-specific autoantibodies in children[J].Arthritis Rheum，1994，37：1534-1538.

[14]Nobuaki Ikeda，Kazuo Takahashi.Analysis of dermatomyositisspecific autoantibodies and clinical characteristics in Japanese patients[J].Journal of Dermatology，2011，38：973-979.

[15]Petri MH，Satoh M，Martin-Marquez BT，et al.Implications in the difference of anti-Mi-2 and-p155/140 autoantibody prevalence in two dermatomyositis cohorts from Mexico City and Guadalajara[J].Arthritis Res Ther，2013，15：R48.

[16]Yoshinao Muro，Asuka Ishikawa，Kazumitsu Sugiura，et al.Clinical features of anti-TIF1-a antibody-positive dermatomyositis patients are closely associated with coexistent dermatomyositis-specific autoantibodies and anti-TIF1-c or anti-Mi-2 autoantibodies[J].Rheumatology，2012，51：1508-1513.

[17]张寅丽，杨阚波，卢昕等.抗Mi-2抗体阳性的皮肌炎患者的临床和肌组织病理特征[J].中日友好医院学报，2014，28（2）：67-70.

[18]Targoff IN.Laboratory testing in the diagnosis and management of idiopathic inflammatory myopathies[J].Rheum Dis Clin North Am，2002，28（4）：859-890.

[19]Aggarwal R，Bandos A，Reed AM，et al.Predictors of clinical improvement in rituximab-treated refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis[J].Arthritis Rheumatol，2014，66（3）：740-749.

[20]Anna Ghirardello，Elisabetta Borella.Myositis autoantibodies and clinical phenotypes[J].Autoimmun Highlights，2014，5：69-75.