患者女性，57岁，双手掌侧多发结节、多关节肿痛8月余。

患者于2014年10月无明显诱因出现双手掌侧皮肤结节，局部无瘙痒、疼痛。逐渐出现双手皮肤肿胀、双腕关节肿痛。2014年12月至当地医院就诊，诊断为“类风湿关节炎”，治疗效果欠佳（用药不详）。逐渐出现双手指屈曲，并累及右肘、右肩关节。2015年3月转至某医学院附属医院住院，行右手皮肤结节活检、双手X片及全身骨扫描等检查后，诊断考虑“纤维组织细胞瘤？”，建议至上级医院就诊。患者出院后双手指屈曲畸形逐渐加重，近20天出现右膝疼痛、屈曲畸形、活动受限。自发病以来，患者否认头痛，无听力下降，无脱发、口腔溃疡、雷诺征、光过敏、口干、眼干，无吞咽困难、肌肉酸痛、乏力、发热等，精神、食欲、睡眠一般，体重下降10kg，大小便正常。既往有左膝骨折后手术病史，否认家族类似疾病或遗传病史。

生命体征正常。头颅无畸形，颅骨无压痛。双耳听力粗测正常。心、肺、腹（-）。双手掌侧可见散在芝麻至米粒大小的类圆形及条形白色硬结，质地坚硬，推之不动，触痛阴性。左手掌尺侧可见一长约1.0cm手术瘢痕。双手指皮肤肿胀，局部皮肤难以提捏。双手指屈曲、挛缩畸形。右肘关节压痛，无肿胀，屈伸活动受限。左大腿向外侧弯曲变形，左膝外侧可见长约15cm手术瘢痕，左膝固定。右膝骨性肥大，伸直及活动度均受限，骨擦感阳性。四肢肌力、肌张力正常。双下肢轻度凹陷性水肿。

血常规PLT 412×10 ⁹/L，Eos 0.31×10 ⁹/L，肾功能 Cr 34.1μmol/L，肝功能 ALP 179IU/L，血脂TG 1.89mmol/L，心肌酶谱（-）。大小便常规正常。24小时尿钾11.58mmol/L，24小时尿氯46.56mmol/L，24小时尿无机磷4.29mmol/L。ESR 17mm/h，CRP 2.6mg/L，IL-6 7.88ng/L，心肌钙蛋白0.018μg/L，BNP 383.2pg/ml，RF 阴 性，Ig 正 常，ANA、自身抗体谱、ANCA、AECA、CCP、AKA等均阴性，HLA-B27阳性。乙肝三对HBs Ab（+），丙肝、结核抗体阴性，多肿瘤标志物（-），血清蛋白电泳（-），凝血功能D-Di 4.62mg/L、TT 22.10秒。骨代谢四项：25羟维生素D 18.23ng/ml、β-胶原降解产物1.62ng/ml、总Ⅰ型前胶原氨基末端肽＞1200.00ng/ml、骨钙羟基N端中分子片段23.7ng/ml，性激素PRL 21.78ng/ml，PTH 14.65pg/ml。

窦性心动过速，ST段改变。

EF=60%，二尖瓣、三尖瓣轻度反流，左、右室舒张早期弛张功能降低。

四肢肌电图（-）。双手X片（图17-1）：双手诸骨关节骨端骨质疏松，双手屈曲畸形，所及部分掌骨、指骨及腕骨内可见小囊状低密度影。骨盆平片：构成骨盆各骨高密度减低，右侧髋关节周围可见斑片状密度增高影，双侧骶髂关节间隙毛糙，关节面密度稍增高。头颅X片正常。双肩正位X片（图17-2）：双侧肩关节组成各骨骨密度异常，其内可见囊状低密度影，形态欠规则，周围软组织内未见明显异常密度影。骨密度：重度骨质疏松，腰椎L ₁ T值=3.8，L ₂ T值=-3.3，L3T值=-3.3，L4T值=-3.1，股骨三角T值=-3.8，L ₁椎体骨密度0.574g/cm ²。全身骨扫描（图17-3）：双侧肩关节、双肱骨上段、左侧髂骨、双侧髋关节、右耻骨、右侧坐骨、右膝关节代谢异常活跃，伴相应骨质及关节异常改变，考虑多发炎性病变可能，左股骨远端形态失常，密度欠均匀，考虑可能为骨纤维结构不良，全身其余骨骼未见明显代谢异常。皮肤活检：符合瘢痕组织，Vimentin（+），SMA、Actin部分血管壁阳性，CD34血管阳性。骨髓穿刺：嗜酸粒易见。骨髓活检：造血组织增生明显活跃，未见明显异常细胞及分布。

中老年女性，既往有骨折病史，多关节疼痛、活动受限及屈曲畸形呈进行性发展，血钙、血磷正常，PTH不高，血ALP升高。骨代谢提示骨形成及骨吸收均增加，但以骨形成为主，β-胶原降解产物1.62ng/ml，总Ⅰ型前胶原氨基末端肽＞1200.00ng/ml。骨密度检查示骨质疏松。X片及骨扫描示全身多发的骨质密度改变，左股骨弯曲变形。骨髓细胞学无明显异常，皮肤、骨髓活检无异常发现。

Paget's disease of bone（畸形性骨炎）

患者年龄接近60岁，为Paget骨病的好发年龄段。主要表现为全身关节及骨痛，伴ALP升高，骨代谢提示骨形成显著增加，而血钙、磷、PTH均正常，X片提示多发的溶骨性病变，左股骨呈典型的弯曲变形，骨扫描示全身多发的骨代谢异常及骨结构改变。结合上述特点，诊断畸形性骨炎明确。

该病无特异性治疗方案，且不能被治愈。治疗的主要目的是减轻疼痛和阻止病情进展。故予醋氯芬酸分散片抗炎镇痛，予以降钙素、利塞膦酸钠抑制骨吸收等治疗，关节疼痛减轻出院。患者未再来院随访。在撰写该病历时，笔者电话随访，家属诉出院后用药不规律，现已卧床数月，四肢均已弯曲变形。

畸形性骨炎

Paget's disease

变形性骨炎，佩吉特病

1877年，英国外科学家Sir James Paget发表了著名的文章《On a form of chronic inflammation of bones》，首次描述了Paget骨病，即畸形性骨炎 ^[1，2]。是一种原因不明的慢性进行性骨代谢异常疾病，以局部骨代谢异常、骨重建障碍为特征，导致骨痛、畸形、皮肤发热等，严重时可引起病理性骨折，脑、脊髓压迫症状。男女均可发病，多见于老年人，随着年龄的增加发病率也会增加 ^[3，4]。

病因尚不明确，目前认为与以下因素相关。

Paget骨病的发病率存在地区、种族和年龄差异，不同国家之间甚至国家内部也不相同。英国发病率相对较高，其次为西欧、澳大利亚、新西兰等地，非洲、中国、印度次大陆、日本少见。男女均可发病。近些年，来自英国和新西兰的研究均表明当地的发病率在下降，症状也有所减轻；而在意大利的某些地区发病率和疾病严重程度却在上升 ^[5，6]。

基因在Paget骨病的发生过程中起到了重要的作用，家族聚集性常见，一级亲属的发病率是正常人的7倍 ^[7]。研究发现，家族性和散发性Paget骨病与 SQSTM1基因突变有关，1/3～1/2的家族性Paget骨病和约5%的散发病例中存在该基因突变，SQSTM1是在细胞质和细胞核中广泛表达的接头蛋白，通过加强核因子κB（NF-κB）的信号转导，增加破骨细胞的生成 ^[8-10]。到目前为止，在SQSTM1基因中发现了至少25种与Paget骨病相关的错义突变或者截断突变，这些突变基本上都位于或者接近SQSTM1基因编码蛋白p62的泛素结合区域 ^[11]。其他与该病可能相关的基因有 CSF1、TNFRSF11A、TM7SF4、OPTN 与RIN3，研究证明，他们多数与破骨细胞的分化和功能有关。

有文献报道在Paget骨病患者病变部位的标本内，发现含麻疹病毒、犬瘟热病毒和呼吸道合胞病毒的包涵体 ^[12-16]。副黏液病毒可诱发破骨细胞Paget骨病样改变 ^[16]。在表达麻疹病毒核蛋白包膜的人骨髓细胞中，破骨细胞体积增大，细胞核增大，数量增加。以麻疹病毒感染小鼠骨髓细胞，得到相似的结果 ^[13，14]。以犬瘟热病毒感染人破骨细胞前体，可刺激破骨细胞形成和吸收增加，细胞核的数量和体积增加。但也有实验室得到阴性结果，通过逆转录-PCR未能在患者外周血和成骨细胞、骨髓中检测到麻疹病毒，而且正常人急性感染麻疹病毒后，体内会持续存在麻疹病毒RNA，但无疾病表现，所以副黏液病毒是Paget骨病发病因素的假说尚需进一步证实 ^[17，18]。

Paget骨病以病变部位骨重塑加速为特点。骨吸收时，骨基质中的生长因子释放，刺激破骨细胞，破骨细胞分泌重吸收物质进入体循环。成骨基质细胞和成熟过程中的破骨细胞分泌可溶性RANKL，其可以与RANK和OPG（骨保护素）结合，刺激原始破骨细胞。这种刺激可以下调RANKL与OPG的结合，上调与RANK的结合，从而使破骨细胞活跃并且成熟加速。甚至可以出现组织学上的活跃多核破骨细胞 ^[19]。生长因子、白介素等细胞因子在破骨细胞活化的过程中可以起到调节作用。当用双磷酸盐成功治疗后，骨吸收减少，可形成有正常结构的板层骨。放射学研究也显示加速的骨吸收是早期病变特征，所以多认为该病源于破骨细胞的缺陷。但有人提出Paget骨病可能是成骨细胞存在缺陷，刺激破骨细胞生成增加而致病。成骨细胞和成骨细胞前体较破骨细胞移动少，寿命长，所以成骨细胞的缺陷更能解释病变的局限性 ^[18，19]。

本病起病隐匿，通常是无症状的，在常规血清检查发现碱性磷酸酶（ALP）异常或者出现相关的X线等影像学改变时诊断。因病变时期、范围、部位和程度以及相伴的合并症不同，临床表现差异很大 ^[20]。主要临床表现为骨痛，畸形，骨折以及继发性关节炎 ^[21，22]。最常受累的部位为骨盆、股骨、脊柱、头骨与胫骨。上肢末端、肋骨等较少受累。手和脚骨基本不受累。骨的疼痛可能在夜间加重；如果出现溶骨性损伤时，骨痛也可以在承重时加重。疼痛也可以由神经受压引起或与骨关节炎相关，取决于病变部位、有无畸形以及合并症等 ^[23-25]。本病可累及多个系统，如神经系统，多数是由神经受压引起，可以表现为听力损伤、头痛、颅神经损伤、视神经萎缩等症状 ^[26]；心血管系统可以出现心衰、瓣膜钙化、血管钙化等 ^[27]。美国一项调查发现，58%的患者在初诊时有一定的临床表现，72%的患者同时伴有多发性骨疾病，骨骼症状包括：屈曲畸形7.6%，骨折9.7%，骨肉瘤0.4%，骨关节炎73%，听力损伤61%。神经系统受累较为少见 ^[6]。

血碱性磷酸酶（ALP）升高有助于本病的诊断，95%的患者血碱性磷酸酶升高，而钙、磷代谢多为正常，部分患者血钙升高，血磷稍低。因单骨型患者血清ALP常不升高，ALP正常时也不排除本病的可能，其ALP不升高可能与单骨受累及病灶较小或病变相对静止有关。血ALP水平与病变范围和病变的活动程度有关，体积小的骨骼病变时ALP正常，颅骨病变时ALP升高。如并发骨肉瘤，ALP可急剧增高，酸性磷酸酶和5-核苷酶也可升高 ^[28-30]。

尿羟脯氨酸（HYP）是骨吸收的标志物，因其骨重建旺盛，尿HYP排泄量可明显增高。此外，尿羟赖氨酸也能反映骨重建活动的水平和本病的病变程度 ^[31]。血钙、磷、镁和PTH一般正常。部分患者因骨重建对钙的需求增加，血钙廓清加速，导致血PTH上升。骨受侵部位广泛者或合并原发性甲状旁腺功能亢进时，有高血钙症和高尿钙症 ^[32]。

关于该病生物标志物的研究较多，有研究认为尿Ⅰ型胶原N端肽与总碱性磷酸酶有助于评估疾病的治疗效果。 ^[33]

全身骨显像和病变部位X线是常用的检查 ^[34]。有相关专家推荐全身骨显像发现病变部位，再进行局部的X线检查。

X线的表现较为复杂 ^[34，35]，可以出现骨质破坏，骨小梁粗糙稀疏伴局部骨质疏松，晚期骨皮质与髓腔界限不清，骨小梁粗大稀疏，密度不均，排列紊乱，呈条索状高密度影交织，结构模糊如网状；骨干增粗、膨大、弯曲变形，呈腰刀状；没有骨膜反应，也没有软组织肿块。颅骨可出现颅底异常增厚，局部骨质疏松伴棉絮状增生，内外板界限消失，颅缝模糊，头颅增大，常伴有颅底凹陷；椎体呈栅栏状和方框状改变；长骨溶骨性病灶有时呈V形；骨盆边缘和弓状线增厚，出现边缘征，髋臼内陷；髋关节间隙变窄，骨质增生，短骨增粗；病变区出现病理性骨折。

骨显像/骨扫描（ECT）上的常见表现为病变部位显著的放射性摄取增加并核素分布均匀，当有局限性骨质疏松时，仅在病灶边缘表现为强摄取 ^[34]，骨显像的鼠脸征（mouse face）具有诊断价值。骨显像比放射检查有更高的灵敏度，并可以追踪疾病的进展及治疗效果，对检查前血清碱性磷酸酶正常的患者，骨显像是了解治疗反应的客观手段 ^[36，37]。但是骨显像正常不能排除疾病。

也有文献对于椎骨的受累使用CT和MRI检查，认为联合这两种检查可以明确疾病的诊断 ^[38]。

诊断主要依靠患者的临床表现和影像学检查，受损骨骼普遍增生、疼痛。可有头颅的畸形、胸骨的变薄和压迫。当脊椎受损时，患者的身高降低。当脊椎出现侧弯畸形时，患者的运动功能受损。X线的典型表现为，受累骨增大，骨质吸收与增生过度并存。CT检查可清楚观察骨断面的骨质病变，并可准确测量颅骨厚度。由于受累骨摄取同位素增加，同位素扫描可表现骨损害的范围和治疗效果。血液生化检查，活动期患者血清ALP可高于正常，多数患者血清 ALP增高 ^{[23，28，39]}。

诊断必须结合临床表现、影像学表现和血液生化检查，三者结合可达到早期、准确诊断的目的。特征性的影像学和病理表现有助于该病的诊断，但X线表现只能说明骨质的改变，不易辨明病程的早期或晚期及疾病的活动或静止。同时X线上表现的溶骨现象与恶性肿瘤的溶骨性破坏容易混淆，有赖于病理确诊，而病理取材需够深度，否则易误诊。当临床上怀疑该病时，应排除甲状旁腺功能亢进性骨病、骨纤维异常增生症、骨巨细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤及前列腺癌骨转移等可能 ^{[22，28，29]}。

对乙酰氨基酚、阿司匹林或者非甾体抗炎药可以用于控制关节炎症，减少疼痛。对于功能恢复可以在一定程度上起到作用 ^[6]。

Paget骨病的药物治疗主要是第二代双磷酸盐。这些药物可有效降低骨转换。重复治疗时，有些患者存在抵抗现象（和第一次用药相比，同种药物相同剂量，依据生化标志物判断，缓解时间变短）。已有关于对帕米磷酸盐抵抗的报道，但仅在近期多次频繁使用帕米磷酸盐时才出现。改用另一种双磷酸盐仍有效。发生抵抗的原因并不清楚。发生明显抵抗的患者，多是病变范围大、有潜在增大趋势或活动性升高。

降钙素用量较大，开始每日皮下或肌注鲑降钙素100U（40mg），数周后改为隔日100U。骨病基本消失后逐渐减至每周100～200U。疗程至少1年，有时需长期应用。维生素D等药物也是治疗的基本手段。

有骨折、畸形、严重关节炎保守治疗无效时，可以考虑手术治疗。大多数的颅骨、脊柱骨膨大所致的神经症状都能通过非手术方法缓解，所以勿急于减压手术。

FDA批准用于治疗该病的二磷酸盐类药物

（1）依替膦酸钠片Didronel R（etidonate disodium）（200～400mg，bid）空腹口服，共计使用6个月，不可超过6个月，进行第二疗程治疗时，必须间隔3～6个月后开始。

（2）帕米膦酸二钠Aredia R（pamidronate disodium）30mg静脉滴注，滴注时间不得小于4小时qd，连续使用3天。

（3）阿伦膦酸钠Fosamax R（alendronate sodium）40mg口服qd，共计使用6个月。需注意空腹使用，多饮水，服药后6～8小时禁止躺卧。

（4）替鲁膦酸钠片Skelid R（tiludronate disodium）400mg口服qd，共计使用3个月。需注意空腹使用，多饮水，不得与其他药物联用，需要服用其他药物时，请在服用该药2小时后。

（5）利赛膦酸钠Actonel R（risedronate sodium）30mg口服qd，共计使用2个月。晨起空腹使用，多饮水。

（6）唑来膦酸钠Reclast R（Zoledronic sodium）5mg静脉滴注，滴注时间超过15分钟，需要维生素D。

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