68岁男性，反复关节疼痛20年余。

患者于20年前跑步后出现双膝关节剧烈疼痛，以左膝为著，无红肿及皮温升高，休息后可有所缓解，但于劳累后反复发作。8年前左膝关节疼痛加重伴明显肿胀，并出现双肩、双肘、双腕关节以及腰背部、颈后区疼痛，至当地医院就诊，诊断为“骨关节炎”，接受地塞米松（1.5mg/d）口服治疗，关节疼痛稍缓解。此后，关节疼痛逐渐加重，并出现行走困难及抬臂受限。既往史：19年前出现间断咳嗽、咳痰，未接受特殊诊治，后症状逐渐加重；8年前至当地医院就诊，诊断不详，接受地塞米松磷酸钠输液治疗；此后间断输注，每年约4～5次，每次8mg，输注后呼吸系统症状可完全缓解。1年前于当地医院行胃镜检查，提示十二指肠溃疡。3月前诊断为“高血压病”，收缩压最高达150mm Hg，未规律服用降压药。1月前诊断为“糖尿病”，未规律服用降糖药。3年前行双眼白内障手术。个人史：吸烟30年，每日约20根，戒烟半年。无饮酒、药物、毒物依赖史。家族史无特殊。

关节查体：脊柱正常生理弯曲，第2颈椎棘突及椎旁中度压痛，颈椎旋转活动中度受限，无脊柱畸形。双膝关节轻度压痛、活动受限，伴有可疑肿胀。

红细胞沉降率30mm/h，C反应蛋白5.84mg/L，碱性磷酸酶91.1U/L，葡萄糖16.96mmol/L，尿酸261.3μmol/L，钙2.45mmol/L，磷1.01mmol/L，镁0.35mmol/L，C3 154mg/dl，C4 36.2mg/dl，Ig M 188mg/dl，IgG 687mg/dl，类风湿因子（-），抗核周因子（-），抗角蛋白抗体（-），抗环瓜氨酸多肽抗体（-），抗核抗体（-）。

双手X线片可见左手第2、3MCP及第2DIP、右手第3DIP关节间隙明显变窄，另外可见多处软骨边缘钙化（图4-1）。膝关节X线片可见关节边缘钙质沉着、半月板钙化、软骨表面钙化（图4-2）。双膝关节超声示：双侧膝关节少量积液，右膝有轻度滑膜增生，左膝有重度较新鲜滑膜增生；双侧股骨下端骨面毛糙，有较明显退行性病变（骨质增生），左侧股骨下端软骨内见与骨面近平行的高强回声线；左侧髌韧带鞘膜积液（图4-3）。颅脑CT检查：轴位可见齿突后方存在两条平行的线状高密度影（图4-4），矢状位重建后可见齿突后方线状高密度影（图4-5）。

①老年男性患者，病程20余年；②以反复关节疼痛为主要症状：起初表现为累及双膝关节的非对称性、劳累后加重的少关节炎，后逐渐加重发展为累及双膝、双肩、双肘、双腕关节以及腰背部、颈后区的多关节炎，有时可见剧烈疼痛，无明显肿胀及发红、发热，休息后可稍缓解；③实验室检查提示ESR、CRP升高，血镁及IgG降低，尿酸、碱性磷酸酶均未见异常，抗环瓜氨酸多肽抗体等自身抗体均为阴性；④影像学检查提示双手多处关节间隙变窄、软骨边缘钙化以及膝关节边缘钙质沉积、半月板钙化、软骨表面钙化，超声提示膝关节内高强回声线，CT提示齿突周围钙质沉积；⑤地塞米松初始治疗有效，但其后关节疼痛仍逐渐加重；⑥目前已出现十二指肠溃疡、高血压病、白内障、糖尿病等多种激素相关不良反应。

齿突加冠综合征

①骨关节炎：患者老年男性，慢性起病，双膝关节疼痛为主，无关节红肿、皮温升高，休息后缓解，活动后加重，类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽抗体、抗核抗体等均为阴性，考虑骨关节炎可能性最大。②焦磷酸钙晶体沉积病：患者随后逐渐进展为累及双膝、双肩、双肘、双腕关节以及腰背部、颈后区的多关节炎，双手及双膝关节X线检查提示关节边缘钙质沉积，双膝关节超声提示关节软骨内部钙质沉积，且反复多次尿酸检测均未见明显异常。因此，结合临床表现及影像学检查，诊断为焦磷酸钙晶体沉积病。③齿突加冠综合征：患者存在明显的颈部疼痛，CT显示齿突周围钙质沉积，应考虑为焦磷酸钙晶体导致的齿突加冠综合征。

患者存在明显的垂体-肾上腺轴功能抑制，需继续接受糖皮质激素替代治疗，故将地塞米松逐渐调整为甲泼尼龙8mg qd口服治疗，同时建议患者在颈部疼痛剧烈时加用秋水仙碱0.5mg bid口服治疗，并予以护胃等对症支持治疗。治疗1个月后，患者颈部疼痛症状明显缓解。

齿突加冠综合征

Crowned dens syndrome（CDS）

寰椎横韧带软骨钙质沉积症（calcification of the transverse ligament of the atlas in chondrocalcinosis），寰椎韧带钙化（calcification of the alar ligament），颈部焦磷酸钙晶体沉积病（cervical calcium pyrophosphate crystal deposition disease），颅颈交界焦磷酸钙晶体沉积病（calcium pyrophosphate crystal deposition at the craniovertebral junction），颈部急性假痛风（acute pseudogout of the neck）

1985年法国的Bouvet医生首次提出“齿突加冠综合征”的概念 ^[1]。“齿突加冠”是指齿突周围钙质沉积导致的一种齿突放射学影像表现，在CT冠状位可见位于齿突的上方或侧方的高密度影，呈皇冠状。CDS是影像临床概念，因此，CDS是指一类以具有齿突周围钙质沉积影像学表现并伴有急性颈枕部疼痛、发热、颈部僵硬及炎症指标升高等表现的临床综合征。

目前认为CDS的钙质沉积多为焦磷酸钙（CPP）晶体，少数为羟磷灰石（HA）晶体 ^[1，2]。Bouvet医生 ^[1]报道的4例CDS患者均有其他关节内晶体存在的证据，其中2例发现HA晶体，1例发现CPP晶体，另外1例发现CPP晶体及可疑的HA晶体，以此作为判断齿突周围晶体类型的间接参考依据。而Baysal等 ^[2]曾报道过1例因齿突后部巨大钙化灶导致脊髓压迫的CDS病例，手术切除钙化灶并行病理检查后发现CPP结晶及慢性炎性细胞，为CDS与焦磷酸钙沉积症（CPPD）的关系提供了直接依据。除此之外，多例报道关注了CDS与CPPD的关系，提示CDS可为CPPD累及齿突周围的一种类型。Roverano等对28例可能的外周CPPD患者进行颈部CT检查，结果发现20例（71%）患者存在齿突周围钙质沉积，但是仅其中9例患者存在头颈部症状，而15例年龄匹配的健康对照者未发现齿突周围钙质沉积。同样的，Salaffi等的研究提示在51%（25/49）的CPPD患者中发现齿突周围钙质沉积，其中9例具有颈部疼痛。这些回顾性研究显示在CPPD患者出现齿突周围钙质沉积的现象较为普遍，但通常是无症状的，因此在临床实践中很少被发现。

CPP晶体可在软骨中形成，多位于肥大的软骨细胞周围 ^[3]。局部钙质或无机磷浓度的升高或基质成分改变等因素可导致焦磷酸钙浓度过饱和，进一步析出CPP晶体。另外，已发现与CPPD相关的多种危险因素。关节退化或骨关节炎是CPPD的独立危险因素 ^[4]。少数CPPD为单基因常染色体显性遗传病，多个研究提示ANKH基因多态性在家族性CPPD或散发性CPPD患者中可能均发挥了一定作用 ^[5]。另外，血色病 ^[6]、原发性甲状旁腺功能亢进症 ^[7，8]、低镁血症 ^[9]或低磷酸酯酶症 ^[10]等代谢性疾病与CPPD的发生也是相关的。除此之外，多个研究提示半月板切除术 ^[11]、骨对线不良 ^[12]或骨皮质密度减低 ^[13]等关节局部创伤或关节基础病变也与软骨钙质沉积症相关。

目前CDS相关报道较少，因此还未明确CDS的确切发病率，但是有研究提示CDS患者占门诊颈痛患者的1.9%，而占软骨钙质沉积症患者的35%～45% ^[14-16]。老年患者多见，无明显性别差异。

CDS典型的临床表现为急性发作的颈部疼痛并伴有颈部活动受限（尤其是旋转运动），且常在旋转时加重，少数病例则表现为慢性或亚急性颈部疼痛。颈部疼痛有时可放射至肩部、枕部或颞部，因此需与风湿性多肌痛、脑膜炎等疾病相鉴别。除了局部表现，多数患者还可伴有发热等全身炎症表现。另外，少数患者还可出现咽痛、呕吐等表现。当齿突后部晶体体积较大时，可压迫脊髓，出现进行性加重的肢体无力等神经系统症状 ^[2，17]。

CDS可单独出现，也可同时伴有外周关节表现。Akihiko等 ^[18]的研究提示，在72例文献报道的CDS患者中，有39例（54.1%）患者伴有外周关节表现。而以外周关节CPPD患者为主要观察对象的研究提示，外周关节CPPD患者的齿突周围钙质沉积较为普遍，但是仅少数患者具有颈部疼痛等临床表现。外周关节CPPD可累及多关节，但是最常累及的关节为膝关节，其次为腕关节。急性关节疼痛常呈自限性，通常会在1～3周内缓解。慢性关节疼痛通常见于骨关节炎（OA）伴CPPD的患者，可表现为慢性的少关节炎或多关节炎，在此基础上可有急性发作。

CDS患者急性发作时可能会有白细胞或急性时相反应物（ESR以及CRP）的升高，但是并不具有特异性 ^[18]。

由于CDS受累部位较为特殊，所以很难进行病理诊断。但是，对于同时伴有疑诊为外周关节CPPD患者来说，关节腔穿刺并进行滑液标本的补偿偏振光显微镜检查，有助于发现外周关节内的正双折射CPP晶体，并为CDS的诊断提供间接依据。新鲜滑液是最理想的检测标本，如果条件不允许，也可在4℃或20℃的恒温环境中放置，并在3天内进行检测 ^[19]。低速离心并对沉淀物进行检测有助于提高检测的敏感度。

由代谢性疾病导致的CPPD并不常见，因此没有必要对所有CPPD患者进行该方面的筛查，但是当遇到严重的多关节钙质沉积或关节疼痛反复急性发作的年轻起病（＜55岁的CPPD患者），或者已发现可提示潜在代谢性疾病的线索时，应考虑对患者进行相关代谢因素（如镁、铁）检测；发病年龄非常小时还需要考虑到Wilson's病的可能 ^[20]。而对于≥55岁的患者来说，均有必要排查甲状旁腺功能亢进症。另外，CPPD患者尤其是家族性CPPD患者可有ANKH基因突变或基因多态性检测的异常。

寰枢椎的CT检查是CDS的金标准。CT检查可清晰的显示齿突形态及钙质沉积，并能分辨钙质沉积的体积、形状以及与相邻结构的关系。在冠状位上，钙质沉积通常位于齿突上方和侧方，常呈曲线状，多对称分布，可呈单层或双层，似皇冠（crownedshape）或光环（halo-shape）。一项纳入了40例CDS患者的横断面研究提示钙质沉积虽然可位于齿突周围的任何位置（滑膜、关节囊或韧带），但是90%患者的钙质沉积位于齿突的后部 ^[15]。通常情况下，钙质沉积与周围结构分界清晰，但是，如果体积较大，可向后部压迫脊髓前方，并可导致寰枢关节连接处及附近解剖部位受压移位 ^[2]。另外，CT重建技术可帮助医生从多个角度观察齿突周围的钙质沉积：在轴位上可以看到寰椎横韧带和黄韧带的钙质沉积，在冠状位上可以看到齿突尖韧带的钙质沉积，在矢状位上可以看到十字韧带的钙质沉积。除了具有较高的敏感度，CT的另一个优势在于可帮助进行鉴别诊断，并排除齿突骨折等关节损伤。

X线检查可显示齿突区域的高密度影，但是敏感性欠佳，而且不能清晰的显示与周围解剖学结构的关系 ^[15]。膝关节等外周关节的X线检查可提示沉积于纤维软骨或透明软骨中的点状和线状不透射线影，较少情况下这种钙质沉积也可出现在韧带和关节囊内，均提示外周关节CPPD，可为CDS的诊断提供更多临床线索。

MRI可提示寰椎前弓骨髓水肿以及齿突周围软组织水肿，但是急性感染亦可引起此影像学表现，因此难以与急性感染鉴别。除此之外，MRI对软组织和韧带的钙化显示不佳，因此其诊断意义低于CT检查。

目前越来越多的研究提示超声检查具有很高的诊断CPPD的敏感性及特异性。一项荟萃分析显示超声对于诊断CPPD的敏感性和特异性分别为87.9%（95%置信区间：80.9%～94.9%）和91.5%（95%置信区间：85.5%～97.5%） ^[21]。基于目前证据，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于CPPD超声检查的推荐为：可用于发现外周关节CPPD，其敏感性及特异性较好，且可能优于传统的X线检查 ^[22]。超声检查可发现外周关节透明软骨或纤维软骨内部的、与骨面平行的点状或线状的高回声信号，但是由于齿突周围的结构复杂，因此超声检查对于分辨齿突周围结构难度较大，因此多作为外周关节CPPD的诊断工具为CDS提供线索。

放射性骨扫描检查可发现齿突周围组织摄取增高，但是因对解剖学部位显示欠佳，故难以与感染、肿瘤等疾病相鉴别，所以不作为常规检查 ^[23]。

由于目前对CDS关注较少，所以暂无CDS的诊断标准，但是值得强调的是，CDS为临床影像学诊断概念，所以应结合临床表现及影像学检查才能进行诊断，因此CDS与无症状的齿突周围钙质沉积是不同的概念。

诊断CDS时需考虑以下因素：是否为老年患者；是否表现为急性发作的颈部剧烈疼痛，明显的颈部活动（尤其是旋转运动）受限；是否有急性时相反应物（ESR、CRP）升高；CT检查是否能发现齿突周围钙质沉积；是否存在其他关节晶体沉积的证据；是否已排除外伤、其他炎性疾病及肿瘤等疾病等。仔细询问病史很关键，患者同时伴有或此前发现的其他关节晶体沉积症是该病的重要线索。另外，需评估患者（尤其是年轻患者）是否同时存在代谢性或家族性疾病。

由于CDS与CPPD关系密切，因此在诊断CDS后还需关注其他关节的情况，并注意有无危险因素，因此可根据实际情况参考CPPD的相关诊断推荐。2011年EULAR对CPPD的诊断提出了11条推荐 ^[22]（表4-1）：

CDS可被误诊为风湿性多肌痛、感染性脑膜炎、脊椎炎等多种疾病 ^[24]。寰枢椎CT检查可帮助鉴别，但前提是临床医生能够考虑到CDS的诊断进而选择合适的检查手段。详细的病史采集及体格检查、正确的影像学检查都会帮助确立最后的诊断并减少不必要的有创检查（例如，颞动脉活检、腰穿等）以及治疗药物（例如抗生素）。

风湿性多肌痛（PMR）也多见于老年患者（一般＞50岁），其最常见的临床表现为肩胛带或髋部僵硬以及肩部疼痛，另外也可有颈部疼痛、颈部僵硬等表现，实验室检查可发现ESR以及CRP升高，因此在诊断CDS时需与PMR进行鉴别。最主要的鉴别手段是寰枢椎CT检查。另外，PMR的症状可在使用激素后迅速缓解，而NSAIDs、秋水仙碱或激素对CDS患者均有效，因此NSAIDs或秋水仙碱对鉴别两种疾病可能有一定的提示意义 ^[24]。

感染性脑膜炎患者也可有发热、颈部僵硬等表现。曾有文献报道CDS患者被误诊为感染性脑膜炎且接受了不必要的腰椎穿刺检查 ^[24，25]。在此需明确，CDS患者的颈部僵硬的原因为齿突周围钙质沉积诱发的炎症表现，而脑膜刺激征则是脑膜病变时，脊髓膜受到刺激并影响到脊神经根，当牵拉刺激时引起相应肌群反射性痉挛的一种病理反射，其中颈强直的特异性不强，可与CDS的颈部僵硬混淆，但是Kernig征以及Brudzinski征较为特异，可帮助鉴别诊断，但是最重要的鉴别方法仍为寰枢椎CT检查。

颈痛可以是脊柱关节炎（Sp A）患者早期的主诉症状，在近一半的患者中颈痛成为该病所致的主要问题之一，另外患者也可有颈部活动受限等表现，实验室检查也可提示急性时相反应物升高。但是，炎性腰背痛为该病最常见的表现，即使患者以颈痛为最突出的表现，也往往同时伴有炎性腰背痛表现，且Sp A患者通常为青年男性，可有阳性家族史，因此需要详细询问症状及家族史等相关内容，另外，骶髂关节X线、MRI或CT检查可帮助发现Sp A患者的骶髂关节炎症。

类风湿关节炎（RA）患者可表现为多关节受累，且出现颈痛、膝关节疼痛等临床表现以及ESR、CRP升高，因此有时可与伴有外周关节CPPD的CDS相混淆。但是RA最常累及的关节为掌指关节、近端指间关节等小关节，而CPPD虽可累及手部小关节，最常累及的关节为膝关节等大关节，且手部及膝关节等外周关节X线检查可发现关节周围钙质沉积，同时结合寰枢椎CT检查可明确诊断。另外，抗CCP抗体等自身抗体查也可帮助确定RA诊断。

无症状的齿突周围钙质沉积不需要治疗，但需首先排除代谢性疾病（包括血色病、原发性甲状旁腺功能亢进症及低镁血症）或家族性遗传性疾病。

目前CDS相关研究多为病例系列或病例报道研究。这些研究发现，多数患者的症状可在接受NSAIDs、秋水仙碱及糖皮质激素治疗后数周内明显缓解，一般不需要长期药物治疗 ^{[18，24，25]}。但是，少数患者可反复发作，此时可参考EULAR针对CPPD的治疗指南进行适当预防性治疗，预防性治疗药物包括：NSAIDs、秋水仙碱、小剂量糖皮质激素、甲氨蝶呤和羟氯喹 ^[26]。由于CDS常见于老年患者，治疗（尤其是长期治疗）时需注意避免肾功能不全、胃肠道不适等不良反应，所以应根据患者的个体情况制定相应的治疗方案。

与健康人群相比，CPPD患者可能更易伴有原发性甲状旁腺功能亢进症、低镁血症等代谢性疾病，因此需根据相应的疾病治疗指南予以纠正 ^{[22，27，28]}。

多数患者的症状可在药物治疗数周内缓解，并不需要接受手术治疗。但当出现寰枢椎不稳定或脊髓压迫时，需要考虑接受手术治疗。

CDS患者总体预后较好，部分患者具自限性倾向。NSAIDs、秋水仙碱及糖皮质激素有助于迅速缓解症状，多数患者的症状可在治疗数周内明显缓解 ^[25]。晶体体积较大时也可导致脊髓压迫，进而威胁生命，因此早期识别齿突周围钙质沉积并进行治疗尤为重要。

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