一个细胞经过多个步骤成为一个完全恶性细胞。肿瘤的发展开始于体内某处的一个肿瘤细胞，这个肿瘤细胞复制并在所在的组织内形成一个小细胞克隆群。这个异常细胞群里进一步发生基因变异，使细胞获得增强的增殖力和其他的特征，比如移动性和细胞寿命延长。发生癌变的过程可以迅速完成，也可能需要十年或更长时间。一些癌前细胞可以退回到正常状态或无限期地停留在癌前状态；另一些癌前细胞则似乎不可避免的进展为恶性细胞。

癌变可分为启动、促进、演变和转移几个阶段，如图3.3所示。

癌变的第一个阶段称为启动。通常情况下，癌变的初始事件是单个细胞内的基因突变，这将导致异常增殖的发生。具有复制能力的细胞，如祖细胞和干细胞，才有成为癌前细胞的风险。初始突变可以由生殖系细胞遗传，但大多数发生在体细胞。有丝分裂中的随机错误或是暴露于被称为启动剂或引发剂的致癌物质，会导致体细胞突变。当致癌物质与DNA相互作用，核苷酸被改变，形成加合物。与病毒相似，加合物插入正常DNA链，就可能引起恶变的开始。从开始暴露于致癌物质到发现肿瘤可能需要几年时间，这个过程被称为潜伏期。比如烟草和辐射就是两种启动剂。启动细胞是一种恶性干细胞，一旦处于适宜的环境中，就有形成完全恶性肿瘤的潜力。所以，启动细胞与正常的同源细胞表现无异，只有在一定条件下才会转变为完全恶性细胞。启动细胞虽然一直处于变化中，但不总是演变为恶性肿瘤。一些启动细胞可以在增殖之前就被消灭，而另一些则可以一直处于异常但非肿瘤的状态。

促进阶段是癌变的第二阶段。在这个阶段中，细胞获得选择性生长优势，从而导致异常细胞的快速增长，形成小的、良性肿瘤。这一时期的快速增长可能是由于细胞分裂过程中的随机错误，或接触了被称作促癌剂或促进剂的某些致癌物质。激素和膳食脂肪就是两种促癌剂。暴露于这类促癌剂会刺激启动细胞的生长，但这只是一种表观遗传效应，因为这只会改变细胞的表型而不会改变细胞的基因型。所以，直到此时，癌变过程仍然是可逆的。如果停止暴露于促癌剂，细胞将停止生长并开始逐渐死亡。但是持续突变和分裂的细胞仍然会继续发生癌变。

演变期是指情况每况愈下的阶段。在此阶段，基因突变不断发生，使得肿瘤细胞获得或失去某些特性，从而使肿瘤可以完全独立于宿主组织。进一步暴露于致癌物，越来越异常和不稳定的肿瘤细胞的基因发生自发性突变就会触发演变期。在此阶段，基因变异是不可逆且随意发生的，使得肿瘤具有异质性。随着肿瘤的持续生长，为了适应当下环境的需求，某些突变细胞可以选择性地增殖。比如，复制时不需要激素的小细胞亚群可能使激素依赖的细胞逐渐消失。肿瘤的生长是随机而非有计划的，这看上去似乎符合达尔文的适者生存学说。最终，大量的完全恶性肿瘤细胞将构成具有极强的增殖力、自主的营养来源、多种因缺失和重排所致的异常核型和转移潜能的肿瘤。

为了获得侵袭周围组织并形成远处肿瘤克隆（转移）的能力，恶性细胞将经历进一步的基因变异。转移过程包括多个步骤如表3.2和图3.4所示。首先，细胞失去黏附于邻近细胞的能力，获得移动性。然后细胞侵袭细胞膜，使其能够进入邻近组织，并最终进入循环和淋巴系统。这就是为什么无论原发病灶在哪儿，都要在肿瘤治疗期间和治疗后监测血液样本和淋巴结的原因。肿瘤细胞进入血管和淋巴管被称为血管内渗，循环至其他部位穿出血管或淋巴管被称为血管外渗。具体的转移途径是特异的，并在一定程度上可以根据起始肿瘤的类型和位置加以预测。转移细胞通常寻找“好客”组织进行转移，这类组织本身已有微毛细管系统，比如肝、肺、肾和骨。但肿瘤细胞有转移至身体任何部位的潜能。转移的最后一步，肿瘤细胞开始在新组织定居、形成克隆群，被称为繁殖。有些克隆群将常年保持休眠状态，而另一些将立即开始生长。据估计，只有不到万分之一的恶性细胞能成功转移。但是，考虑到每天有数以百万计的肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入血液循环或淋巴系统，上述统计是不容乐观的。转移是肿瘤相关死亡的主要原因。不幸的是，据估计约三分之二的患者在初步诊断时已有转移的迹象。

1971年，Alfred G. Knudson试图用解释遗传性和散发性视网膜母细胞瘤的方法来阐明肿瘤的发生发展。他的二次打击理论（图3.5所示）解释说，患有遗传性视网膜母细胞瘤的儿童生来携带一个正常的 RB基因和一个失活突变的 RB基因。在任何视网膜细胞里，只有当第二个事件，或称作“打击”，破坏了有功能的 RB基因时，才会导致视网膜肿瘤的发生。相反，散发性儿童视网膜母细胞瘤患者生来即有两个功能正常的 RB基因，只有当一个视网膜细胞内发生两次独立的事件，使两个 RB等位基因失活后，才会发生视网膜肿瘤。这个模型解释了为什么9/10的具有遗传性突变 RB基因的儿童会最终发生视网膜母细胞瘤，而散发性案例的发生率仅为1/20 000。

Knudson的二次打击假说认为肿瘤的发展是一个过程，而不是单次事件或暴露的结果，这彻底改变了我们对肿瘤发生发展的理解。二次打击模型同样适用于解释其他肿瘤，但可能改为多次打击模型更为合理，因为事实证明，大多数肿瘤需要2～7次打击才能获得完全转移的潜能。

结直肠癌的癌变模型很好地说明了恶性肿瘤是多个遗传事件组合的结果（图3.6）。初始致癌事件可以是肿瘤抑制基因，如 APC基因的生殖系突变或体细胞突变。此外，基因突变导致 K-RAS癌基因的激活，以及 DCC和 TP53抑癌基因的缺失。基因改变的确切顺序可能有所不同，重要的是遗传事件的积累。然而某些基因改变在早期发生更加频繁，有些在后期更加频繁。这一系列的基因改变对应着腺瘤的发展（早、中、后期）和转移性癌。基因改变是否能表明肿瘤处于早期或进展期？如果能明确这一点，将有利于临床上对恶性肿瘤的分期和治疗。