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第二篇 原 虫 病
第七章 疟 疾
疟疾（malaria）是疟原虫寄生于人体内所引起的传染病，经按蚊叮咬或输入带疟原虫的血液而感染。是目前全球广泛关注的三大传染性疾病之一。降低疟疾发病率，减轻疟疾疾病负担已列入《联合国千年发展目标》。
人类对疟疾的记载可追溯到公元前2千多年。在我国，殷商墟甲骨文中已出现“疟”字。随后，周代的《周礼》，秦、汉代的《黄帝内经》和《金匮要略》，隋代的《诸病源候论》，唐代的《千金方》和《外台秘要》，明代的《瘴疟指南》等古代医书，均对疟疾的症状、流行和治疗作过较详尽的描述。此外，在印度的远古文献中也对疟疾发病的基本特征作过描述。
古代的中外医学家均认为疟疾是由于吸入来自沼泽和湿地的某种恶浊气体-“瘴气”所致。这种观点曾经存在达两千多年。人类对疟疾病因的认识直到19世纪末期的20年里才发生了根本飞跃。1880年，法国外科军医Charles Louis Alphonse Laveran（1845～1922年）在检查一名重症间歇热士兵的未经染色的血涂片时，于显微镜下观察到红细胞内含有色素颗粒的月牙形小体（雌配子体），并在血中发现雄配子的出丝现象。上述病原体于1892年被Marchiafava和Bignami证实为恶性疟原虫的配子体。随后，Marchiafava与Celli在1882～1884年间，Golgi在1885～1886年间，也相继在患者的血液中观察到疟原虫，并发现疟原虫在红细胞内的发育（即裂体增殖）过程可分为不同阶段。Golgi还进一步观察到恶性疟原虫、三日疟原虫和间日疟原虫在形态上的区别。1884年，Gerhardt将疟疾患者的血液注射给健康人后造成感染，并在受血者体内查到同样的寄生虫。1922年，Stephens鉴定并描述卵形疟原虫。1897年，英国军医Ronald Ross（1857～1932年）在吸过含有“新月体”患者血的按蚊胃内观察到卵囊；1898年，他用致倦库蚊传播鸟残疟原虫成功，首次证明疟原虫是通过雌性按蚊叮咬而感染宿主的，并描述其传播的基本过程。Laveran和Ross由于各自对人类认识疟疾的杰出贡献而分别获得诺贝尔医学奖。
一、病原学
寄生于人体的疟原虫主要有4种，即间日疟原虫（ Plasmodium vivax）、恶性疟原虫（ Plas-modium falciparum）、三日疟原虫（ Plasmodium malariae）和卵形疟原虫（ Plasmodium ovale），分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟疾。其中，间日疟原虫、恶性疟原虫、卵形疟原虫仅寄生于人体。三日疟原虫除可寄生于人体外，还可感染一些非洲猿类。近年来，以猴类为宿主的诺氏疟原虫（ Plasmodium knowlesi）在东南亚地区感染人类的病例报道不断增加。此外，吼猴疟原虫、食蟹猴疟原虫、许氏疟原虫、猪尾猴疟原虫及肖氏疟原虫等几种猴类疟原虫也有偶尔感染人体的报告。
（一）生活史
四种疟原虫的生活史基本相同，需要人和雌性按蚊两个宿主。在人体内，疟原虫先后在肝细胞和红细胞内进行无性生殖的裂体增殖。在红细胞内，除裂体增殖外，疟原虫尚可形成配子体，开始有性生殖的初期发育。当雌性按蚊叮咬人体后，配子体随血液进入蚊体内，完成配子生殖，随后开始孢子增殖。
1.在人体内发育的发育过程
包括在肝细胞内裂体增殖期和在红细胞内裂体增殖期及配子体形成期。
（1）肝细胞内裂体增殖期：
也称红细胞前期或红细胞外期（简称红外期）。当唾液腺中含有成熟子孢子的雌性按蚊刺吸人血时，子孢子随唾液进入人体，经血液循环迅速进入肝脏，在肝细胞内，子孢子变成圆形滋养体，通过摄取肝细胞内营养进行发育和裂体增殖，经过6～16天发育为成熟的裂殖体。裂殖体成熟后胀破肝细胞，释出裂殖子，进入血液循环，一部分被巨噬细胞吞噬，其余则侵入红细胞，开始红细胞内的发育。四种疟原虫在肝细胞内和红细胞内的发育时间和每个入侵的子孢子所产生的裂殖子数不同。
间日疟原虫和卵形疟原虫的子孢子具有遗传学上不同的两种类型，即速发型子孢子和迟发型子孢子。当子孢子进入肝细胞后，速发型子孢子发育较快，12～20天内发育为成熟的裂殖体；而迟发型子孢子视虫株的不同，经过休眠期（数月至数年）后，才完成肝细胞内期的裂体增殖。处于休眠期的子孢子被称为休眠子。恶性疟原虫和三日疟原虫均无休眠子。
（2）红细胞内裂体增殖期（简称红内期）：
红外期的裂殖子从肝细胞释放出来，进入血流后很快侵入红细胞。入侵的裂殖子先形成环状体，进而发育为大滋养体、未成熟裂殖体，最后形成含有一定数目裂殖子的成熟裂殖体。在红细胞破裂后，裂殖子释出，一部分裂殖子被巨噬细胞消灭，其余裂殖子在数秒钟内即可侵入新的正常红细胞，重复其红内期的裂体增殖过程。完成一代红内期裂体增殖，不同虫种所需时间不同。恶性疟原虫的早期滋养体在外周血液中经十几个小时的发育，逐渐隐匿于微血管、血窦或其他血流缓慢处，继续发育成晚期滋养体及裂殖体。这2个时期在外周血液中一般不易见到。
（3）红细胞内配子体形成期：
疟原虫经过几代红内期裂体增殖后，部分裂殖子侵入红细胞后不再进行裂体增殖而发育为雌、雄配子体。恶性疟原虫的配子体在肝、脾、骨髓等器官的血窦或微血管内发育成熟后出现于外周血液中，即在原虫血症出现后7～10天才可在外周血液中查见。间日疟原虫的配子体则在红内期血症的2～3天后出现。配子体的进一步发育需在蚊胃中进行。否则，在人体内约经30～60天即衰老变性，继而被宿主的单核-巨噬细胞系统吞噬。
2.疟原虫在按蚊体内的发育过程
包括雌雄配子结合形成合子的有性生殖期和孢子增殖的无性增殖期。当雌性按蚊叮咬患者或带虫者血液时，在红细胞内发育的各期疟原虫都可随血液进入蚊胃，但仅雌、雄配子体能继续发育，进入有性生殖阶段，两者结合形成合子。合子逐渐变长，可移动，成为动合子。动合子穿过蚊胃壁，在胃弹性纤维膜下形成圆球形的卵囊即囊合子。随着卵囊增大，进行孢子增殖分裂，形成成千上万个具有感染能力的子孢子。子孢子随卵囊破裂释出，随血淋巴集中于按蚊的唾液腺内。当感染蚊再次吸血时，子孢子即可随唾液进入人体，开始在人体内的发育。疟原虫在蚊体内的发育受多种因素影响，包括配子体的感染性（成熟程度）与活性、密度及雌、雄配子体的比例，蚊体内的生化条件（含pH值、糖、氨基酸含量）和免疫反应力以及外界温度变化的影响。
（二）疟原虫红内期形态
在外周血红细胞内发现疟原虫是确诊疟疾和鉴别虫种的依据，因此有必要熟悉红细胞内疟原虫各个发育期的形态。
疟原虫的基本结构包括细胞核、细胞质和细胞膜。环状体以后各期尚有虫体消化分解血红蛋白后的终产物—疟色素。用瑞氏或吉姆萨染液染色后，核呈紫红色，胞质为天蓝至深蓝色，疟色素呈棕黄色、棕褐色或黑褐色。四种人体疟原虫的红内期形态均有滋养体、裂殖体和配子体3个发育期的基本形态。
1.滋养体
为疟原虫侵入红细胞后开始摄食和生长发育的阶段。按发育先后分为早、晚两个时期。早期滋养体胞核小，胞质少，中间有空泡，在显微镜下虫体多呈环状，故被称之为环状体。随后虫体长大，胞核亦增大，胞质增多，有时伸出伪足，胞质中开始出现疟色素。被间日疟原虫和卵形疟原虫寄生的红细胞也变大、变形，颜色变浅，有明显的红色薛氏点；被恶性疟原虫寄生的红细胞有粗大的紫褐色茂氏点；被三日疟原虫寄生的红细胞有齐氏点。此种形态的疟原虫被称为晚期滋养体或大滋养体。
2.裂殖体
晚期滋养体发育成熟，核开始分裂后即称为裂殖体。核经反复分裂，最后胞质随之分裂，每一个核都被部分胞质包裹，成为裂殖子，早期的裂殖体核分裂而胞质未分裂，称为未成熟裂殖体；晚期含有一定数量的裂殖子且疟色素已经集中成团的裂殖体称为成熟裂殖体。成熟裂殖体最终导致红细胞破裂，裂殖子释放到血液中，随即侵入新的红细胞，开始下一轮的生长繁殖。
3.配子体
疟原虫经过数次裂体增殖后，部分侵入红细胞中的裂殖子在发育过程中核增大而不再分裂，胞质增多而不形成伪足，最后发育成为圆形、卵圆形或新月形的个体，称为配子体；配子体有雌、雄（或大小）之分：雌（大）配子体虫体较大，胞质致密，疟色素多而粗大，核致密而偏于虫体一侧（间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫）或居中（恶性疟原虫）；雄（小）配子体虫体较小，胞质稀薄，疟色素少而细小，核质疏松且位于虫体中央。
区分4种疟原虫红内期形态的要点是：间日疟原虫的大滋养体、裂殖体和配子各阶段均含较多的疟色素，其成熟裂殖体有12～24个裂殖子；卵形疟原虫寄生的红细胞均有改变，最显著的特征是红细胞表面形成多个棘或刺；三日疟原虫裂殖体的8个裂殖子呈环形排列；恶性疟原虫配子体呈香蕉形状。
二、流行病学
（一）流行分布及流行形势
疟疾是危害人民健康和生命安全的重大传染病之一。世界卫生组织（WHO）已将疟疾、结核和艾滋病列为全球三大公共卫生问题。全球约有109个国家和地区流行疟疾，约32亿人口受到疟疾威胁。根据WHO 2013年12月发布的最新情况估计，2012年全球约有2. 07亿疟疾病例，有62. 7万人死亡。大多数死亡发生在非洲儿童中，差不多每分钟有一名儿童死于疟疾。
1.全球疟疾流行形势
全球疟疾流行最严重的国家和地区是非洲撒哈拉沙漠以南地区，其次为巴布亚新几内亚和南太平洋群岛国家，且主要流行恶性疟。根据各国疟疾疫情报告数据估算，86%的疟疾病例发生在非洲，9%的病例发生在东南亚，5%的病例在全球其他地区。非洲80%的病例集中分布于尼日利亚、刚果民主共和国、埃塞俄比亚、坦桑尼亚和肯尼亚等13个国家；非洲以外80%的病例集中分布于巴布亚新几内亚、印度、缅甸、孟加拉、印度尼西亚、巴基斯坦等国。全球75%的恶性疟病例分布在非洲，而美洲、亚洲大部分国家和地区主要流行间日疟。
2.全球疟疾感染风险
除具有某些遗传特质的人群外，不同种族、性别、年龄和职业的人对4种疟原虫均易感。因此，疟疾感染风险主要取决于当地疟疾流行水平以及个人暴露于感染性按蚊的程度。疟疾感染风险地区间差异很大，同一国家内部也是如此，即使是流行程度较低的国家，其局部地区也可能存在疟疾感染风险较高的疫区。疟疾感染风险根据不同季节亦有所变化，感染高峰期主要在雨季或雨季结束后不久。WHO定期更新出版《国际旅行与健康》，将全球疟疾感染风险分为4级，并对全球疟疾感染风险的国家进行了详细分级（见表7-1），并建议进入这些国家或地区采取预防服药、防止蚊虫叮咬等相应的措施。
表7-1 各国感染疟疾风险表
注：埃及、摩洛哥、阿曼、俄罗斯、叙利亚无须采取预防措施
3.我国疟疾流行状况
疟疾是我国主要寄生虫病之一，分布广泛。20世纪50年代初期，全国有疟疾流行县（市）1829个，占当时县（市）数的70%～80%，疟疾发病人数居各种传染病之首。高疟区或中疟区，主要包括海南、广东、广西大部分及云南昆明以南地区，恶性疟普遍存在。间日疟原虫在我国分布范围最广，热带、亚热带和温带的各个疟区均有分布；恶性疟原虫分布于秦岭、淮河一线以南的亚热带及热带地区；三日疟原虫在秦岭以南分布较广，但都为散在性分布，且均非各地的优势种；卵形疟原虫仅曾在云南西南部、南部，海南及贵州发现。经过20世纪70年代后的大规模防治，我国疟疾发病率已大幅下降，4种疟原虫的地理分布发生了较大的变化。近年来，已无本地感染的三日疟、卵形疟病例报告，恶性疟原虫的分布范围也不断缩小。自2010年起，除云南边境地区外，其他疟疾流行区已无本地感染的恶性疟病例报告。
改革开放以来，特别是20世纪90年代中期后，随着国内主要流行区发病率的下降、经济的快速发展和全球一体化进程的加快，我国境外劳务输出人员逐步增加，境外输入性疟疾病例逐年增多，对我国的疟疾防治工作带来了潜在的威胁。近年报告的疟疾病例95%以上为输入性病例。
目前我国输入性疟疾形势表现为以下几个特征：一是分布广泛。二是非洲、东南亚地区已成为我国输入性疟疾的主要来源地。三是输入性疟疾病例主要为青壮年男性。四是输入性疟疾病例中以感染恶性疟为主。五是输入性疟疾防治工作存在较多的薄弱环节，表现在①由于输入性疟疾的管理涉及部门多，有效的管理机制尚未建立或健全，使得各项管理措施得不到很好的落实；②由于流动人口普遍缺乏疟疾防护、主动求诊和规范治疗方面的意识、知识和条件，到高疟区工作或旅游时容易感染疟疾，感染后又不能及时就诊和获得有效的抗疟治疗；③由于我国绝大部分地方疟疾病例较少，医务人员缺乏对疟疾的警觉性、诊治经验和技能，常常导致误诊或漏诊，也因缺乏必要的诊断设备、有效的救治药品等，对出现的恶性疟病例或疫情不能及时正确处理，造成患者负担加重，甚至导致死亡。
（二）流行环节
疟疾的发生和流行，必须具备传染源、传播媒介和易感人群3个基本环节。这3个基本环节又受自然因素（如地形、温度、湿度、雨量等）和社会因素（如社会政治状况、经济水平、文化教育、人群活动等）的影响和制约。流行因素相互影响、相互作用，加快或减慢传播速度，构成不同的流行形势。
1.传染源
现症病人和无症状带虫者的末梢血液中存在配子体时即具有传染性，成为传染源。在疟疾传播过程中，传染源具有传染性的时间（配子体存在的时间）和感染的持续时间（疟原虫寿命）有重要意义。
（1）传染性时间：
是指疟疾现症病人或带虫者末梢血液中配子体出现的时间，因虫种而异。间日疟原虫配子体一般在无性体出现2～3天后出现，但复发病例出现更早。恶性疟原虫配子体在无性体出现后7～10天出现。配子体在末梢血液中存在的时间比无性体短，无免疫力患者的存在时间约占整个病程的40%。
（2）疟原虫寿命：
疟原虫在人体内的存活时间因虫种而异。一般认为，恶性疟原虫的平均寿命为1年，少数可达3年；间日疟原虫通常为2年，有的可长达5年或10年；三日疟原虫一般为3年，个别甚至长达50年。
2.传播媒介
按蚊是传播疟疾唯一媒介，但并非所有按蚊都能作为传播媒介。全世界有67种按蚊可自然感染子孢子，但在疟疾传播中起重要作用的只有27种。在我国传疟的重要媒介有中华按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊和大劣按蚊4种。
3.易感性和免疫力
除具有某些遗传特质的人群外，不同种族、性别、年龄和职业的人对4种疟原虫都是易感的。感染后，人体对疟原虫的再感染产生一定的免疫力。但是，疟疾诱导人体产生抵抗再感染的免疫为不完全免疫类型中的带虫免疫，可随体内疟原虫的消失而消退。而且这种免疫力具有种、株特异性，即对同一种株疟原虫具有一定的免疫力，而对不同种株疟原虫的再感染则免疫力差，所以，在某些地区可出现2种或以上的疟原虫混合感染的现象。同种疟原虫又以同株疟原虫的免疫力更强。在单一虫种存在的低疟区，如从外地输入同种异株疟原虫，也有可能引起暴发流行。
4.影响流行的自然因素
主要涉及媒介按蚊在不同地形、气温和湿度条件下生存的数量、种群、密度及其对疟原虫在按蚊体内发育速度的影响。
（1）地形：
不同的地形地貌形成不同类型的按蚊滋生地，从而影响媒介种类及其种群数量。不同地形地貌形成的孳生水体对按蚊的适合度还受到光线、遮阴情况、水生植物、水体理化特征及寄生虫的影响。
（2）气温：
气温条件决定疟原虫在蚊体内孢子增殖期的长短。在16～30℃之间，气温愈高，疟原虫在蚊体内的发育愈快。低于16℃或高于30℃时，其发育速度均变慢。在同样气温下，不同疟原虫的发育速度略有差异。
（3）湿度：
按蚊发育需要适当的湿度，在适宜范围内，成蚊寿命随空气相对湿度的增加而增长。相对湿度在60%以上，按蚊都能发育，60%～85%最为适宜。太高或太低均不利于按蚊生存。相对湿度低而气温高时，按蚊较易干燥致死。
5.影响流行的社会因素
包括社会经济水平、文化教育和科学技术的发展程度及人群的行为因素等诸多方面。
三、发病机制与免疫
（一）发病机制
疟疾的临床表现、病理改变及致病机制与疟原虫种类、株毒力及宿主的遗传特性和免疫状态有关。疟原虫在红细胞内进行裂体增殖，破坏红细胞，释出裂殖子及其代谢产物，对机体产生强烈的刺激，引起宿主产生免疫应答，破坏内环境的平衡，从而出现疟疾各种临床症状。
疟疾发作是疟原虫成熟裂殖体崩解红细胞，释放出裂殖子及代谢产物等内源性致热源，共同作用于人体的体温调节中枢，并刺激机体产生强烈的免疫反应，引起临床症状发作。其中一部分裂殖子被单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬，部分侵入新的红细胞行裂体增殖，如此不断循环，因而导致周期性临床发作。疟原虫代谢产物中能引起发热的成分也称为疟疾毒素。疟疾的周期性发作与疟原虫红内期裂体增殖周期一致。典型的间日疟和卵形疟隔日发作一次；三日疟隔2天发作一次；恶性疟隔36～48小时发作一次，但由于恶性疟原虫在红细胞内繁殖时，可使受感染的红细胞体积增大成为球型，胞膜出现微孔，彼此黏附成团并黏附于微血管，使微血管变窄或堵塞，因而使相应的组织细胞发生缺血缺氧而致其变性坏死，从而引起重型疟疾。初发患者或不同疟原虫混合感染时，或有不同批次的同种疟原虫重复感染时，疟原虫增殖不同步，发作间隔则无规律，多不典型。疟疾发作次数主要取决于患者治疗适当与否及机体免疫力增强的速度。若无重复感染，多数患者经10～20天，在多次发作后，随着机体对疟原虫产生的免疫力逐渐增强，大量原虫被消灭，发作可自行停止。
1.贫血（anemia）
贫血是各型疟疾中较常见的血液病理现象。疟疾发作数次后，大量被疟原虫寄生的红细胞破坏，可出现贫血，尤以恶性疟原虫为甚。一般疟疾患者的贫血程度常超过疟原虫直接破坏红细胞的程度，因与下列因素有关①脾功能亢进：吞噬正常红细胞；②免疫病理损害：疟原虫寄生于红细胞时，使红细胞隐蔽的抗原暴露，刺激机体产生自身抗体，导致红细胞破坏。此外，宿主产生特异性抗体后，形成的抗原抗体复合物附着在红细胞膜表面，与补体结合后使红细胞膜发生显著改变而具有自身免疫原性，由此引起红细胞溶解或被巨噬细胞吞噬；③骨髓造血功能受抑制：最新的观点认为，疟原虫感染后出现严重的骨髓抑制现象和红细胞生成障碍是导致严重贫血的主要原因。在严重贫血的疟疾患者末梢血中网织红细胞增多，并能检测出具有对抗红细胞生成素功能的免疫抑制物，对其机制的研究仍在进行中。
2.脑型疟疾（cererbral malaria）
脑型疟疾是恶性疟原虫感染后出现的最严重的并发症，少数可由间日疟原虫引起，是儿童和无免疫力成人患者的主要死亡原因。脑型疟疾的发病机制尚未完全明了，一般认为是多因素参与的免疫病理改变。主要是脑部微血管内皮细胞被感染了疟原虫的红细胞黏附，造成局部血管阻塞，组织缺氧和营养耗竭，出现脑细胞变性、坏死。目前认为血管黏附的分子基础包括两个方面：一方面是疟原虫分泌的黏附相关蛋白PfEMP1和KAHRP等，表达在感染红细胞膜的结节上，然后再与脑血管内皮细胞膜的相关受体结合；另一方面则是疟疾患者体内产生过量的TNF-α，其与IFN-γ协同作用，激活内皮细胞受体CD36、细胞间黏附因子1等膜蛋白，也促进了内皮细胞和感染红细胞的黏附。黏附的发生将成熟期的虫体集聚在脑、心等重要脏器内，影响这些组织的营养代谢，造成严重的脑并发症。此外，疟原虫感染所导致的TNF等细胞因子增加，激活免疫细胞产生过量的NO，NO可扩散到神经元周围，干扰神经传导，引发一系列中枢神经症状，如出现抽搐、昏迷等。NO还能舒张血管平滑肌，增加颅内压，与脑型疟疾所致的颅高压有关。恶性疟原虫通过在心、脑等脏器的大量集聚，逃避了宿主免疫系统的攻击，如脾脏对感染红细胞的破坏和处理，从而有利于其发育繁殖。由于早期环状体和配子体的红细胞膜上无结节，恶性疟原虫感染时在患者外周血中仅见早期环状体和配子体，这种现象在其他3种疟原虫感染时不会出现。
3.脾大（splenomegaly）
脾脏在宿主抗疟原虫感染的过程中发挥重要的作用。造成脾脏肿大的主要原因是脾充血，受感染红细胞在脾脏的毛细血管和血窦中沉积，以及单核-巨噬细胞因大量吞噬疟原虫和疟色素而增生。脾大可出现于初发患者发病的3～4天后。由于疟色素在脾内大量沉积，使脾脏变黑。在某些热带疟疾流行区，由于反复感染，尤其是三日疟原虫感染，可因脾充血和单核-巨噬细胞增生而导致持续性脾大，最后出现“巨脾病”，亦称热带巨脾综合征。
4.黑尿热（black water fever）
是疟疾患者的一种急性血管内溶血和出现血红蛋白尿。主要是由于大量的红细胞在血管内溶解破坏，加之疟原虫本身及其释放的毒素直接造成血管病变或引起寒战、腰痛、酱油色尿，严重者出现贫血、黄疸、甚至急性肾衰竭，称为溶血尿毒综合征，亦称黑尿热。目前认为是抗红细胞抗体增加导致的自身免疫现象。患者常死于肝肾衰竭。此症又常为抗疟药（奎宁及伯氨喹）所诱发。
5.疟疾性肾病（nephropathy malaria）
严重的恶性疟原虫感染常常伴有肾脏损害，系Ⅲ型变态反应所致的免疫病理变化。肾脏可出现点状出血，由于病变红细胞的淤积和肾组织缺氧而导致肾小管硬化，出现肾衰竭。随着感染的控制，肾损害可以缓解。三日疟患者的反复感染也可导致肾损害。该病多见于儿童，引起急性肾小球肾炎并可导致肾病综合征，对类固醇激素治疗无反应。急性患者经抗疟治疗易恢复，但对慢性患者无效。
6.痢疾型疟疾（dysenteric malaria）
此型虽不常见，却是非常凶险的恶性疟疾并发症。主要是由于胃肠道内肠壁毛细血管床的灶性缺血性改变、水肿，随之发生营养吸收障碍、坏死等。与此同时，肝脏也会因疟色素的沉积而出现肝细胞性变性和小叶中心区硬化，使肝内血流缓慢。肝脏肿大，质地变硬，患者出现黄疸。
7.寒冷型疟疾（algida malaria）
表现为恶性疟疾发作后迅速出现低血压和血管灌流受阻，体温很快下降，患者可出现谵妄。全身血流不足和休克的发展很迅速。可能的原因是革兰阴性菌引起的败血症，表现为肺水肿，广泛性消化道出血，脾破裂，或严重脱水。
8.肺水肿（pulmonaryedema）
这一致命的并发症可在少尿和无尿的患者中迅速出现，继发于过量的肠道外补液，或在没有明显体液丢失或心功能障碍的情况下出现，其原因和弥散性血管内凝血或缺氧引起的肺血循环障碍有关。
此外，当孕产妇感染恶性疟疾时，由于疟原虫与硫酸软骨素A结合，可在胎盘血管中发生黏附，造成流产、胎儿宫内发育迟缓或死亡、新生儿发育不良或低体重、初产妇死亡等严重后果。
（二）免疫 1.先天性抵抗力
这种抵抗力与宿主的疟疾感染史无关，而与宿主的种类和遗传特性有关。人类和许多哺乳动物对某些疟原虫易感，而对另一些疟原虫不易感，或只能感染疟原虫某个生活史发育阶段。如恒河猴对间日疟原虫完全不感染，猩猩对卵形疟原虫的红外期感染，红内期不感染。每种疟原虫的宿主局限性与其入侵红细胞时需识别的红细胞表面的特异受体有关。裂殖子在入侵红细胞的过程中，虫体表面的配体须与红细胞表面的专一受体结合。不同疟原虫的裂殖子能识别不同红细胞表面的蛋白受体，对侵入的红细胞有一定的选择。如Duffy血型抗原（一种糖蛋白）可能作为间日疟原虫和诺氏疟原虫入侵红细胞的受体，而唾酸是恶性疟原虫的受体。在西非，90%以上的黑人Duffy血型抗原阴性，故间日疟原虫感染少见。血红蛋白分子结构的变化可影响人体对疟原虫的易感性。如患镰状红细胞贫血的儿童，其恶性疟原虫感染率与正常儿童相似，但疾病严重程度却远轻于后者。这是由于血红蛋白分子结构的改变，影响了恶性疟原虫对血红蛋白的吞噬和利用。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的红细胞不易感染恶性疟原虫，其原因与红细胞缺乏G6PD有关。因此，G6PD缺乏症患者对恶性疟原虫感染有一定的耐受力。
2.获得性免疫
机体受疟原虫攻击后，其免疫系统被激活，产生一系列细胞免疫和体液免疫应答。机体免疫应答最早出现的是吞噬现象，主要效应细胞是巨噬细胞。疟原虫侵入机体后，巨噬细胞被大量激活，吞噬疟原虫，并向T细胞和B细胞提呈经过处理的疟原虫抗原，诱导T细胞和B细胞增殖和分化。巨噬细胞对疟原虫抗原的识别能力主要由调理素介导，补体可能是其中的调理素之一。巨噬细胞将处理过的疟原虫抗原提呈给T细胞，同时释放白细胞介素1（IL-1），激活T辅助细胞（Th细胞），分泌白细胞介素2（IL-2），促进T、B细胞增殖和分化，产生抗疟原虫的体液免疫和细胞免疫。B细胞经浆细胞产生特异性抗体。同时，T细胞产生γ-干扰素（IFN-γ）等活性物质激活巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）和一氧化氮（NO）等作用于疟原虫。
参与体液免疫的抗体主要包括IgM、IgG和少量IgA。对无免疫力的自愿受试者观察发现，原虫血症后不久，IgM首先出现并形成一个高峰，随后IgM逐渐下降而IgG开始上升，并可维持较长时间。未做根治的疟疾患者IgM的水平不到2年就消失，而IgG甚至在感染后20年还保持一定的水平。与保护性免疫力有关的主要是IgG，如将患者IgG转种给受试者，可产生一定程度的被动免疫。
细胞免疫包括T细胞对疟原虫直接的细胞毒作用和由T细胞产生的各种淋巴因子以及巨噬细胞产生的效应分子的作用。最重要的细胞因子是IFN-γ和TNF-α，两者通过激活效应细胞，如吞噬细胞。产生活性氧介质（ROI）和NO杀伤疟原虫。
疟原虫在宿主体内经历不同发育阶段造成疟疾免疫学机制的复杂性，在不同的组织细胞内，疟原虫经历不同的生活周期，表达不同的期特异性抗原，诱导宿主产生免疫应答类型也因此而不同。这种获得性免疫具有相当高的种、株和期特异性。
疟原虫感染可使得宿主对再感染产生一定的免疫力，但这种现象主要出现在宿主体内原有疟原虫没有完全被清除，维持在一个低水平，这时可以在一定程度上抵抗同种疟原虫的再感染，临床表现为不完全免疫；一旦用药物清除体内残余疟原虫后，宿主获得的免疫力便逐渐消失。这种红细胞内有疟原虫存在，产生免疫力的现象称为带虫免疫。带虫免疫对抵抗疟原虫再感染非常重要。婴儿抗红内期恶性疟原虫感染的抵抗力主要依赖于由母体而来的特异性抗体和（或）发热和白细胞介素的作用，而多数儿童感染者是以带虫免疫为特征。
3.免疫逃避
寄生虫在有免疫力的宿主体内增殖、长期存活的现象称为免疫逃避。疟原虫的免疫逃避有多种复杂的机制，包括表面抗原变异、抗原伪装、也可通过多种破坏机制改变宿主的免疫应答等。免疫逃避有多重表现形式，其中疟原虫表面抗原的改变是免疫逃避效应的基本机制。
（1）抗原变异：
抗原变异存在于红细胞膜，来源于红细胞内疟原虫。应用感染裂殖体的红细胞与感染猴血清进行凝集试验，可以检测变异抗原。感染早期的血清只能凝集该次采血前感染裂殖体的红细胞，而不能凝集其后的感染红细胞，提示在反复感染过程中的每次疟原虫血症高峰，疟原虫的抗原已有变异。反复感染恶性疟原虫，用单抗做间接荧光抗体试验（IFAT）检查，也显示有抗原变异。由于抗原变异，疟原虫可以逃避宿主的免疫反应。
（2）可溶性抗原：
疟原虫在宿主血液中可释放可溶性抗原（循环抗原）。这些抗原与抗体结合形成免疫复合物，从而使得疟原虫可逃避宿主的抗体作用。
（3）细胞隔离作用：
红内期疟原虫寄生在红细胞内，可以逃避特异抗体作用。裂殖子进入血流后，抗体便可与其作用，出现凝集现象。
四、临床表现
疟疾是以周期性发冷、发热、出汗等症状和脾大、贫血等体征为特点的寄生虫病。由于患者感染疟原虫的种、株差异以及感染程度的高低、个体免疫状态的强弱等因素，使得疟疾患者的临床表现轻重不一，轻者可仅有低热、头痛、不适，重者可出现谵妄、昏迷，甚至死亡。根据感染的疟原虫种类不同，分为间日疟、恶性疟、三日疟及卵形疟四种。
（一）疟疾的典型临床表现
四种人体疟疾典型的临床发作大体相似，可分为前驱期、发冷（寒战）期、发热期、出汗期和间歇期。四种疟疾的临床特点比较见表7-2。
表7-2 四种疟疾临床表现的比较
1.潜伏期
潜伏期的长短主要取决于疟原虫种、株的生物学特性。疟原虫在有免疫力的患者体内不易大量繁殖，潜伏期往往延长，甚至成为带虫者。婴幼儿由于缺乏免疫力，疟原虫繁殖迅速，发作出现较早，病情亦较重。经输血、血制品或受污染的手术器械等感染疟原虫者，由于进入人体的疟原虫无需经肝细胞发育，发作比按蚊叮咬者早。此外，预防服药或混合感染等亦可影响潜伏期的长短。对我国河南、云南、贵州、广西和湖南等省志愿者进行多次感染间日疟原虫子孢子的实验观察，表明各地均兼有间日疟长、短潜伏期2种类型，而且二者出现的比例有由北向南短潜伏期比例增高的趋势。
2.前驱期
发作前数天，患者有疲乏、头痛、不适、厌食、畏寒和低热。此期相当于肝细胞内的疟原虫（裂殖体）发育成熟裂殖子释入血流。但因周围血内的原虫密度太低，镜检多为阴性。
3.发作期
典型的疟疾发作包括周期性的发冷、发热和出汗退热三个连续的阶段。发作的基本动因是患者血液中的疟原虫达到了一定数量，即发热阈值。发热阈值因疟原虫种、株，患者免疫力的差异而不同。一般而言，间日疟原虫为10～500个原虫/μl血，恶性疟原虫500～1300个原虫/μl血液。
（1）发冷或寒战：
患者开始感到四肢和背部发冷，继而周身寒战，面色苍白，口唇发绀，同时伴有剧烈头痛、肌肉和关节酸痛，恶心、呕吐常见，体温开始迅速上升。常持续数分钟至2小时不等。
（2）发热：
脸色潮红，周身燥热，结膜充血，口渴，头痛加剧，常伴有恶心、呕吐，呼吸急促，脉宏大，体温常可达40℃以上。儿童，特别是5岁以下的患儿，甚至出现谵妄、惊厥等症状。此期一般持续2～4小时。发热期所见的原虫以小滋养体为主。
（3）出汗：
始为面颊部和双手微汗，继而波及全身，衣被湿透，体温迅速下降，甚至降至35℃。发热时的各种症状随之消失，此期一般持续2～4小时。
初发患者症状较轻，发作2～3次后症状趋重，但在多次反复发作后症状又渐次减轻，甚至仅出现周期性的微寒、低热，伴有头痛、四肢酸痛等症状。整个发作历时6～10小时，多见于午后或傍晚。
4.间歇期
前一次发作结束至后一次发作开始为间歇期。其长短主要取决于所感染疟原虫完成1次裂体增殖周期所需的时间。此外，双重或多重感染、患者免疫力等亦可影响间歇期的长短。就典型者的间歇期而言，恶性疟病例很不规则，短仅数小时，长达24～48小时，间日疟和卵形疟约为48小时，三日疟为72小时。镜检所见原虫除恶性疟外，以大滋养体为主。
5.再燃
患者经抗病原治疗不彻底或在机体免疫力等作用下，发作停止，但体内尚存少量红细胞内期疟原虫，在无新感染且条件下，残存的疟原虫再次大量繁殖，一旦原虫数量超过发热阈值，又可出现疟疾发作，称为再燃。感染人体的4种疟原虫均可出现再燃。
6.复发
患者经抗病原治疗后，停止发作，症状消失，并在外周血液中不能查见原虫，且在无新感染的情况下，肝细胞内迟发型子孢子经过一段休眠后而复苏，行裂体增殖，产生肝期裂殖子进入红细胞行周期型裂体增殖，当达到发热阈值后，再次出现的疟疾发作，称为复发。复发见于间日疟、卵形疟患者。恶性疟、三日疟患者无复发。
（二）重症疟疾的临床表现
重症疟疾也称凶险发作，多见于恶性疟原虫感染，临床出现严重并发症，疾病进展迅速，病情严重，病死率较高，临床上以脑型、胃肠型、肺型、肝炎型和肾型等多见。
1.脑型疟疾（cerebral malaria）
疟疾患者出现意识障碍或昏迷。绝大部分由恶性疟发展而来，少数由间日疟原虫引起。以儿童，特别是幼儿及无免疫力的患者多见。临床以高热、昏迷为主。常有昏迷、惊厥、去皮层僵直等症状，约40%的患儿可出现一种或数种呼吸异常，包括呼吸加深，过度换气等。约有70%的患儿可出现视网膜病变包括出血、水肿（中央小凹及外周）。脑型疟病情复杂、危重，病死率可高达20%。部分患者可留下多种后遗症包括偏瘫（约占42%），语言障碍（约占28%），行为失常（约占24%），癫痫（约占24%）；失明（约占8%），一般性抽搐（约为6%）等。
2.胃肠型疟疾（gastronintestinal malaria）
表现为弛张热、腹痛、呕吐、腹泻＞10次/天，初为水样便，后为血黏液便伴里急后重。病情严重者可出现少尿、无尿甚至尿毒症。
3.肺型疟疾（pneumomalaria）
主要表现为急性肺功能不全和肺水肿及呼吸窘迫综合征。是重症疟疾的严重临床表现，预后不良。在大量的恶性疟患者中，呼吸窘迫综合征往往反映了代谢性酸中毒的存在。
（三）特殊类型疟疾
根据疟原虫感染途径的不同，将其他类型的疟疾归类如下：
1.先天性疟疾（congenital malaria）
4种疟疾病原体均可致先天性感染，但以恶性疟原虫为多见。先天性感染似更多发生于母亲妊娠期初次感染者。正常胎盘是个良好的屏障，能阻止疟原虫侵入胎儿体内，因而在疫区胎盘剥脱面血液中查到疟原虫的百分率虽然很高，但先天性疟疾并不多见。一般认为感染途径主要有2种：①宫内感染，疟原虫可在胎盘中滋生形成病灶，破坏胎盘绒毛组织，使母体血渗入胎儿血循环致胎儿感染；②产时感染，分娩中胎盘损伤或胎儿经过产道时皮肤黏膜损伤，使母体血与胎儿血混合或沾污胎儿伤口而致病。先天性疟疾类似输血疟疾，疟原虫侵入胎儿血循环后仅有红细胞内期。恶性疟疾红细胞内期裂体增殖多在内脏微血管内进行，易致内脏损害。脾和肝脏充血、肿胀、大量疟色素沉着。脑组织水肿、充血显著，有弥散出血点。有报告在胎儿脑微血管腔内发现恶性疟原虫。病情发作常不典型。常有发热，热型及热度多不规则，肝脾大较明显，消化道症状常较突出，有呕吐、腹泻、拒奶。还有贫血、黄疸、惊厥、昏迷、休克、或肾功能受损。先天性疟疾的临床表现与感染途径有关，宫内感染者，可致死胎、死产或早产，或有宫内发育迟缓。疟疾发病多于生后5～7天内起始，也有出生时即见显著肝脾大者。产时感染的婴儿出生时可无症状、体征，潜伏期一般7～30天，疟疾发作时症状如上述。
2.输血性疟疾（transfusion malaria）
由于输入疟疾患者或带虫者的全血或血制品而造成受血者罹患疟疾，称为输血性疟疾。由于进入血液的疟原虫红内期直接进行裂体增殖，至发热阈值，即疟疾发作，因而输血性疟疾并无传统意义上的潜伏期。各种输血性疟疾有一相对稳定的间隔期，从输血至疟疾初发，恶性疟（10. 5±4. 9）天，间日疟为（16. 6±8. 2）天，三日疟为（41. 1±21. 3）天。患者以发热为主，兼有寒战和出汗，症状较为典型。间隔一段时间的再次发作，其周期性的长短受感染疟原虫的种类及受血者的身体状况有关。
3.妊娠期疟疾（malaria in pregnancy）
由于妊娠过程中血内类固醇激素水平升高等因素，孕妇免疫力下降，往往从原来的带虫状态发展为疟疾发作。症状一般均较明显，特别是在感染恶性疟原虫时，易发展为重症疟疾伴低血糖。重症疟疾常常造成早产或死胎，产出婴儿的体重也偏低。
4.婴幼儿疟疾（malaria in baby and infant）
5岁以下婴幼儿起病多呈渐进型，主要表现为行为迟钝，间或不宁，厌食，呕吐；绝大部分患儿出现发热，但热型欠规则，畏寒多于寒战，约有半数患儿高热后出汗。由于免疫系统发育尚未健全，免疫力低，因而病程较长。恶性疟易于发展成重症疟疾，甚至死亡。
五、辅助检查
（一）病原学检查 1.血片检查
从耳垂或手指取血（婴儿可在足跟取血）或静脉采血，采用常规吉氏液染色或瑞氏液染色后在光学显微镜油镜下观察。为提高阳性检出率应在患者寒战发热时采血。
人体4种疟原虫中，只有恶性疟在周围血内仅查见环状体和配子体，且在发作期检出概率最高，而在发作间歇期多数原虫进入内脏毛细血管。如果配子体未出现，则血检可能暂为阴性，因此恶性疟在发作期间查血最为适宜。而其余三种疟疾无论在发作期及间歇期均可见到原虫。对临床上酷似疟疾而血检原虫为阴性者，应坚持一天查血两次，连续数天。认真按规定作厚血膜检查，其功效高于薄血膜很多倍，只要是疟疾，最终定能在周围血中查到疟原虫。
2.骨髓穿刺
虽然骨髓涂片的阳性率明显高于外周，但本法一般不作疟疾常规的诊断方法，仅在特殊情况下用于鉴别诊断。如临床高度怀疑而血片多次阴性可做骨髓穿刺涂片查找疟原虫。
（二）免疫学检测 1.检测疟原虫抗原
可查出原虫血症者，故对临床诊断为现症病人以及从人群中查传染源、考核疗效均可使用。方法有多种。其中，世界卫生组织推荐的Dipstick法，诊断疟疾的敏感性（84. 2%～93. 9%）和特异性（81. 1%～99. 5%）均较高，且具操作简便、快速稳定的特点，适用于镜检或实验室技术质量难以保证及待确定疟疾的流行范围、疟疾呈低度传播、需避免药物滥用以减少抗性发展的地区。其原理是利用恶性疟原虫能够合成、分泌一种稳定的水溶性抗原-富组蛋白Ⅱ（histidine rich proteinⅡ，HRPⅡ），用其制备的单克隆抗体滴于免疫层析条上，经过吸附、洗涤与显色，检测血中富组蛋白Ⅱ的存在。必须指出的是，应用Dipstick方法也有一定的局限性，用此法难以检出尚处于潜伏期或血中仅含有成熟配子体的恶性疟原虫。
2.检测疟原虫抗体
用于流行病学调查，追溯传染源；借助测定流行区人群抗体水平的高低，来推断疟疾的流行趋势；过筛供血者以预防疟疾输血感染，以及考核抗疟措施的效果等。此外对多次发作又未查明原因者，检测疟疾抗体有助于诊断。检测抗体的方法较常用的有间接荧光抗体试验、间接血凝试验、酶联免疫吸附试验等。
（三）分子生物学技术 1.核酸探针检测
目前国内外已有几种不同的核酸探针用于疟原虫的检测。由于其独特的高特异性，敏感性可高于镜检，在每毫升血中含40～100个疟原虫时即可检出。因此认为核酸探针技术非常有希望替代常规的显微镜检查，且可在短时间内成批处理大量样本，已被认为可以定量及估算疟原虫血症水平，是疟疾流行病学调查及评价抗疟措施效果很有潜力的诊断工具。
2. PCR检测
PCR方法的敏感性和特异性最高。为进一步提高PCR技术的敏感性和特异性，以及便于在实际工作中推广。在此基础上，又进行了巢式PCR（nested PCR）、PCRELISA等方法的研究。除能够直接检测抗凝血样中的疟原虫外，PCR检测滤纸干血滴上的疟原虫技术也已成熟，从而便于以PCR技术监测边远地区的疟疾。由于实验技术和条件的要求较高，故限制了在现场的应用。
（四）其他检查 1.血常规
周围血白细胞总数和中性粒细胞基本正常，嗜酸性粒细胞可稍高，血红蛋白可降低，尤其是多次发作或恶性疟明显，少数血小板下降。
2.影像学检查
腹部超声可见部分患者脾脏肿大，少数患者肝脏肿大。
六、诊 断
（一）诊断依据 1.流行病学史
曾于疟疾传播季节在疟疾流行区住宿、夜间停留或近2周内有输血史。
2.临床表现
典型的周期性发冷、发热、出汗是诊断的佐证。脾大和溶血性贫血有助于诊断或拟诊的重要依据。
3.实验室检查
病原学检查或免疫学检查及分子生物学检查的结果为阳性。
4.诊断性治疗
临床表现似疟疾，但多次血及骨髓未检出疟原虫或无条件检查，可试用氯喹或蒿甲醚等作诊断性治疗。如用药后3天内症状得到控制而未再发者或拟诊为疟疾。
（二）诊断标准 1.带虫者
无临床症状，但血涂片查见疟原虫。
2.疑似病例
有流行病学史及典型的疟疾临床表现者。
3.临床诊断病例
有流行病学史和典型的疟疾临床表现，假定性治疗有效。免疫检查及分子生物学检查支持诊断。
4.确诊病例
有流行病学史和典型的疟疾临床表现，镜检疟原虫阳性。
七、鉴别诊断
临床表现典型的疟疾，诊断不难，但对于占1/3以上的所谓非典型病例，须与以发热、脾大和肝大为特点的其他疾病相鉴别。
1.急性上呼吸道感染
由病毒引起的急性上呼吸道感染包括感冒、咽炎等综合征。在疟疾流行区，门诊急性上呼吸道感染的患者有可能误诊为疟疾。鉴别要点：急性上呼吸道感染发病季节和明显的突发性、群体性；发热伴咳嗽、鼻塞和流涕等上呼吸道感染症状；多次血涂片镜检疟原虫阴性。
2.假性急腹症
在恶性疟或间日疟患者中，因腹腔神经受累所致腹痛并不少见。此类患者常以腹痛为主诉，易与阑尾炎、胆囊炎、胃穿孔等急腹症混淆。鉴别要点：血涂片镜检疟原虫阳性，白细胞正常或偏低，以抗疟药假定性治疗后腹痛消失。对多次血检阴性或虽检出疟原虫但抗疟药治疗后腹痛仍不减轻者，宜进一步进行外科学检查。
3.附红细胞体病
附红细胞体（简称附红体）寄生于人或动物红细胞表面、血浆及骨髓等处，以发热、贫血、黄疸等为主要临床表现。其症状与疟疾相似，且血检时附红体易与疟原虫混淆，应注意鉴别。涂片检查时，姬姆萨液将附红体染成紫褐色，瑞氏液将其染成紫红色。一个红细胞表面可附着1～67个附红体不等，且在血浆中及红细胞表面上皆可查到附红体。其形态为多形性，如球形、环形、盘形、哑铃形、球拍形及逗号形等。可与疟原虫鉴别。
4.巴贝西虫病
巴贝西虫与疟原虫均寄生于红细胞，且临床表现极为相似。但巴贝西虫多感染家畜，人体感染少见，且患病时原虫血症颇高，同一红细胞可同时寄生4～8个发育不同步的虫体，虫体胞质中无色素沉着，亦无配子体。
5.急性血吸虫病
有血吸虫病流行区的疫水接触史和尾蚴皮炎史，常见腹泻和黏血便等消化系统症状和干咳等，与疟疾不同的是肝大者占的90%以上，以左叶较显著，白细胞数增加，嗜酸性粒细胞增多，环卵沉淀试验或大便孵化阳性。
6.丝虫病
多数有既往发作史，白细胞和嗜酸性粒细胞增多，无贫血和脾大，血微丝蚴多为阳性。
7.黑热病
有黑热病流行区居住史。发热一般不规则，后期可发展为全血细胞减少，有鼻出血或齿龈出血等症，肝脾大，骨髓穿刺可查到利杜体。
8.阿米巴肝脓肿
肝脏明显肿大和疼痛，无脾大，热型不规则，白细胞显著增多，以中性粒细胞为主，超声波及X线检查可发现脓肿。
9.伤寒
发热呈稽留热，有玫瑰疹、腹胀等胃肠道症状和其他全身中毒症状等。血、骨髓、大便等细菌培养和伤寒血清凝集反应阳性。
10.败血症
体温不规则，白细胞及中性粒细胞显著增多，一般可发现感染原因，血或骨髓细菌培养阳性。
11.布氏菌病
发热呈周期性，一般症状不重。以后可见一系列神经症状，可进行皮内和血清学试验予以鉴别。
12.钩端螺旋体病
体温多呈持续热或弛张热，有上眼结膜充血、腓肠肌痛、淋巴结肿痛、皮肤黏膜出血、肝功能损害和肺部症状等。可进行血清免疫学试验和检查钩端螺旋体确诊，青霉素有效。
13.急性肾盂肾炎
发热不规则，有腰酸、尿频、尿急及尿痛等。尿检查见红、白细胞及蛋白，细菌培养阳性。
此外，粟粒性结核、胆道感染引起的长热程发热也要注意与之鉴别。脑型疟疾易与流行性乙型脑炎、中毒性痢疾、中暑相混淆。通常要仔细反复查找疟原虫。毒痢还应做粪常规、培养。一时弄不清可先用抗疟药治疗以等待结果。
八、治 疗
（一）抗病原治疗药物
按照抗疟药对疟原虫不同发育期的作用，可分为治疗药、病因性预防药和根治药3大类。
1.抗疟治疗药
为红内期疟原虫抑制剂，临床上用于控制症状、治疗现症疟疾病人。目前我国常用的有：磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶、青蒿素类药物以及青蒿素类药物的复方和联合用药。
（1）磷酸氯喹：
曾是治疗疟疾的首选药物。主要杀灭红内期裂体增殖疟原虫。在抗氯喹恶性疟原虫出现和广泛扩散后才被其他抗疟药取代，但目前仍是治疗间日疟的首选药物。在间日疟流行区也可用作抑制性预防用药。口服氯喹后，经肠道迅速而完全吸收，在红细胞内浓度比血浆内高，在有疟原虫寄生的红细胞比无疟原虫寄生的红细胞高。代谢缓慢，主要经肝代谢后从胆汁排泄，约10%～20%以原药形式经肾排泄。主要不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头昏、视力模糊、头痛、耳鸣、皮疹、皮炎、皮肤瘙痒，个别病例可出现颜面急性水肿等。通常情况下，不良反应较轻，停药后可自行消失。少数病例可出现对光敏感的光敏性皮炎、皮肤色素沉着、白细胞减少。极少数病例还可发生血液再生障碍。氯喹偶可引起急性心源性脑缺氧综合征，心脏病患者慎用。过量服药可能发生急性中毒或生命危险。
（2）磷酸哌喹：
最早用作抑制性长效预防药，也可用于临床现症病人的治疗。口服后吸收良好，先储存于肝脏，然后缓慢释放入血液。代谢缓慢，主要经肝脏代谢后从胆汁排出。用法用量与磷酸氯喹相同。口服不良反应包括神经系统和胃肠道反应，如头昏、头痛、嗜睡、乏力、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等。部分病例可出现暂时性血清谷丙转氨酶升高。有的病例可发生脸部或手足麻木感。少数病例出现心悸、胸闷和气急等较重反应。肝病患者和孕妇慎用，急性肝、肾、心脏病者禁用。
（3）青蒿素类药：
青蒿素类抗疟药在临床上只用其衍生物，包括蒿甲醚、青蒿琥酯以及双氢青蒿素。这类药物作用于原虫膜系结构，损害核膜、线粒体外膜等起抗疟作用。具有吸收快、分布广、代谢及排泄迅速的特点，所以治疗时需多次给药。药物可从尿和粪中排出。3种衍生物治疗抗药性恶性疟的疗效并无明显差异。
1）蒿甲醚：蒿甲醚有肌内注射和口服两种剂型。临床以注射剂为主，口服不良反应较轻，主要有呕吐、皮肤烧灼感、心动过缓或窦性心动过速、网织红细胞数下降等。少数病例在疟疾退热后仍有体温短暂上升现象。孕妇慎用，妊娠期在3个月以内的孕妇禁用。
2）青蒿琥酯：有口服片剂和针剂两种类型。临床以口服为主。也可静脉或肌肉内注射，但不宜做静脉滴注。主要不良反应包括外周血液中出现中性粒细胞减少、网织红细胞数下降、尿素氮及谷丙转氨酶升高等。孕妇慎用，妊娠期在3个月内的孕妇禁用。
3）双氢青蒿素：有口服剂和栓剂两种类型。主要不良反应包括腹痛、恶心、腹泻等，偶见皮疹、网织红细胞下降、尿素氮及谷丙转氨酶升高、窦性心动过缓、心律不齐或室性期前收缩等，14天后可消失。孕妇慎用，妊娠期在3个月内的孕妇禁用。
（4）磷酸咯萘啶：
与氯喹无交叉抗药性。可口服、肌内注射和静脉滴注给药。肌内注射吸收完全，生物利用度几乎是100%。口服吸收差，生物利用度仅为20%～30%，所以口服剂量高于肌注和静脉滴注。该药吸收迅速，吸收后肝内含量最高，主要从尿和粪中排泄，主要不良反应有食欲减退、腹痛、恶心、呕吐、胃部不适等。
（5）青蒿素类药物的复方和联合用药：
为了避免青蒿类产生抗疟药，可将青蒿类药物制成复方或与其他抗疟药联合用药，以延缓疟原虫对这类药物产生抗性，或缩短其疗程、降低治疗费用。我国研究或开发的青蒿素类药物复方或联合用药有下列几种：
1）复方蒿甲醚：为蒿甲醚与本芴醇组成的复方片，治疗抗药性恶性疟的疗效明显优于单用蒿甲醚或本芴醇，两药的毒性为相加作用。孕妇、哺乳期妇女、对复方中任何成分有过敏者禁用。
2）双氢青蒿素-哌喹复方：用于治疗抗药性恶性疟。孕妇及严重肝、肾疾病、血液病及对该复方中任何成分有过敏者禁用。
3）双氢青蒿素或蒿甲醚或青蒿琥酯分别与咯萘啶联合用药：3种青蒿素制剂分别与咯萘啶同时口服联用，对抗药性恶性疟的治愈率高，耐受性好，无明显不良反应。
（6）奎宁：
主要是杀灭红细胞内裂殖子。成人口服硫酸奎宁0. 65g，每日3次连服7天，主要不良反应为耳鸣、食欲减退、疲乏、头晕，对孕妇可致流产。现已很少应用。
近年来，国内又注册了青蒿琥酯片加阿莫地喹片、复方磷酸萘酚喹片、复方青蒿素片等用于疟疾的治疗。
2.病因性预防药
病因性预防药为肝期疟原虫抑制剂，如乙胺嘧啶等。这类药物能抑制配子体在蚊体内的增殖与发育，也称孢子增殖抑制剂或孢子杀灭剂，主要用于控制或阻断疟疾传播。常用的有乙胺嘧啶。该药对红内期疟原虫虽有作用，但微弱，不宜单独用于临床治疗。口服乙胺嘧啶，在胃肠道吸收较快且完全，能与血浆蛋白质广泛结合，主要分布于体液中，排泄缓慢。原药约85%自尿中排出，有3%～5%自粪中排出，母乳中也可检测到原药。口服不良反应较轻，但儿童误服乙胺嘧啶过量时，可引起急性中毒。长期服用可引起积蓄中毒，出现食欲减退、呕吐、腹痛、腹泻、贫血、白细胞和血小板减少等反应。我国已发现恶性疟原虫对乙胺嘧啶产生抗性，间日疟原虫对乙胺嘧啶的敏感性也已下降。
3.根治药
根治药为肝期疟原虫抑制剂，如伯氨喹，它能杀灭肝内迟发性子孢子和红细胞内疟原虫配子体，临床上用于根治间日疟和控制疟疾复发。该药也是配子体杀灭剂。常用的为磷酸伯氨喹。磷酸伯氨喹（简称伯氨喹）为间日疟根治药。临床上与红内期疟原虫抑制剂配合使用，既可根治间日疟，又可杀灭配子体防止传播，此外也可用于间日疟传播休止期的抗复发治疗。治疗恶性疟时，加服伯氨喹杀灭配子体，防止传播。伯氨喹对间日疟的红内期疟原虫作用轻微，对恶性疟的红内期疟原虫几乎无作用。
口服伯氨喹吸收迅速而完全，药物分布广泛，肝脏中浓度最高，血药浓度在体内维持时间不长，代谢、排泄快，需多次给药方能奏效。尿中可排出少量药物。伯氨喹不良反应较大，一般为胃肠道反应，如厌食、上腹部不适、呕吐、腹痛、痉挛，还可发生头晕等，偶有腹绞痛，也会出现中性粒细胞减少等。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的患者口服伯氨喹，可发生溶血反应，临床上出现口唇和皮肤发绀、胸闷等缺氧症状。若不及时停药和采取急救措施，可造成死亡。故在G6PD缺乏的人群中使用伯氨喹，应在医护人员的监护下进行。孕妇禁用。
（二）抗疟治疗 1.药物选择
①间日疟：首选磷酸氯喹（简称氯喹）、磷酸伯氨喹（简称伯氨喹）。治疗无效时，可选用以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药的口服剂型。②恶性疟：以青蒿素类药为基础的复方或联合用药（Artemisinin-based combination therapy，ACT），包括：青蒿琥酯片加阿莫地喹片、双氢青蒿素哌喹片、复方磷酸萘酚喹片、复方青蒿素片等。③重症疟疾：应选用青蒿素类药物注射剂，如蒿甲醚和青蒿琥酯及磷酸咯萘啶注射剂。
2.常用方法 （1）间日疟的治疗：
氯喹加伯氨喹，氯喹口服总剂量1200mg。第1天600mg顿服，或分2次服；第2、3天各服1次，每次300mg。伯氨喹口服总剂量180mg。从服氯喹的第1日起，同时服用伯氨喹，每日1次，每次22. 5mg，连服8天。此疗法也可用于三日疟和卵形疟的治疗。
（2）恶性疟的治疗：
可选用以下任意一种疗法。
1）蒿甲醚：成人总剂量640mg，分7天服，1次/天，80mg/次，首次加倍。
2）青蒿琥酯：成人总剂量800mg，分7天服，1次/天，100mg/次，首次加倍。
3）双氢青蒿素：成人总剂量480mg，分7天服，1次/天，60mg/次，首次加倍。
4）咯萘啶：成人总剂量1600mg，分3天服，第1天服2次，400mg/次，第2、3天各服1次，400mg/次。
5）青蒿琥酯片加阿莫地喹片：口服总剂量青蒿琥酯和阿莫地喹各12片（青蒿琥酯每片50mg，阿莫地喹每片150mg），每日顿服青蒿琥酯片和阿莫地喹片各4片，连服3日。
6）双氢青蒿素哌喹片：口服总剂量8片（每片含双氢青蒿素40mg，磷酸哌喹320mg），首剂2片，首剂后6～8小时、24小时、32小时各服2片。
7）复方磷酸萘酚喹片：口服总剂量8片（每片含萘酚喹50mg，青蒿素125mg），一次服用。
8）复方青蒿素片：口服总剂量4片（每片含青蒿素62. 5mg，哌喹375mg），首剂2片，24小时后再服2片。
（3）混合感染病例的治疗：
由于从国外输入的疟疾特别是从非洲输入的疟疾主要是恶性疟，因此，对混合感染或虫种不明的输入性疟疾，按恶性疟病例治疗，但需加服伯氨喹，成人总剂量180mg，每天顿服22. 5mg，连服8天。
（4）孕妇疟疾治疗：
孕妇患间日疟可采用氯喹治疗。孕期3个月以内的恶性疟患者可选用磷酸哌喹，孕期3个月以上的恶性疟患者采用ACT治疗。孕妇患重症疟疾应选用蒿甲醚或青蒿琥酯注射剂治疗。
（5）婴幼儿疟疾的治疗：
婴幼儿患疟疾，特别是患恶性疟，发作往往迅猛，治疗时可考虑选用青蒿素类复方或其联合用药。婴幼儿间日疟，可选用氯喹3天疗法，一般不宜加服伯氨喹，若要防止反复发作，对无家族溶血史者，应在医生监护下，将要加服的伯氨喹延长原有的疗程进行根治。应注意儿童用药的剂量。15岁以下儿童的剂量，应按成人体重（一般按50kg计）剂量折算成每kg体重剂量后，再按儿童实际体重的剂量给药，或按不同年龄组给予不同剂量（见表7-3-1，2，3，4，5）。
1）间日疟病例：氯喹加伯氨喹使用方案（见表7-3-1）。15岁及以下儿童抗疟疾治疗剂量也可按公斤体重折算后给药，氯喹口服总剂量按24mg/kg计算，伯氨喹口服总剂量按3. 6mg/kg计算。
表7-3-1 氯喹加伯氨喹八日疗法不同年龄组服药剂量
注：根据成人服药剂量和不同年龄组的比例折算后给予相应剂量
2）恶性疟病例：①双氢青蒿素哌喹片使用方案（见表7-3-2）；②青蒿琥酯片加阿莫地喹片使用方案（见表7-3-3）；③复方磷酸萘酚喹片使用方案（见表7-3-4）；④复方青蒿素片（见表7-3-5）。
表7-3-2 双氢青蒿素哌喹片不同年龄组服药剂量（单位：片）
表7-3-3 青蒿琥酯片加阿莫地喹片不同年龄组服药剂量（单位：片）
表7-3-4 磷酸萘酚喹片不同年龄组服药剂量（单位：片）
表7-3-5 复方青蒿素片不同年龄组服药剂量（单位：片）
（三）重症疟疾的治疗
重症疟疾的各种表现，都可见于脑型疟，且脑型疟是重症疟疾的主要致死原因。要降低脑型疟或重症疟疾的病死率，必须采取综合性治疗措施。因此，重症疟疾的治疗，应包括抗疟治疗、支持治疗、对症处理、并发症治疗以及加强护理、防止合并感染。
1.抗疟治疗
治疗重症疟疾病人，特别是脑型疟时，必须采用杀虫作用迅速的抗疟药，进行肌内注射或静脉给药，可选用以下一种疗法：
（1）蒿甲醚注射剂：
肌注每日1次，每次80mg，连续7天，首剂加倍。若病情严重时（或原虫密度＞15万个/μl），首剂给药后4～6小时可再肌注80mg。
（2）青蒿琥酯注射剂：
静脉注射每日1次，每次60mg，连续7天，首剂加倍。若病情严重时（或原虫密度＞15万个/μl），首剂给药后4～6小时，可再静脉注射60mg。
采用上述两种注射疗法治疗，患者病情缓解并且能够进食后，改用ACT口服剂型，再进行一个疗程治疗。
（3）咯萘啶注射剂：
肌注或静脉滴注，总剂量均为480mg。每日1次，每次160mg，连续3天。需加大剂量时，总剂量不得超过640mg。
2.支持治疗
要适量输液，补充足量的葡萄糖，纠正代谢性酸中毒和维持水电解质平衡。红细胞＜250万/μl者给予输血。第1天使用肾上腺皮质激素（地塞米松10～20mg或氢化可的松100～300mg），对控制高热、促进病情恢复效果颇佳，但不必每天使用。
3.对症处理和并发症的防治
尽快控制高热和抽搐，促使病人清醒，是预防并发症的基本措施。及早发现、及时处理并发症，则是提高治愈率的关键。
（1）退热镇静：
可用氯丙嗪或异丙嗪各0. 5～1mg/kg、安乃近10～15mg/kg体重肌内注射。隔6小时可反复使用，务求把体温控制在38℃以下。反复使用退热药时，应慎重，要密切注意观察。
（2）脑水肿：
使用脱水剂甘露醇，体温要降至37℃以下，液体维持负平衡。
（3）中枢性呼吸衰竭：
使用脱水剂；使用呼吸中枢兴奋剂；超高热并呼吸衰竭者，必须快速物理降温；保持呼吸道畅通，氧气吸入。
（4）心力衰竭：
减轻心脏负荷，使用强心药洋地黄甙丙；防止肺水肿。
（5）休克：
补充血容量；注意纠正酸中毒和心功能不全；酌情选用血管活性药物多巴胺、间羟胺等。
（6）代谢性酸中毒：
用5%碳酸氢钠溶液4ml/kg体重静脉滴注，隔4～6小时后以半量给予。
（7）溶血：
停止使用可能引起溶血的药物，如奎宁、伯氨喹、砜类或退热药等；使用肾上腺皮质激素；按5ml/kg体重输入5%碳酸氢钠，以后酌情以半量重复给药1～2次；充足输液和利尿，严重贫血者输血。
（8）肾衰竭：
早期少尿而怀疑肾衰时，可使用甘露醇静注；确诊肾衰后，应严格限制液体入量；透析疗法。
（9）重度贫血：
病人未清醒而红细胞数低于200万个/μl者，应予以输血。
（四）用药注意事项
1.氯喹、磷酸哌喹、伯氨喹和咯萘啶的剂量均以基质计。
2.方案中剂量均为成人剂量，儿童剂量按体重或年龄递减。
3.阿莫地喹可引起粒细胞缺乏，萘酚喹可引起血尿，服用时如出现不良反应，应立即停药。
4.使用青蒿琥酯注射剂做静脉注射时，需先将5%碳酸氢钠注射液1ml注入青蒿琥酯粉剂中，反复振摇2～3分钟，待溶解澄清后，再注入5ml等渗葡萄糖或生理盐水，混匀后缓慢静脉推注（不宜滴注）。配制后的溶液如发生混浊，则不能使用。
5.使用咯萘啶注射剂做静脉滴注时，需将160mg咯萘啶药液注入500ml的等渗葡萄糖或生理盐水中，静脉滴注速度不超过60滴/min。
6.磷酸哌喹有肝脏积蓄作用，采用磷酸哌喹片进行预防服药时，连续服药时间不宜超过4个月（需要时，应停药2～3个月后再次进行预防服药）。
7.孕妇、1岁以下婴儿、有溶血史者或其家属中有溶血史者应禁用伯氨喹；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏地区的人群，应在医务人员的监护下服用伯氨喹。
（五）抗疟药中毒的处理
目前国内所用抗疟药的治疗剂量都比较安全，治疗中常见的头昏、头痛、恶心、呕吐、轻度腹泻或胃部不适等均为一般反应，无需停药，一般可自行消失。但过量抗疟药，可引起中毒反应。
1.一般处理
发现服用过量抗疟药引起中毒时，应立即停药，并作如下处理：
（1）用物理方法或皮下注射催吐剂盐酸阿扑吗啡5mg催吐。
（2）用高锰酸钾溶液或温开水洗胃，至洗出液变清为止，并灌注适量导泻剂，尽可能排尽药物。
（3）卧床休息，多饮糖水或静脉滴注5%葡萄糖、生理盐水，并加强护理。
2.氯喹中毒的处理
过量服用氯喹，在1小时内即可引起头昏、气短、脸色苍白、发绀、出冷汗、说话困难、失语、抽搐、昏迷、呼吸抑制等。还可检查到脉搏细弱。血压下降、心音微弱、心律不齐、心率减慢以致停搏。对过量服用氯喹引起的急性中毒，目前尚无特效解毒药物，可酌情采用以下措施对症处理：
（1）用异丙肾上腺素1～2mg，溶于5%葡萄糖250～500ml溶液中，静脉滴注或舌下含10mg，每2～4小时1次。
（2）用阿托品0. 5～1mg皮下注射，必要时2小时后重复应用。严重时可用1～2mg溶于葡萄糖溶液中缓慢静脉注射，每0. 5～1小时注射1次，连给2～3次。
（3）如出现房室纤维颤动，可静脉注射盐酸普鲁卡因胺，注射时需注意患者的血压。
（4）可用氢化可的松100mg溶于5%葡萄糖溶液中静脉滴注，每日1～2次。
（5）若心搏骤停，立即进行心脏复苏术。
（6）对出现急性心源性脑缺血综合征者，应立即使用人工起搏器。
（7）人工呼吸、给氧和其他对症治疗措施可酌情应用。
3.伯氨喹中毒的处理
过量服用伯氨喹可引起严重的毒副反应，如变性血红蛋白血症；急性溶血；伯氨喹对骨髓的抑制作用可引起嗜酸性粒细胞减少；伯氨喹与乙胺嘧啶合用，也有可能增加毒性。过量服用伯氨喹引起的急性中毒，目前尚无特效解毒药，可酌情采用以下措施对症处理：
（1）出现严重发绀或伴有头昏、胸闷、心悸及呼吸急促等缺氧症状时，应立即停药，并给予美蓝（亚甲蓝）1～2mg/kg体重溶于葡萄糖溶液中静脉缓慢注入。也可口服亚甲蓝，每天服150～300mg。小儿每岁服10mg，可使症状缓解，但尿液会暂时性呈现蓝色。
（2）出现血红蛋白尿时，应立即停药，静卧，采用皮质激素类药物，如氢化可的松100～300mg溶于葡萄糖溶液中静脉滴注，每4～6小时1次，以减轻溶血反应和改善微循环。如溶血严重，必须输血。
（3）可用补液、碱化尿液和防止肾衰竭，并给予足量的维生素C等。
4.乙胺嘧啶中毒的处理
口服乙胺嘧啶过量或儿童误服成人剂量时，均可发生急性中毒。中毒症状常出现于服药后0. 5～6小时。轻者有恶心、呕吐、胃部烧灼感、胃痛、口渴和烦躁不安；严重者可出现头昏、眩晕、视力模糊、心悸、抽搐、昏迷、发热、呼吸困难等。某些严重病例可出现心动过速、过缓或心律不齐，可于12小时内死亡。对过量服用乙胺嘧啶引起的急性中毒，可酌情采用以下措施进行处理：
（1）应及早肌内注射四氢叶酸钙，每次肌注2～4ml。若中毒4小时后才应用，则解毒作用减弱或无效。此外，还应补给大量维生素C或复合维生素B。必要时给予尼可刹米、咖啡因等呼吸兴奋剂。
（2）全身抽搐时，可用4mg/kg体重硫苯妥钠溶于葡萄糖溶液中，使其稀释成1. 25%或2. 5%溶液，缓慢静脉注射。必要时，每隔30分钟注射1次，直至不再抽搐为止。也可采用异戊巴比妥钠300～500mg，用注射用水配制成5%～10%溶液，肌注或以每分钟约1ml的速度缓慢静脉注射。
5.奎宁中毒的处理
我国不推荐使用奎宁用于治疗疟疾，但使用奎宁引起的中毒，可采用下列急救措施：
（1）在洗胃的液体中加入高渗硫酸钠溶液，加速未吸收药物的排泄。
（2）必须维持血压，对症治疗，以保护肾功能和减少对中枢神经的抑制。
（3）呼吸衰竭时，可用呼吸兴奋剂，如用洛贝林3～6mg静脉注射，或用尼可刹米375mg，每10～20分钟注射1次，或二甲弗林8mg静脉注射，咖啡因、麻黄碱和氧气吸入等均可酌情应用。
（4）如出现血管神经性水肿或气喘，可用肾上腺素、抗组胺药及激素等治疗。
（5）一旦出现视觉障碍，用亚硝酸盐类及醋甲胆碱等血管扩张剂可能有效。
（6）如出现心脏停搏，可参考氯喹急性中毒处理。
（7）如出现血红蛋白尿，可参考伯氨喹的急性中毒的处理。
九、预 防
对疟疾的预防包括个体预防和群体预防。个体预防是指疟区居民或短期进入疟区的个人，应防蚊叮咬、不发病或减轻临床症状而采取的防护措施。群体预防是对高疟区、暴发流行区或大批进入疟区较长期居住的人群，除进行个体预防外，还要防止传播。要根据传播途径的薄弱环节，选择经济、有效易为群众接受的防护措施。预防措施有：蚊媒防治，如改善环境卫生、排除积水、通过杀蚊剂杀灭蚊子、采取个人防蚊叮措施（包括驱蚊、避免暴露皮肤、涂抹防蚊剂、使用溴氰菊酯浸泡蚊帐）。对于初次进入疫区者要提前预防性服药。
1.我国疾病预防控制中心提出的 5个预防和控制疟疾的要点 ①及时发现、规范治疗疟疾病人，对间日疟患者于第二年春季进行根治；②对进入高疟区的人员必要时进行预防服药，方法为每月1次服磷酸哌喹600mg；③对来自高疟区的人员加强检测，发现病例时应及时给予规范治疗；④开展灭蚊，重点消除积水、根除蚊孳生场所；⑤加强防护，在蚊虫活动季节正确使用蚊帐，户外活动时使用防蚊剂及防蚊设备。
2.预防用药选择 预防服药无论个人或集体，每种药物疗法不宜超过半年。
（1）一般流行区，可选用氯喹。
（2）氯喹抗性恶性疟地区：可选用哌喹合用磺胺多辛；乙胺嘧啶合用磺胺多辛；乙胺嘧啶合用磺胺多辛和甲氟喹。
3.预防服药方案（以下4种，可任选一种）
（1）哌喹片：每月1次，每次服600mg，睡前服。
（2）乙胺嘧啶片50mg加伯氨喹22. 5mg，每10天服一次。
（3）氯喹片300mg/次，每7～10天服一次。
（4）磷酸哌喹片600mg/次，1次/月.睡前服，连服3～4个月。
4.在下列情况下，可进行集体预防服药。
（1）疟疾传播季节，新发病例突然大量增加，有暴发流行趋势时。
（2）大批易感人群进入高疟区或从高疟区进入潜在流行区居留的人群。
（3）因自然灾害，常规抗疟措施中断或不能控制疟疾发病时。
（李正祥）