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第七节 激素类药物的不良反应
药物不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与治疗目的无关的或有害的反应。它不包括假劣药、药物过量、药物滥用、不依从用药、用药差错和治疗失败所引起的反应。药物的不良反应是药物本身固有的药理作用或毒性作用,因此,有些不良反应是药物治疗中不可避免会出现的药物副作用,而有些不良反应则是可以通过适当的选药来加以避免或给予其他针对性处理来减轻对人体的损害。药物不良反应根据其发生机制可以分为副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、过敏反应、特异质反应、药物依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用、首剂效应、停药综合征等。激素类药物大多是药效迅速明显但不良反应也很严重的药物,其不良反应可以表现为以上任何形式,大多见于副作用、过敏反应、致癌作用、致突变、致畸作用和停药综合征等。激素类药物根据种类的不同,不良反应的临床表现也千差万别,要从复杂的临床表现中鉴别出是否为激素类药物产生的不良反应不仅需要丰富的临床经验,还需对每类激素类药物可能产生的不良反应有充分的了解。以下为常见的几类激素类药物可能产生的不良反应。
(一)肾上腺皮质激素 1.类肾上腺皮质功能亢进症
长期应用超生理剂量的糖皮质激素,引起水、盐、糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱,出现向心性肥胖、满月脸、皮肤变薄、紫纹、肌无力、低血钾、水肿、高血压、血糖异常、痤疮、多毛、易感染等类柯兴综合征的表现。一般不需要特殊治疗,停药后症状和体征均可逐渐消失,数月恢复正常。采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用钾盐,可以减轻症状。
2.类固醇性糖尿病
糖皮质激素有促进糖原异生、降低组织对葡萄糖的利用,以及抑制肾小管对葡萄糖的再吸收作用。可以引起血糖升高和糖尿,从而使原有糖尿病恶化,隐性糖尿为显性。长期大剂量应用时,可发生类固醇性糖尿病。故用药前应问清病史及家族史,必要时做糖耐量实验,若已出现糖尿,可减量或停用。不能停药者可酌情加用胰岛素或口服降糖药物。
3.肌萎缩和骨质疏松
长期大量使用糖皮质激素,可使蛋白分解加速、合成减少。从而造成负氮平衡,使肌肉萎缩和骨质形成障碍。由于能抑制生长激素的释放和抑制肾上腺皮质产生性激素、成骨细胞活力降低,间接干扰骨质形成和增加骨质吸收。此外,还能减少钙的吸收,促进钙、磷代谢,并刺激甲状旁腺激素分泌,增加骨质吸收,导致骨质疏松。儿童及经绝期妇女、低钙摄入或长期卧床的患者更易发生。近年发现糖皮质激素还会引起骨坏死,发病部位为一侧或双侧股骨头,其次为股骨髁和胫骨髁。同一患者可有十七八处骨坏死,包括跖、距、(腕)头状骨和跟骨等,都是负重和活动较多的骨端。由于发生关节端,常累及关节,形成骨关节炎,这称为激素性关节病。
4.诱发或加重感染
长期使用糖皮质激素,可减弱机体防御疾病的能力,有利于细菌的生长繁殖和扩散,常可诱发新的感染或使体内潜在的感染病灶扩大或散播。抵抗力差的体弱患者,尤易发生。白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征、慢性活动性肝炎及结缔组织病等慢性病,需长期使用糖皮质激素,故均易并发感染。原有的静止结核病灶和化脓性病灶,可能恶化或扩散。凡有结核灶活动迹象者,均应加用抗结核药物。用药过程中发生的皮肤、肠道、胆道及泌尿道感染,易迅速发展为败血症。偶可发生真菌性败血症,应密切注意。糖皮质激素用于急性病变感染时,能抑制干扰素的合成,削弱人体对病毒的非特异免疫力,使病变扩散。如水痘,本身并不易造成严重损害,但使用糖皮质激素后,就有可能发生出血性水痘或继发性细菌感染而造成死亡。
5.诱发加重溃疡
长期使用糖皮质激素可能诱发溃疡病。这种溃疡往往是多发性的,且并发症(如出血、穿孔等)发生率很高。溃疡一般发生于幽门前区。很少发生在十二指肠,有人特称为“甾体激素溃疡”。激素引起的溃疡、多具隐匿性,最初没有症状,往往容易被忽视而漏诊,只有在病情严重时,才会被发现,糖皮质激素诱发溃疡的机制尚未完全阐明,目前多认为是它能降低胃黏膜保护作用而使其易受胃酸的侵蚀。因为糖皮质激素可抑制胃黏液的分泌,并使其性质发生改变,从而削弱黏液层的保护作用,使其易受胃酸损害。同时糖皮质激素能抑制胃黏膜的更新。单独给予糖皮质激素,胃黏膜屏障作用的减弱不很明显,但若与乙酰水杨酸合用,则此作用显著增强。也有人认为糖皮质激素与胃黏膜的异化作用有关,它可以阻碍组织修复,使溃疡愈合延迟。糖皮质激素致溃疡的作用与其使用剂量也有密切关系。临床使用中应尽可能采用低剂量。此外,还应避免与一些能促进胃酸分泌和损伤胃黏膜屏障的药物,如咖啡因、乙醇、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松等并用。
6.诱发性精神症状
在很多使用激素的病例中,都可观察到主观感觉改善、表情欣快。这当然与症状改善有关,但激素对自主神经兴奋的作用也不可忽视。长期大量使用,常可引起失眠、欣快、激动、幻觉、精神紊乱、甚至诱发精神病。故既往有精神病史及家族有精神病史者慎用。一旦出现精神症状,不应继续用或较快减量,并用安定药如地西泮、艾司唑仑等治疗,一般诱发的精神异常,多于停药后自行消失。儿童若大剂量使用糖皮质激素,常可发生惊厥,这时可用苯巴比妥钠或地西泮处理。
7.眼并发症
全身或局部应用糖皮质激素,可使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀,以致房水流通受阻,眼内压升高,其程度取决于所用激素的制剂类型、浓度、给药次数和时间。停后症状一般可逆,但有遗传倾向。高度近视或糖尿病患者,可发生不可逆的青光眼或失明。长期使用糖皮质激素治疗眼病,也可能引起白内障,其发生与用药时间和剂量成正比。局部应用糖皮质激素,尚可引起真菌性角膜炎。单纯性疱疹应用糖皮质激素,可使病情恶化,易于发生角膜溃疡。
8.对胎儿的作用
据报道,在妊娠期接受糖皮质激素治疗的数百病例中,1%胎儿有腭裂畸形。因而认为可的松是一种弱的致畸药。
9.停药后的不良反应
(1)药源性肾上腺素皮质功能不全:长期使用糖皮质激素,由于外源性皮质激素对脑垂体的抑制,肾上腺素皮质功能减退或皮质萎缩。一旦突然停药或过早停药,一遇到应激状态,如感染、腹泻、脱水、寒冷刺激、饥饿、外伤、手术、过劳等情况、因体内糖皮质激素分泌不足,即可发生急性肾上腺皮质功能不全症,表现为:恶心、呕吐、肌无力、低血糖、休克甚至昏迷。
(2)激素停用综合征:当短期大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时,突然停药后24~28小时,可出现情绪消沉、发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状。这与突然停用糖皮质激素有关,应待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药。
(3)反跳现象:某些疾病如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、支气管哮喘、风湿热及结核性浆膜炎等,在使用糖皮质激素治疗一段时间后,症状可以完全控制或缓解。此时如减量太快或突然停药,原有疾病的病情可加剧或恶化,是谓“反跳”。这不是肾上腺皮质功能不全,而是患者机体对皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有剂量或加用有效的甾体治疗药,如吲哚美辛、布洛芬等,在症状缓解后再徐徐减量。
(二)胰岛素
胰岛素治疗的主要不良反应是低血糖反应。值得注意的是,血糖下降速度的快慢往往影响低血糖症状。短效胰岛素的低血糖反应常以饥饿感和软弱开始,随后出现头晕、出汗、心悸、焦虑、麻木和震颤等肾上腺素能神经兴奋的症状。长效制剂尤以头痛和精神、运动等轻度中枢神经系统症状为主。中效制剂则兼有上述两类症状。严重时可导致惊厥、昏迷和死亡。少数患者(约25%)可发生变态反应(如注射局部的硬结和红斑、荨麻疹、血管神经性水肿及过敏性休克等全身反应)。间断应用胰岛素治疗者、对青霉素过敏者以及超出正常体重20%以上的糖尿病患者容易出现全身反应。对全身有变态反应而必需胰岛素治疗时,可采用脱敏疗法。此外,局部注射可导致皮下脂肪萎缩,这可能是由于胰岛素所含大分子杂质刺激局部,引起局部释放儿茶酚胺而促进脂肪分解所致,故须常常更换注射部位或改用纯度高的胰岛素制剂。
(三)甲状腺激素 1.心血管系统
甲状腺素激素过量可引起心绞痛及心电图改变,有些患者的心电图改变发生于运动之后,反映运动耐量减低。临床上常见心悸与心动过速。长期应用或急性甲状腺激素中毒,有可以发生心脏疾患。
2.神经系统
过量后产生甲亢症状,如失眠、精神易激动、神经质及震颤。
3.内分泌、代谢
过量引起葡萄糖耐量减低、产热量增多伴有出汗及体重减轻。
4.肌肉骨骼系统
有报道在治疗甲状腺功能低下时,出现股骨头骨骺滑动,而较常见于青春发育期。
5.对下一代的影响
甲状腺激素可通过胎盘和进入乳汁、妊娠和哺乳期应注意。
(四)雌激素
雌激素引起的水和盐潴留,可能导致体重增加和血压一定程度的升高。可能出现肝功能异常,有时可见黄疸。轻度胃肠道不适较多见。对内分泌的不良作用包括胸部疼痛刺激和子宫内膜出血。过敏反应较罕见,但也可能出现,如荨麻疹、水肿和轻度的呼吸困难等。
(五)雄激素和同化激素
1.长期用于女性患者可能引起痤疮、多毛、声音变粗等男性现象,性欲改变。在男性患者,则可发生性欲亢进,但长期用药后可抑制精子生成和导致睾丸萎缩,停药后还可导致阳痿,应注意。
2.可引起胆汁性黄疸,故肝功能不良者慎用。若发现黄疸或肝功能障碍应停药。长期使用有诱发肝癌的危险。
3.因有水钠潴留作用,故对肾炎、肾病综合征、高血压及心力衰竭患者应慎用。
4.禁用于孕妇及前列腺癌患者。
5.儿童长期应用,可严重影响生长发育。
(六)避孕药 1.类早孕反应
体内雌激素水平增高,引起水钠潴留及胃肠功能紊乱,以致发生类早孕症状,表现为恶心、呕吐、食欲不振、头晕、乏力、嗜睡等。这些反应多发生在用药的头3个周期。口服避孕药所致类早孕反应高于避孕针,而长效口服避孕药因雌激素含量高、类早孕反应略高于短效口服避孕药。
2.白带增多
大多发生在服用长效避孕药后,因其雌激素含量高。
3.面部色素沉着(脸斑)
由于体内雌激素水平过高,部分服药妇女脸上出现如妊娠蝴蝶斑的色素沉着。野外工作的服药者,发生率较高。
4.体重增加
雌激素增高会引起水钠潴留,孕激素增高会导致蛋白同化作用,故使部分妇女体重增加。
5.乳房胀痛
由雌激素过多所致。
6.不规则出血。 7.月经周期缩短。 8.经量减少。 9.闭经。
在临床实践中,医务人员应依据病情严格掌握激素类药物的适应证,慎重确定治疗方案,尽可能使用最小有效剂量,熟悉可能出现的药物不良反应,避免和去除不良反应的促成因素。尽可能在不良反应发生之前加以识别、及时处理。用药前仔细询问病史和用药史,提醒患者可能出现的不良反应。治疗期间合理饮食,增加食物中蛋白质、钙、钾和维生素D的含量,限制钠盐、脂肪和碳水化合物的摄入量。坚持适量的活动有助于预防骨质疏松等不良反应。还应避免过度日晒、外伤和感染。保持密切的医患联系对于长期应用激素治疗的患者来说至关重要,及时报告所出现的任何不良反应并能得到妥善处理,这样则可有效地将激素类药物应用当中的不良反应减少至最小。