CSCs模型认为肿瘤的形成来源于CSCs。这些CSCs来源于干细胞／祖细胞或多向分化细胞，后者通过自我更新机制的失调节而致原癌基因突变。干细胞最重要的特性之一是自我更新，这是人们猜测人类肿瘤可能来源于转化干细胞。相似的信号传导通路可能调节着正常和转化干细胞的自我更新。

CSCs和正常干细胞有许多共同的特性：它们均具有自我更新能力和多向分化潜能，有类似的细胞表面标志；细胞表型两者均出现相对幼稚化的特性；均具有Notch、Wnt、Sonic hedgehog（Shh）等3条细胞信号传导途径；有相似的归巢和迁徙途径；提示CSCs可能起源于正常的干细胞，后者通过积累突变和（或）表型改变（epigenetic changes）而获得不确定的增殖能力转化为CSCs。Bonnet和Dick比较造血干细胞和白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）的表型，前者是CD34 ^＋CD38－Thy－1 ^＋，后者是CD34 ^＋CD38 ^－Thy－1 ^－，从二者的相似性推测LSCs可能来源于Thy－1 ^－的祖细胞，或者是丧失了Thy－1 ^－表达能力的干细胞。Al－Haji等从乳腺癌患者体内分离出表达ESA ^＋LIN－CD44 ^＋CD24 ^－／low的CSCs具有正常干细胞特征。而最早从人脑肿瘤发现的CSCs与正常神经干细胞相似，其CD133表达阳性。这些CSCs既保持正常干细胞自我更新能力和增殖能力，又能够重新分化表达来源肿瘤组织的表型并在体内形成肿瘤。

CSCs多通过识别正常干细胞的表面标记物而分离鉴定。基于流式细胞仪的侧亚群（side population，SP）技术用于分离CSCs。新近Patrawala等发现培养的人癌细胞（U373神经胶质瘤和MCF7乳腺癌）和异种瘤体（LAPC－9前列腺癌）近30%含SP细胞。这些SP细胞具有正常干细胞的特性，能进一步移植并较好表达一些“干细胞”基因，如Notch－1和beta－catenin。纯化的SP细胞较非SP细胞更易致瘤，提示SP细胞富含致瘤的CSCs。进一步研究证实SP细胞较非SP细胞高表达ABCG ₂（ATP－binding cassette half－transporter）mRNA。

正常干细胞自我更新途径的激活可能导致这些干细胞转化为CSCs并促进肿瘤发展。正常情况下，成人组织中的干细胞更新完成后，Hb和Wnt通路即关闭，然而在慢性炎症等刺激下，Hb和Wnt通路持续激活，干细胞处于持续分裂状态。干细胞突变，逐步演化为自身能激活Hb或Wnt通路的CSCs。BMI－1原癌基因通路对造血和神经干细胞的自我更新密切相关。Glinsky等应用鼠与人比较翻译基因组方法从前列腺癌鼠模型和前列腺癌患者中筛选出11个基因元件，这些基因在原发和转移瘤中呈均一的类干细胞表达图谱。结果表明，BMI－1信号通路调节正常和人类肿瘤的恶性表型，BMI－1通路联系着转移播散和较差预后。

较多证据显示CSCs能够导致肿瘤形成，而对于正常细胞如何启动并形成CSCs知之甚少。Hope等通过示踪移植急性髓系白血病细胞到非肥胖型糖尿病／重症联合免疫缺陷（nonobese diabetic／severe combined immunodeficiency disease，NOD／SCLD）小鼠内的LSCs，发现LSCs在功能上并不是均一性的，LSCs来源于不同的自我更新潜能。一些LSCs只出现在移植受体中，表现分裂罕见、分裂后不定型的自我更新。LSCs自我更新潜能的差异支持它们来源于正常干细胞的假说。