各种原因引起mtDNA突变影响电子传递链的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）系统，最终导致持续的细胞氧化而促进肿瘤发生。整个OXPHOS系统由5个呼吸酶复合体构成，由nDNA和mtDNA的87个基因共同编码组成，其中线粒体有13个基因参与。线粒体中其余的蛋白质都由nDNA编码，由胞质内的核糖体合成并运送到线粒体内。当一些研究表明在不同类型的肿瘤细胞中OXPHOS能力减少时，另外的研究却发现OXPHOS组分上调。这种矛盾的结论因肿瘤大小、缺氧和癌基因激活时序的不同而被解释。异常的OXPHOS是线粒体失功能的结果并和肿瘤发生密切相关。

mtDNA在OXPHOS过程中产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），导致nDNA的氧化损伤。mtDNA基因组的不稳定性也可产生ROS，通过调控nDNA基因组和影响凋亡启动而促进肿瘤发生。ROS也调节细胞死亡和增殖。线粒体的氧化压力可激活肿瘤发展和增加癌细胞的转移潜能。另外，OXPHOS也影响细胞凋亡。mtDNA编码参与OXPHOS，由于其独特的生物学环境和结构特性，与nDNA相比，mtDNA更容易发生OXPHOS损伤。新近研究发现，线粒体蛋白CRIF1可调节线粒体编码的OXPHOS多肽的合成和插入线粒体内膜过程。