全身麻醉主要包括四大要素：意识消失、反射抑制、镇痛以及肌肉松弛，其中意识消失是最具特征性的表现之一，而意识消失可改变觉醒和认知状态，通过探讨全身麻醉与睡眠-觉醒环路的关系能深入地揭示全麻机制 ^［1］。睡眠是一种觉醒降低的状态，而觉醒是由位于下丘脑、脑干以及基底前脑的核团被激活引起的。脑功能成像和脑电图（electroencephalogram，EEG）研究发现，全身麻醉意识消失与深睡眠之间有一定的相似性 ^［2］。毁损觉醒系统的局部区域，如蓝斑（locus caeruleus，LC）、结节乳头状核（tuberomammillary，TMN）以及基底前脑（basal forebrain，BF），可增强全身麻醉的效能 ^［3］。麻醉药是怎样介导和维持全身麻醉，这在药理学和神经科学领域都是一个很重大的难题，通过进一步探讨全身麻醉与睡眠-觉醒环路之间的关系能更加全面地解答此难题。此篇综述主要讨论全身麻醉与睡眠-觉醒环路的关系，并着重探讨五大类静脉麻醉药的神经机制和分子作用靶点。

全身麻醉维持期的EEG在不同阶段主要表现为四种模式。一期，即浅麻醉状态，EEG以β波（13～30Hz）减少以及α波（8～12Hz）、δ波（0～4Hz）增多为特征性表现 ^［4］。二期，即中间状态，EEG表现为β波减少以及α波、δ波增加，增加的α波和δ波类似于一期，且与三期出现的EEG模式有关 ^［4］。二期的EEG模式类似于三期，即non-REM睡眠（慢波睡眠）。三期处于麻醉程度较深的状态，EEG以在α波和δ波之间散在分布平台期为特征性表现，即暴发性抑制模式。随着麻醉进一步加深，相继出现α波所需的时间延长，且α波和β波的振幅降低。外科手术时麻醉深度通常维持在二期或三期。四期是全身麻醉最重要的状态，EEG出现等电位（完全平坦）。在神经外科手术期间，丙泊酚麻醉时出现等电位EEG，这可起到大脑保护的作用。吸入麻醉药（乙醚、异氟烷）和静脉麻醉药（戊巴比妥、丙泊酚）介导的深麻醉期间，海马和额皮层的高频率（70～ 100Hz）的γ波被抑制 ^［5］。

全身麻醉意识消失与慢波睡眠有一定的相似性。全身麻醉意识消失呈现特异的EEG模式，最常见的是随着麻醉程度的加深，低频率高振幅的波逐渐增多 ^［1］。睡眠周期可分为两种状态：快动眼（rapid-eye-movement，REM）睡眠和非快动眼（non-rapid-eye-movement，non-REM）睡眠，其中REM睡眠EEG表现为活跃的高频率低振幅节律，而Non-REM睡眠EEG表现为较高振幅较低频率的节律 ^［1］。觉醒状态时，新皮层EEG呈现同步破坏的波形，称之为低压快波活动（low-voltage fastactivity，LVFA），包括高振幅的γ波（30～60Hz）。运动或活跃觉醒状态的实验动物，其海马EEG呈现出高振幅的θ波（4～10Hz）和γ波（30～100Hz）。

下丘脑视前区腹外侧核（ventrolateral preoptic，VLPO）是关键的促睡眠核团，VLPO的绝大部分是γ-氨基丁酸能（gamma-amino butyric acid，GABA）神经元，其中去甲肾上腺素抑制型［（noradrenaline-inhibited type，NA（-）］神经元是主要的促睡眠神经元 ^［6］。在慢波睡眠期间，VLPO内的GABA能神经元高表达c-Fos，且毁损双侧VLPO后导致慢波睡眠减少且觉醒增加 ^［7］。VLPO核团主要是抑制上行的觉醒环路引起non-REM睡眠，功能性毁损VLPO后觉醒时间延长，全身麻醉意识消失的能力降低 ^［7］。电生理研究提示，丙泊酚和异氟烷麻醉后VLPO的c-Fos活性增强，毁损VLPO后致丙泊酚和异氟烷致意识消失的效能降低，说明VLPO参与全身麻醉致意识消失过程 ^［7，8］。丙泊酚麻醉时，促睡眠的NA（-）神经元激活，NA（-）神经元释放至促觉醒核团TMN的GABA增多，使得TMN释放至皮层的谷氨酸减少，最终导致意识消失 ^［6］。

大脑内主要的促觉醒通路包括：乙酰胆碱能觉醒通路、组胺能觉醒通路、去甲肾上腺素能觉醒通路、多巴胺能觉醒通路和阿立新能觉醒通路，且促觉醒通路为麻醉复苏提供了理论依据。

离体电生理研究提示，丙泊酚致意识消失过程中，乙酰胆碱能M1受体参与其中 ^［9］。TMN和LC是关键的促觉醒核团，其中TMN内主要是组胺能神经元，LC内主要是去甲肾上腺素能神经元 ^［7］。丙泊酚降低TMN神经元内c-Fos的表达，说明TMN神经元的活性被GABA能麻醉药降低 ^［7］。另外，GABA _A受体阻滞剂gabazine注入TMN后，减少了丙泊酚致意识消失的持续时间 ^［3］；毁损TMN的组胺能神经元后，异氟烷麻醉导致的意识消失效应增强 ^［3］。光遗传学研究提示，激活LC的去甲肾上腺素能神经元后，异氟烷麻醉的EEG被激活 ^［10］。右美托嘧啶抑制LC后，作用于内源性non-REM促睡眠通路发挥镇静作用 ^［11］。文献报道，激活胆碱能觉醒通路和多巴胺觉醒通路后能使全麻动物从意识消失过程中苏醒 ^［12］。相反，发作性嗜睡患者（缺乏阿立新能促觉醒神经元导致睡眠紊乱）相对于正常组而言，从全身麻醉复苏的过程异常的缓慢，且缺乏阿立新能神经元的大鼠研究也得到相类似的结论 ^［13］。

改变觉醒的五大类静脉麻醉药：γ-氨基丁酸A型（gamma-amino butyric acid type A，GABA _A）受体激动剂，N-甲基天冬氨酸（N-methyl-d-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，阿片受体激动剂，α2受体激动剂以及多巴胺（dopamine，DA）受体拮抗剂 ^［14］。

GABA _A受体激动剂类麻醉药（丙泊酚、硫喷妥钠和依托咪酯）有镇静和意识消失的作用，小剂量导致镇静，大剂量导致意识消失。从分子水平而言，GABA _A受体广泛分布于中枢神经系统，是GABA能麻醉药主要的分子作用靶点。全身麻醉导致GABA抑制性增强，使大片脑区失活，从而导致意识消失；丙泊酚可增强皮层GABA能的传递，增强觉醒中心的抑制性投射，从而导致意识消失 ^［1］。位于皮层的椎体神经元接受胆碱能，单胺能以及阿立新能觉醒通路的兴奋性传入，以及局部中间神经元的抑制性信号传入 ^［14］。另外，电生理研究和功能磁共振成像研究为全身麻醉致意识消失的机制也提供了支持证据 ^［15-17］。

全麻诱导时，全麻药物快速作用于呼吸中枢（脑桥、脊髓）和觉醒中枢（脑桥、中脑、下脑、基底前脑）的GABA能神经元。GABA能麻醉药作用于腹侧延髓控制呼吸的网络的GABA _A型中间神经元后，可能导致窒息。丙泊酚导致肌肉松弛可能是由于丙泊酚作用于位于脊髓、脑桥网状核和脊髓网状核的GABA能环路，这些区域控制着抗重力肌 ^［1］。

NMDA受体是突触后兴奋性神经递质谷氨酸离子型受体，氯胺酮优先与NMDA受体结合，产生激活的EEG模式 ^［1］。氯胺酮改变觉醒也是通过与抑制性GABA能中间神经元上的NMDA受体结合引起的。通过选择性地下调GABA能的抑制性，氯胺酮去抑制椎体神经元，导致包含有众多脑区异常的兴奋从而改变觉醒状态。在氯胺酮麻醉下，椎体神经元的活性增加也能解释活跃的EEG模式、增加的大脑代谢率以及大脑血流量 ^［1］。

阿片类药物（芬太尼、瑞芬太尼）的主要作用是镇痛以及在全麻过程中用于维持意识消失的辅助用药，其主要分子靶点是μ，κ和δ受体。因为抑制疼痛过程会导致觉醒降低，而阿片类药物有镇痛以及抗伤害性感受的作用。阿片类药物还可通过抗胆碱能作用改变觉醒状态。觉醒期间，背外侧被盖核（lateral dorsal tegmental nucleus，LDT）和脑桥脚被盖核（peduculopontine tegmental nucleus，PPT）的乙酰胆碱能神经元激活脑桥旁正中网状结构（medial pontine reticular formation，mPRF）和丘脑 ^［18］。mPRF释放兴奋性神经递质谷氨酸输入到丘脑后，丘脑传递兴奋性信号至皮层；与此同时，BF释放兴奋性胆碱能信号至皮层 ^［19］。芬太尼通过降低mPRF的乙酰胆碱从而降低觉醒，而吗啡通过抑制LDT、mPRF和BF神经元的活性从而降低觉醒 ^［18］。

右美托咪定是α2肾上腺素受体激动剂，有镇静催眠作用，但与GABA _A激动剂导致的镇静效应有所差异，应用右美托咪定的患者易唤醒且几乎没有呼吸抑制现象。行为学研究提示，右美托咪定主要作用于LC神经元上的α2受体改变觉醒状态。研究提示，在觉醒期间，LC释放去甲肾上腺素抑制性调节下丘脑的视前区（preoptic area，POA） ^［19］；LC还释放肾上腺素兴奋性调节BF，丘脑的板内核和皮层 ^［19］。POA神经元释放GABA和加兰肽抑制性调节上行的中脑觉醒中心、脑桥上部和下丘脑，因此抑制POA区域会导致觉醒 ^［19］。睡眠启动后，LC被抑制，其释放去甲肾上腺素抑制性调节POA末端，POA激活后，POA内GABA能神经元和加兰肽神经元抑制上行觉醒中心 ^［20］，这可能是启动non-REM睡眠的机制。右美托咪定导致LC释放的去甲肾上腺素降低对POA去抑制。因此，去抑制的POA抑制上行觉醒通路，阻断兴奋性信号输入至BF、丘脑的板内核和皮层，从而导致镇静 ^［13］。

DA拮抗剂（氟哌啶醇）可用于麻醉辅助药，但单独使用此类药物来作为麻醉镇静效果是不够的。DA受体主要可以分为两大类：D1类（D1、D5），D2类（D2、D3、D4）。这五类DA受体都是7次跨膜的G-蛋白偶联受体，D1受体通过激活G-蛋白后刺激了环状腺苷酸复合物；相反，D2受体通过激活G蛋白抑制性调节导致抑制了环状腺苷酸复合物形成，抑制钙电流，激活受体门控性钾通道。研究提示，激活DA觉醒通路会使动物从全麻过程中苏醒，而抑制DA觉醒通路会延长全麻动物的苏醒时间 ^［12］。因此，DA拮抗剂产生镇静效应与此相关。

本综述主要概括了全身麻醉与睡眠-觉醒环路的关系，主要包括以下几方面：全身麻醉意识消失与自然睡眠的EEG模式具有一定的相似性；全身麻醉意识消失时，促睡眠的VLPO神经元活性增加，而促觉醒的TMN和LC神经元活性降低；大脑内主要的促觉醒通路参与了全身麻醉复苏过程。通过分析五类改变觉醒状态的静脉麻醉药，总结了药物的特异性神经环路和分子作用靶点。总而言之，通过探讨全身麻醉意识消失与睡眠-觉醒环路之间的关系，能更深入地揭示全麻机制，为开发临床新药提供新思路。