临床心胸外科麻醉中常会面临肺通气（V）或肺血流（Q）发生改变，从而会引起V/Q异常，影响患者氧合，这时机体为了适应肺通气的改变会自动调节肺血流，导致急性缺氧性肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）；而在一些老年肺血管病患者以及一些发绀型先天性心脏病患者也存在慢性缺氧所致的肺血管病变和肺动脉高压，这种慢性缺氧导致HPV以肺动脉压力持续升高和低氧血症为主要病理特征，肺动脉压力升高后，右心后负荷增高及缺氧酸中毒可直接抑制心肌的舒缩功能，产生右心室的损害，且随着病情的发展，最终导致右心室肥厚、心律失常、心力衰竭等并发症，危及患者生命。研究该类疾病发病机制、发生和发展对改善患者症状，延缓患者生命有重要意义。因此麻醉医师了解HPV的发病发展情况，对围手术期更好地管理患者有诸多益处。

HPV是一个重要的自身调节机制，它可以使低氧肺泡的血流减少而使较多血流转移到通气较好的肺泡，使通气和血流更好的匹配，减少功能性分流。其主要机制为急性缺氧直接作用于肺血管平滑肌细胞膜上的Ca ²⁺通道，使Ca ²⁺内流增加。同时也作用于肺血管的内皮细胞，引起花生四烯酸的代谢产物增加，由之催化生成的三磷酸肌醇（inositol1，4，5-triphosphate，IP3）增加，以及缩血管物质和舒血管物质平衡改变，导致肺血管平滑肌收缩性短暂增强。

慢性缺氧肺血管也发生改变，人与动物无论是常压慢性缺氧、还是低压慢性缺氧均可降低HPV。平原人长期居住高原其肺血管对缺氧反应性降低；不同种系大鼠慢性缺氧后HPV也均有所降低且存在差异，其中Hilltop鼠较SD鼠更为明显。但也有实验表明慢性缺氧增强HPV，或者复氧数天后显著增强HPV。这主要与实验方法，包括动物年龄、缺氧程度、持续时间、恢复时间等不同有关。如有研究发现慢性缺氧可使成年鼠及老年鼠HPV下降，而幼鼠HPV增强。另外，慢性缺氧对HPV的影响还与其后发生的急性缺氧程度有关，Karamsetty等发现大鼠慢性缺氧2周后，肺血管对严重急性缺氧反应降低，而对较轻的缺氧反应则无明显改变。然而在实际实验中，由于精确控制急性缺氧程度较难，很难定量观察肺血管对急性缺氧敏感性及反应性变化，因此往往造成实验结果不一致。

慢性缺氧后肺血管对其他血管收缩剂和舒张剂的反应变化，文献报道多有矛盾，多数表明它是增强的，如肺血管对KCl、血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）、前列腺F2α（PGF2α）、去甲肾上腺素（NE）、血栓素A ₂（TXA ₂）、内皮缩血管肽-1（ET-1）、5-羟色胺（5-HT）等收缩反应增强，再如对钾通道开放剂、心房利尿钠多肽、ACh的舒张反应增强。但也有不少实验得出相反结论，如有报道慢性缺氧可降低肺血管对KCl、NE、去氧肾上腺素（PE）的收缩反应及对ACh舒张反应，不影响对AgⅡ、一氧化氮（NO）的反应性等。分析这些实验结果时应注意以下问题：①慢性缺氧时间、程度的差异；②动物种属差异；③离体灌流肺实验与肺动脉环实验结果的差异；④离体肺动脉环实验时应注意不同节段动脉间以及动、静脉间存在很大差异，同时还应注意肺血管基础张力对实验结果的影响。有资料显示在较高前负荷时慢性缺氧动物肺血管对高钾敏感性高于常氧动物，而在较低前负荷时则无此改变；⑤应注意慢性缺氧可增加肺血管重量。

急性缺氧引起肺血管收缩取决于三个环节：①缺氧对血管平滑肌的直接作用，引起细胞膜去极化，导致Ca ²⁺跨膜内流增加，引起血管收缩；②缺氧间接地通过神经、体液因素作用于血管引起收缩反应；③血管平滑肌的收缩性。慢性缺氧降低HPV机制尚未完全弄清，可能是由于上述三个环节均发生改变所致，另外还有一些肺微血管方面的调节。

肺血管平滑肌的收缩起始于细胞膜兴奋导致胞内游离钙离子浓度的升高。近年提出肺动脉平滑肌细胞可通过膜上钾离子通道蛋白感受缺氧刺激，引起膜电位降低，从而导致电压依赖性钙离子通道的开放，使胞质内钙离子浓度升高，细胞收缩。肺动脉平滑肌细胞依据其缺氧后细胞形态、电生理反应、血管相对分布等特征可分为三型①缺氧敏感型；②缺氧不敏感型；③混合型。缺氧时这些蛋白通道的开放是不同的，而这些蛋白通道常与缝隙连接的改变有关。

　HPV是内皮依赖性的，急性缺氧时内皮细胞能产生多种缩血管因子如ET、TXA ₂等，也可产生多种舒血管因子如NO、前列素I ₂（PGI ₂）、内皮衍生性超极化因子（EDHF）等，内皮对HPV的影响是这些因子综合作用的结果。在HPV过程中肺血管内皮细胞综合效应是介导作用，因为绝大多数实验表明去内皮可使HPV减弱。慢性缺氧可使肺血管内皮细胞水肿变性，内皮细胞与其下基质分离，血管内皮依赖性舒张反应明显降低。肺血管内皮细胞结构和功能受损可使其介导作用降低从而降低HPV。有研究发现：肺血管内皮细胞功能与HPV呈显著平行关系，慢性缺氧使前者明显受损，后者也明显降低，如缺氧后复氧一天，两者可同时恢复正常。

NO能直接松弛血管平滑肌产生明显舒血管效应，在HPV过程中起调节作用。慢性缺氧可使肺血管收缩、张力增加，刺激内皮细胞一氧化氮合酶（NOS）酶基因表达，NO生成增多，从而对HPV调节作用加强。

前列腺素是由花生四烯酸通过环氧合酶（COX）途径生成，包含缩血管物质如PGF2α、TXA ₂，和舒血管物质如PGE1和PGI ₂。用吲哚美辛等环氧合酶抑制剂可增强HPV，说明低氧时主要是扩血管性前列腺素分泌增加，即前列腺素在HPV中起调节作用。慢性缺氧对前列腺素的影响研究较多，一般认为慢性缺氧可刺激前列腺素生成，使其对HPV的调节作用增强。慢性缺氧48小时可使猪肺动脉内皮细胞COX基因表达增加，PGI ₂生成增多。COX有两个同工酶：COX-1在机体为组成性表达，而COX-2的表达可为多种因素（包括缺氧）所诱导，为即刻早期基因。慢性缺氧不影响COX-1但可增加COX-2基因表达，其机制可能是缺氧诱导了缺氧诱导因子-1的生成，后者再与COX-2基因调控序列结合启动转录所致（此结合的部位可能是红细胞3’端增强子或类似序列）。

慢性缺氧可使神经、体液因素对HPV所起的介导作用降低，如交感神经的作用，急性缺氧时交感神经兴奋可通过肺血管的肾上腺素α受体引起血管收缩，慢性缺氧可使α受体功能下调，从而使其介导作用减弱，降低HPV。再如慢性缺氧可使H ₁受体功能下调，H ₂受体功能上调，使组胺由缩血管作用转变为扩血管作用进而降低HPV。

缺氧导致肺微血管内皮细胞（EC）损伤，结构改变，影响EC代谢和分泌血管舒缩物质的平衡，组织损伤时缝隙连接蛋白的表达和分布是可变的。微血管内皮细胞间的连接方式主要有黏附连接、紧密连接、缝隙连接和韧带连接，这些连接方式的动态变化构成了血管通透性调控的基础，即根据不同的功能要求，微血管内皮细胞能够快速改变细胞间连接的构型，允许血浆成分和循环的血细胞通过。近年来研究发现肺动脉HPV是内皮依赖性，在缺氧时内皮细胞的糖酵解和肌内皮缝隙连接（myoendothelial junction）发生改变，导致内皮细胞及时地控制平滑肌的增殖及其收缩。研究发现缝隙连接（gap junctions，GJ）连接着肺内皮细胞与肺血管平滑肌细胞，在肺血管内皮细胞功能改变，肺血管重建和肺动脉高压方面发挥着重要的作用。但目前对肺血管内皮缝隙连接蛋白（connexin）的表达认识仍然不足。完整的血管内皮功能依赖多种信号转导机制，包括细胞与细胞之间通过缝隙连接的直接交流。缝隙连接蛋白在肺内皮细胞上表达主要包括connexin37，connexin40，和connexin43 （Cx37，Cx40和Cx43），这些不同的缝隙连接蛋白亚型在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞上都有表达。缝隙连接存在于内皮细胞之间，内皮细胞与平滑肌细胞之间，平滑肌细胞之间，而且缝隙连接可以让ATP，IP3/Ca ²⁺，cAMP，cGMP等第二信使通过。缝隙连接的改变会影响血管的收缩和舒张。在HPV中这些缝隙连接蛋白改变的机制还未阐明，当组织损伤时缝隙连接蛋白的表达和分布是可变的。缝隙连接在肺血管内皮发生重构，特别是缝隙连接蛋白Cx40、Cx43和Cx37在肺小动脉中层平滑肌细胞间和内皮细胞间的表达变化，影响着肺血管的收缩。在HPV时，微血管内皮细胞正常结构的损伤使其屏障功能丧失，缝隙连接主要通过缝隙连接蛋白的改变，调节内皮完整性，引起血管的通透性升高，导致组织水肿和其他的病理改变。因此缝隙连接蛋白与HPV有密切关系。

目前已有文献报道阿片类镇痛药对中枢神经元缝隙连接蛋白有一定影响，大部分研究为麻醉药物对缝隙连接蛋白Cx43的影响，主要集中在麻醉药物对中枢神经系统的缝隙连接蛋白和心肌细胞的缝隙连接蛋白的影响，其中七氟烷对离体心肌细胞Cx43的影响为保护作用。Cx43在肺泡上皮和肺血管内皮细胞高表达，在多种肺损伤的病理过程中起重要作用。Cx43的表达和功能受多种因素的调节，丝裂原激活的蛋白激酶（MAPKs）是主要的调节途径。

研究发现丙泊酚剂量依赖性抑制鼠肺动脉环的HPV反应，其可能机制是丙泊酚对于肺动脉平滑肌细胞内钙的敏感性、内钙释放以及多种钙离子通道的抑制作用。对其与缝隙连接蛋白的相关性尚缺乏研究。其他麻醉药物对缝隙连接蛋白的影响还有待于进一步研究，麻醉药物通过改变缝隙连接蛋白来改变HPV，从而改善患者的心肺功能状态需要不断的有研究证实。

综上所述，慢性缺氧可降低HPV反应，其机制尚未完全清楚，可能与慢性缺氧钝化细胞膜对氧的感受，降低平滑肌的收缩性，以及HPV过程中神经体液因素的介导作用减弱，调节作用加强等有关。缝隙连接蛋白在慢性HPV中起重要作用，因此有必要在这方面进行深入细致的研究，以加深人们对这种疾病的进一步认识和找寻新的治疗靶点。