急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是指由于某些直接因素如肺炎、误吸，或间接因素如脓毒症、严重创伤等打击后，引起肺微血管通透性增加、炎症细胞大量浸润，以弥漫性肺间质和肺泡水肿为主要病理改变、顽固性呼吸窘迫和进行性低氧血症为主要临床表现的常见呼吸系统危重症。急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是ALI的晚期表现 ^［1］。

流行病学研究资料显示美国每年约19万人发生ALI/ ARDS，死亡人数高达7. 5万 ^［2］，ALI已成为全球临床医师和研究人员面临的亟待解决的难题。ALI的病因和发病机制复杂，其中脓毒症是ALI/ARDS的最主要原因。研究资料显示46%的直接肺损伤和33%的间接肺损伤是由脓毒症引起，脓毒症引发的ALI的死亡率约占ALI/ARDS总死亡率的50% ^［3］。因此，加强对脓毒症致肺损伤的受体和信号通路机制研究，对ALI的防治具有重要意义。

目前研究已表明，Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）在调节ALI后的炎症和修复机制方面扮演着重要的角色，尤其是TLR2和TLR4，可通过由Toll样受体依赖的NF-κB通路和干扰素调节因子的激活以及其后的转录表达调控，继而产生高水平的前炎症介质和低水平的抗炎症分子，最终导致ALI的发生 ^［4］。近期研究发现一些非Toll样受体信号通路在脓毒症致肺损伤的发生发展中也可发挥重要作用。本文将系统阐述包括离子通道受体、G蛋白偶联受体、核受体和免疫球蛋白超家族在内的非Toll样受体信号通路在脓毒症致肺损伤中的研究进展。

离子通道型受体以自身为离子通道，接受其化学配体控制将化学信号转变为电信号，继而完成信号转导，影响细胞功能。

TRPM通道是位于细胞膜上的阳离子通道家族，属于瞬时受体电位TRP（transient receptor potential，TRP）通道超家族的一员。TRPM家族包含8个成员：TRPM1～TRPM8，在体内分布广泛，蛋白结构由6个跨膜片段和胞内N-/C-残端结构域组成，TRPM蛋白氨基端结构域高度保守，各成员之间具有高度同源性。TRPM2和TRPM6/7蛋白C-端结构域具有酶活性而被称为“通道酶” ^［5］。研究表明TRPM蛋白通过聚合为四聚体形成离子孔道，从而发挥离子通道受体功能 ^［6］。

TRPM2可表达在包括固有免疫细胞（如树突样细胞、单核/巨噬细胞）和适应性免疫细胞（如T细胞、B细胞）在内的多种细胞表面 ^［7］，并通过C-端具有焦磷酸酶活性的Nudix样区域与腺苷二磷酸核糖（adenosine diphosphate ribose，ADPR）结合而维持其关闭状态。TRPM2受体与炎症免疫反应密切相关。研究发现，TRPM2是氧化应激诱导NLP3炎性体活化过程的关键因子 ^［8］。此外，脂多糖（LPS）诱导TRPM2 ^-/-小鼠炎症后，与野生型小鼠相比，其肺组织中促炎转录因子NF-κB表达增多、炎性细胞浸润增加和肺水肿严重程度增强 ^［9］，故推断TRPM2对肺组织具有保护作用。新近研究发现，TRPM2还可通过调节血红素氧合酶-1 （HO-1）的表达调控脓毒症细菌清除过程继而发挥其保护作用 ^［10］。

P2受体即胞外核苷酸受体，包括P2X 和P2Y两个家族。P2X家族是一类非选择性的配体门控离子通道，包含P2X1至P2X7七个亚型，主要表达在包括Ⅰ型肺泡上皮细胞、肺内皮细胞和定居型免疫细胞在内的多种细胞胞膜上。P2X受体家族具有相同的结构特征，即两个跨膜结构域、一个细胞外环和位于细胞内的C末端和N末端。ATP是其天然配体，胞外ATP与P2X受体结合后开放离子通道，导致Na ⁺、Ca ²⁺内流和K ⁺外流 ^［11］。P2X7以寡聚体方式分布在细胞膜上，其在单核细胞的表达量是淋巴细胞的4～5倍，且随着单核细胞向巨噬细胞的分化，细胞表面的受体数量增多 ^［12］。P2X7因其下游信号通路耦合到促炎级联反应，尤其是它在单核细胞和巨噬细胞中的重要作用，而得到广泛关注。研究表明，P2X7受体的活化可触发SAPK信号通路的强烈激活 ^［13］，还可调节巨噬细胞和树突样细胞的凋亡，肺部相关免疫反应以及LPS诱导后巨噬细胞促炎因子的产生 ^［14］。研究显示，LPS刺激虽然增加了野生型和P2X7-/-小鼠肺实质中F4/80巨噬细胞数，但在P2X7-/-小鼠中这些细胞并未被激活，且对P2X7-/-小鼠的肺功能和结构重塑无影响 ^［15］，故认为P2X7受体在巨噬细胞活化中具有一定作用。新近研究表明，P2X7的激活可刺激糖原合酶-3β及蛋白酶体继而抑制Wnt/β-catenin信号通路的抑制，导致Ⅰ型肺泡上皮细胞的死亡，故Wnt激动剂（Wnt3a）或P2X7抑制剂可减少Ⅰ型肺泡上皮细胞（AECI）死亡，限制ALI的严重程度 ^［16］。综上所述，P2X7抑制剂或许可成为防治脓毒症致肺损伤的有效抗炎药物，但仍需要进一步临床试验解决其有效性、副作用及最佳剂量等问题。

G蛋白偶联型受体是与GTP结合蛋白三聚体偶联的单体蛋白，与配体结合可激活所偶联的G蛋白，启动信号转导通路并导致各种生物效应。其氨基端位于胞外侧，羧基端位于胞内侧，且反复跨膜七次，故也可称为七次跨膜受体。近年来，其中成员1-磷酸鞘氨醇受体备受关注。

受体S1P受体属于G蛋白偶联受体，包括S1P1至S1P5五个成员，在体内广泛表达，不同细胞类型中表达水平差异较大，其中S1P1和S1P5与Gi蛋白偶联，SlP2可与所有G蛋白偶联，S1P3可与Gi、Gq和G _l2/13偶联，S1P4可激活Gi和G ₁₂但不能激活G _s或G _q/11 ^［17］，故血浆中S1P可以通过不同受体干预靶细胞多种生物学过程 ^［18］。研究显示，S1P可诱导全身外周血淋巴细胞螯合到二级淋巴器官中，继而产生免疫抑制作用。高渗透性肺水肿是ALI的首要病理生理特征，研究表明，在LPS诱导肺损伤小鼠模型中，S1P与相关受体结合后可显著增强肺上皮细胞的完整性及血管内皮的屏障功能，并抑制血管的通透性和肺泡水肿，同时应用S1P 或S1P类似物FTY720可显著降低该模型小鼠的肺血管渗漏和炎症程度。此外，有研究显示，S1P缺陷可对LPS诱导的ALI起保护作用 ^［19］，小鼠气管内滴注LPS后S1P裂解酶（S1P lyase，S1PL）表达增加，肺组织中S1P水平降低，而胞内合成的S1P可减轻ALI ^［20］。

核受体是一类配体激活的转录因子超家族，可分为类固醇激素受体、非类固醇激素受体和孤儿核受体三类。核受体广泛分布于体内，可与特定基因上的应答元件结合，调控其表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要调节作用。

NR4A属于孤儿核受体亚家族，包括NR4A1（Nur77/TR3）、NR4A2（Nurr1）、NR4A3（NOR1）三种亚型，表达在包括血管细胞，炎性细胞在内的多种细胞胞内。NR4A核受体结构与其他核受体相似，包括A/B、C、D、E、F五个区域，其中A/B区是至少包含一种配体非依赖性的转录激活域（AF-1）；C区是高度保守的DNA结合区；D区是铰链区、E区是配体结合区；F区高度可变，但功能尚不明确。在脓毒症中，肺巨噬细胞可通过模式识别受体识别各种内外源的感染/损伤分子，活化并启动胞内信号级联反应，合成和释放多种炎症因子、趋化因子，继而进一步募集中性粒细胞扩大炎症反应，导致肺损伤 ^［21］。新近研究表明，NR4A核受体组成性表达于巨噬细胞，作为早期反应基因，可被细菌成分和炎症因子快速诱导表达，以非配体依赖性转录因子的形式调节巨噬细胞的极化和炎症免疫功能 ^［22］。研究显示，NF-κB信号通路是巨噬细胞中的NR4A核受体诱导性表达的主要调节者 ^［23］。已有研究表明，NR4A核受体在癌症和动脉粥样硬化等疾病中通过调节巨噬细胞的极化继而调控其炎症免疫功能的过程中起重要作用。然而，肺巨噬细胞中的NR4A核受体在脓毒症致肺损伤中能否同样介导肺巨噬细胞极化，调节肺组织炎症发应，继而成为防治脓毒症致肺损伤的新靶点，还需要进一步的研究证实。

PPARs属细胞核激素受体超家族成员，可分为PPAR-α、PPAR-β（PPAR-δ或NUC-1）和PPAR-γ 3种亚型，且三者在组织中的分布和表达不尽相同 ^［24］。PPAR-α在肺泡巨噬细胞中有一定表达，PPAR-γ表达于脂肪细胞、单核细胞和巨噬细胞、肺泡及呼吸道上皮细胞和血管内皮细胞等。PPAR-α激活后可抑制机体炎性细胞（单核/巨噬细胞和中性粒细胞）的活性，减少趋化因子或促炎因子的释放 ^［25］。研究显示在LPS诱导呼吸道炎症的PPAR-α剔除小鼠模型中，肺泡灌洗液中有大量中性粒细胞和巨噬细胞，而PPAR-α激活后肺脏中单核和中性粒细胞的浸润减少，且它还可抑制NF-κB路径，故PPAR-α 在ALI/ARDS中起保护作用 ^［26］。PPAR-γ是一种配体激活转录因子，其异源二聚体与维A酸X受体结合到基因启动子过氧化物酶体增殖反应元件上。PPAR-γ配体的激活与IκB激酶复合物的减少、JNK的激活、STAT和NF-κB及激活蛋白酶l的减少相关。已有研究表明PPAR-β/δ在炎症性疾病中具有保护作用，近期的研究证明，PPAR-β/δ可通过抑制过度炎症对ALI起保护作用 ^［27］。总之，PPAR作为一种配体依赖的核受体转录因子，可作用于炎性信号转导的多个途径，抑制细胞因子/趋化因子/黏附因子的产生，具有抗炎作用 ^［28］，可减轻组织损伤，对ALI也有一定的保护作用。因此，随着对PPAR研究的深入，PPAR及其配体将可能成为ALI一种新的有效治疗手段。

免疫球蛋白超家族即分子结构中含有免疫球蛋白（Ig）样结构域的蛋白质分子，是参与细胞间相互识别、相互作用的黏附分子。

TREM是Bouchon于2000年首先发现的新型免疫球蛋白超家族受体 ^［29］。TREM主要以膜型受体和可溶型受体两种形式存在，膜型受体包括TREM-1、TREM-2、TREM-3、TREM样受体-1（TREM like receptor-1，TLT-1）、TLT-2及TLT-4；可溶型受体包括sTREM-1、sTREM-2和sTLT-1。TREM蛋白在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用，其中TREM-1具有促炎作用，可放大机体的免疫反应；TREM-2具有抑炎作用，被认为是负性调节因子 ^［30］。

TREM-1以膜表面TREM-1和可溶性sTREM-1两种形式选择性表达于中性粒细胞，CD14 ⁺单核/巨噬细胞等固有免疫的效应细胞上，在正常组织中也可选择性表达于肺泡巨噬细胞上 ^［31］。TREM-1由三部分组成：①含194个氨基酸残基的胞外域；②9个氨基酸的跨膜域；③5个氨基酸的胞质尾，不含信号域。TREM-1和其配体结合，跨膜区的赖氨酸残基可与接头蛋白DAP12跨膜区内的天冬氨酸相偶联，通过DAP12胞浆区中的免疫受体酪氨酸活化基序（immune-receptor tyrosine-based activation motif，ITAM）来传递活化信号 ^［31］。一旦ITAM中的酪氨酸被磷酸化，即可与酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SyK）的SH2结构域相结合触发下游信号转导。SyK可使CBL和生长因子受体结合蛋白2（GRB-2）磷酸化，继而分别激活PI3K及ERK信号转导途径，引起胞内Ca ²⁺的动员，同时ELK-1、NFAT、AP-1和NF-κB等转录因子活化，转录编码促炎因子和细胞表面分子的基因，最终导致细胞分泌促炎因子并表达细胞表面分子 ^［32］。

TREM-2由胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域和胞质部分，其中胞质部分与DAP12结合，起到信号转导功能。TREM-2是一种主动免疫抑制性受体，可诱导趋化因子的表达，并可调节树突状细胞功能；抑制TLR配体对巨噬细胞的激活；促进骨髓来源的巨噬细胞对细菌的吞噬，故其可能在调控并改善严重脓毒症中发挥重要作用。新近研究表明，回输TREM-2过表达的骨髓髓系细胞可以提高盲肠结扎穿孔（cecal ligation puncture，CLP）脓毒症小鼠模型的生存率，并可以改善脓毒症导致的器官损伤 ^［33］。

NOD样受体是一类含有核苷酸结合寡聚域（nucleotide-binding oligomerzation domain，NOD）的蛋白质家族，NLRs家族由至少23种胞内模式识别分子（pattern-recognition receptors，PRRs）组成，广泛存在于人类细胞的胞浆内。NLRs结构包括：①中央的核苷酸结合寡聚化区域（NACHT），是NLRs家族共有结构，对NLRs的寡聚化和活化非常重要；②N末端效应结合区域，即N-末端蛋白-蛋白相互作用的结构域，如半胱氨酸蛋白酶激活和募集结构域（caspase activation and recruitment domain，CARD）；③C末端富含亮氨酸的重复序列（LRRs），可识别受体 ^［34］。根据N端结构，NLRs可分为以下5类：NODs，NALPs，IPAF，NAIPs，CIITA。其中NODs和IPAF包含CARD受体结构域，而NALPs含有PYD结构域，NAIPs拥有BIR结构域。NLRs可识别胞内危险信号分子，包括对胞内菌的识别，NLRs识别相应配体之后能够激化Caspase-1和NF-κB、MAPK信号途径，促进促炎因子的产生，从而启动固有免疫和获得性免疫 ^［35］。

NOD1和NOD2首先被报道具有作为模式识别受体（Pattern Recognition Receptor，PRRs）识别肽聚糖（peptidoglycan，PGN）衍生肽的功能。NOD1能够特异性地识别G-细胞壁肽聚糖中的二氨基庚二酸（-DAP），而NOD2可特异性识别G-和G+的胞壁酸二肽 ^［36］。

NOD1和NOD2在识别相应的配体之后，通过自身聚合形成二聚体，并以其CARD结构募集具有同样CARD结构的RICK分子，活化的RICK能够直接结合IKKγ，激化的IKKγ能够催化它的辅酶，并使IKKα和IKKβ激活，进而形成活化的IKK。IKK能够使NF-κB的抑制因子IκB磷酸化，最后导致NF-κB被激活而进入到胞核中，启动相应的基因转录 ^［37］。活化的NOD1和NOD2也可始动促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号途径导致p38和ERK的活化。此外，NOD1信号通路还可活化JNK信号通路 ^［38］。NOD1、NOD2通过激活NF-κB、MAPK和JNK信号通路导致细胞产生多种包括IL-6/ 8、CXCL1/2、CCL2/5在内的促炎细胞因子和趋化因子，加剧了肺组织损伤。

NALP3是组成NALP3炎性体的核心蛋白，是NLRs家族成员之一。它能迅速识别各种外源性微生物以及内源性危险信号，始动NALP3炎性体的组装，激活NALP3炎性体，使pro-caspase-1自身酶解生成具有生物活性的caspase-1。caspase-1的活化则进一步促使pro-IL-1β加工为成熟的有生物活性的IL-1β并被分泌到胞外。IL-1β进一步激活IL-1受体复合物，诱导多种与炎症级联反应相关的细胞因子的表达及活化，产生相应的炎症免疫应答反应 ^［39］，导致肺泡上皮通透性增加，促进ALI病程晚期的组织修复以及肺纤维化病变。

ALI/ARDS具有较高发病率和死亡率，其中脓毒症是引起或导致ALI/ARDS的最主要因素。在脓毒症并发的多器官损伤中，肺脏是最易受损的器官 ^［40］。完善脓毒症致肺损伤的发病机制，明确其发生发展的病理生理过程将为其预警和诊治提供分子靶向，阐述非Toll样受体在脓毒症致ALI/ARDS发病和防治中的作用，将是该领域研究的学者们要引以重视的方向。