药物成瘾是一个主要的社会和健康问题。尽管完全清楚它的后果，一些医师仍然滥用药物。医师药物滥用中趋向于比例最高的是麻醉医师 ^［1］。近年提出的二次暴露假说 ^［1］可能解释这种趋势：慢性接触少量雾化的静脉药物（如丙泊酚）可能导致敏化和后来滥用药物。然而，并不清楚这种暴露是如何导致成瘾的。最近一项研究 ^［2］表明丙泊酚在患者呼出气体中的浓度接近于血浆中浓度，而丙泊酚在手术室空气中的浓度还没有得到量化。

丙泊酚是应用最广泛的静脉麻醉诱导药物。尽管丙泊酚传统上还没有被认为是可导致滥用的药物，越来越多的证据证明丙泊酚具有潜在滥用性。接受丙泊酚麻醉的患者诉说在恢复期有欣快感。除医疗用途，丙泊酚被滥用于娱乐目的，自1992年以来已经有9例麻醉医师、护士和非医疗人员滥用和依赖丙泊酚的报道，其中4例死亡。值得注意的是这个数字并不能代表丙泊酚的滥用情况，因为只有严重的病例才得到了报道 ^［3］。Zacny等 ^［4］对人类志愿者的研究已经证实丙泊酚具有潜在滥用性。在不知情的情况下，50%志愿者（6/12）选择丙泊酚而不是安慰剂，6例中的4例在三次重复实验中都只选择丙泊酚。丙泊酚的潜在滥用性也得到了动物实验的支持，丙泊酚可使狒狒 ^［5］和大鼠 ^［6］形成自身给药，并使大鼠 ^［7］产生条件位置偏爱。

目前丙泊酚成瘾具体机制还不清楚。中脑边缘多巴胺系统是介导成瘾的神经环路中一个重要脑区。这个系统起源于腹侧被盖区（VTA）终止于伏隔核（NAc）。所有成瘾药物均增强多巴胺奖赏环路的活动 ^［8］。杏仁核、海马和额叶皮层等也参与成瘾过程，并且与VTA存在相互联系。所有这些区域通过释放神经递质谷氨酸和γ-氨基丁酸来同奖赏环路进行对话，共同调控药物的依赖和成瘾过程。激活VTA区的多巴胺神经元，或增加NAc细胞外的多巴胺的浓度均可产生奖赏效应。

小剂量的丙泊酚（9mg/kg）降低大鼠NAc细胞外多巴胺浓度，但是亚麻醉剂量（60mg/kg）和麻醉剂量（100mg/ kg）的丙泊酚却可以增加多巴胺浓度。小剂量丙泊酚诱导细胞外多巴胺减少已被证明在产生焦虑的环境中表现出抗焦虑作用。亚麻醉和麻醉剂量引起的细胞外多巴胺的增加可能与滥用有关 ^［3］。Pain ^［9］的大鼠研究发现，丙泊酚改变NAc多巴胺水平，提示丙泊酚可能调节VTA多巴胺神经元的活动，但是具体的细胞机制仍不清楚。

投射到VTA的谷氨酸能神经纤维是控制多巴胺能神经元兴奋性的主要因素。Li等 ^［10］用VTA脑膜片做了一系列实验来检验丙泊酚对VTA谷氨酸能传入神经纤维的作用，结果发现毫微摩尔浓度的丙泊酚可以增加谷氨酸能兴奋性突触传递和VTA多巴胺神经元的放电。在中脑腹侧被盖区内急性注射丙泊酚（0. 1～10nM）增加谷氨酸AMPA受体介导的自发性兴奋性突触后电位（sEPSCs）的频率，但是不增加其振幅，这种对sEPSCs的作用依赖于TTX敏感的钠通道和电压门控钙通道；增加诱发的兴奋性突触后电位（eEPSCs）的振幅，但是降低配对脉冲比（PPR），并证明这种作用不依赖于GABA-A受体。Ye等 ^{［10，11］}用多个脑区包括VTA的观察结果表明，递质释放的改变通常会影响PPR。因此以上结果提示丙泊酚可能增加突触前谷氨酸释放。Li等人还证明丙泊酚引起的兴奋性突触后电位的易化，可被多巴胺D1受体激动剂SKF38393和多巴胺重摄取抑制剂GBR12935模拟，但是可被多巴胺D1受体拮抗剂SKF83566或利血平所阻断。多巴胺D1受体表达在VTA区谷氨酸能突触的轴突末端 ^［12］。Kalivas的体内实验 ^［13］也表明活化D1受体增加VTA区谷氨酸水平。最后，1nM丙泊酚增加多巴胺神经元的自发放电频率。这些发现提示nM浓度的丙泊酚增加VTA突触前多巴胺D1受体介导的谷氨酸突触传递的易化和VTA多巴胺神经元的兴奋，可能机制是通过增加细胞外多巴胺浓度。VTA区这些突触可塑性变化可能促进丙泊酚滥用和增加其易损性。Schulte等人的研究 ^［14］也证明丙泊酚增加NAc细胞外多巴胺的机制是兴奋突触释放多巴胺的结果，它的机制是不依赖多巴胺D2，GABA-A和NMDA受体。

VTA多巴胺神经元突触末端释放的多巴胺递质通过作用于NAc细胞膜上的多巴胺受体发挥作用。目前已发现五种多巴胺受体，根据它们的生物化学和药理学性质，可分为D1类和D2类受体。D1类受体包括D1和D5受体（在大鼠也称D1A和D1B受体），D2类受体包括D2、D3和D4受体。本课题组的研究表明丙泊酚增加NAc细胞外多巴胺浓度，可能是通过作用于NAc细胞膜上的D1受体导致成瘾：SD大鼠NAc内注射D1受体拮抗剂SCH23390显著减弱大鼠的丙泊酚自身给药，给予D2受体拮抗剂则不影响大鼠的丙泊酚自身给药 ^［15］，这说明了NAc D1受体可能是介导丙泊酚强化作用的一个关键位点；丙泊酚剂量依赖性增加NAc/NAc内磷酸化的细胞外信号调节激酶/p-ERK的表达。多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390腹腔内给药，剂量依赖性显著抑制大鼠丙泊酚自身给药有效反应次数和注射次数，SCH23390也抑制NAc内p-ERK的表达。提示NAc D1受体可能在丙泊酚自身给药的维持中发挥重要作用，NAc内p-ERK的表达可能参与大鼠丙泊酚自身给药 ^［16］。另一实验也证实了我们的结果，丙泊酚（10mg/kg）腹腔注射每日两次连续7天，增加NAc D1受体表达，并能够引起下游成瘾性信号分子DeltaFosB表达增加 ^［17］。

目前研究结果可以推测，丙泊酚成瘾性的可能机制包括调节VTA谷氨酸能突触前膜多巴胺D1受体介导的谷氨酸能突触传递和VTA多巴胺能神经元的兴奋性，以及与NAc多巴胺接受神经元上D1受体的活性和表达有关。

糖皮质激素（GC）是由下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴分泌，以皮质酮形式存在于啮齿类动物体内，以皮质醇形式存在于人体内。应激源激活HPA轴后GC分泌增多，并在机体有效适应和处理应激时发挥重要作用 ^［18］。但是在慢性应激条件下可能导致行为病理学改变，如成瘾、焦虑、抑郁 ^［19］。

GC活化两个相关核受体：糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）。二者都作为转录因子，控制基因表达和参与膜神经元兴奋性的快速调节。MR和GR对糖皮质激素的亲和力分别是高和低。因此，MR几乎总是活化的，大多数糖皮质激素的行为影响归于GR的激活。在应激反应中，MR参与对新奇情况的评价，而GR促进应激相关信息的整合。分子遗传方法显示GR调节应激相关行为，包括情绪行为、认知功能和成瘾状态 ^［20］。

尽管尚没有文献可以证明糖皮质激素及其受体能调节丙泊酚成瘾，但二者的中枢作用机制可能存在共同点。

Piazza等的实验中肾上腺切除动物对精神类药物的摄入明显减少；补充GC至应激水平后，多巴胺受体激动剂呈剂量依赖性增加动物对药物的反应 ^［21］。切除动物的肾上腺减少GC的水平，NAc多巴胺浓度也随之明显降低 ^{［22，23］}。应激时GC水平升高，可以改变中脑多巴胺释放神经元的兴奋性（DA neurons），从而影响DA释放 ^［24］。Timmermans等的研究进一步提示在中枢皮质酮可以引起神经元产生一系列促进兴奋的改变，包括增加突触前谷氨酸释放、抑制谷氨酸重摄取、诱导NMDA和AMPA谷氨酸受体表达 ^{［25，26］}。由以上研究可以推测糖皮质激素水平可以调节中枢兴奋性谷氨酸能传递，并可引起中脑多巴胺神经元的兴奋性和NAc细胞外多巴胺浓度的改变。这些中枢机制与丙泊酚成瘾机制形似甚至可能存在共同的部分。Willis用出生后4～6d的大鼠接受丙泊酚（40mg/kg）麻醉，发现1h后血清皮质酮水平显著升高，并证明升高的皮质酮水平在丙泊酚麻醉后脑电图兴奋性癫痫发作中发挥重要作用。Willis等人推测升高的皮质酮可能是通过兴奋突触传递的机制，包括增加突触前谷氨酸释放、抑制谷氨酸重摄取、诱导NMDA 和AMPA谷氨酸受体表达，介导了丙泊酚麻醉后脑电图兴奋性的改变 ^［27］。这更令人相信糖皮质激素与丙泊酚的中枢作用存在密切联系。

Barik等 ^［24］证明反复接受入侵性应激可以引起社会失败厌恶感和相应行为变化，导致行为变化的机制可能是GC介导的对多巴胺能通路的作用，并选择性与突触后NAc多巴胺接受神经元上的GR有关，而与多巴胺释放神经元上GR无关。NAc多巴胺接受神经元通过投射到VTA区，对DA神经元的活动发挥正反馈作用 ^［24］。此研究表明，糖皮质激素可能通过NAc多巴胺接受神经元上的受体（GR）调节多巴胺通路的活动，而NAc是介导丙泊酚成瘾的关键部位。所以不难推测，糖皮质激素可以通过NAc细胞膜上的GR调节多巴胺能通路，这与丙泊酚成瘾密切相关，甚至可能通过这个机制调节丙泊酚成瘾性。

总之，目前的研究表明丙泊酚的成瘾与中脑边缘多巴胺能神经通路密切相关，并可能在此神经通路中与GC及其受体存在联系，但还需要更多的研究来进一步证明。