术后谵妄是一种以注意力下降和认知紊乱为特点的急性神经精神综合征，老年人更为多见。多种因素可以造成谵妄患者认知及行为上的改变，但至今对术后谵妄的发病机制和病理生理学了解甚少。本文就炎症因子、神经内分泌、神经递质、生物节律、高龄等几个假说论述术后谵妄可能的发病机制。相信随着对术后谵妄发病机制的深入研究，越来越多的病理机制将被阐明，为临床提供有效的预防及治疗措施。

手术、创伤、感染、失血、缺氧、麻醉药物等激活外周炎症反应，通过多种途径作用于大脑某些实质细胞使其产生细胞因子和炎症介质，神经炎症因子破坏血-脑屏障，抑制神经元兴奋和突触传递，促使术后谵妄的发生。Munster等进行了尸检病例对照研究，尸检9例谵妄和6例非谵妄患者大脑海马、额叶皮层、脑白质结构，免疫组化观察星形胶质细胞（GFAP）和小胶质细胞（HLA-DR和CD68）活化程度及炎性介质表达，进一步肯定了谵妄的神经炎症这一机制。

Kazmierski等选择体外循环下行冠状动脉旁路移植患者113例，logistic回归分析表明促炎细胞因子水平增高是术后谵妄的危险因素，预测术后谵妄患者血浆IL-2和TNF-α最佳的界定浓度分别是907. 5U/ml和10. 95pg/ml。Liu等采用前瞻性队列研究，选择年龄≥60岁非心脏手术患者338例，采用生存分析研究血浆IL-6水平和术后谵妄的关系，结果表明术后谵妄发生率为14. 8%，血浆IL-6浓度升高增加了术后谵妄发生的风险（风险比是1. 514，95%可信区间是1. 155～1. 985，P=0. 003）。

Baranyi等探讨体外循环下行心脏手术患者血浆可溶性IL-2受体（sIL-2R）与术后谵妄的关系，Friedman检验结果表明血浆sIL-2R浓度在术后24h降低随后升高（P＜0. 001）；采用Spearman等级相关分析，发现术后第3、4、5 天DRS谵妄评分高的患者在术后24h血浆sIL-2R浓度明显升高；采用Mann-Whitney U检验，与非谵妄组比较，谵妄组术后24h血浆sIL-2R浓度明显升高（P=0. 049）。

有学者提出术后谵妄与大脑促炎和抗炎介质释放失衡有关，尤其是抗炎介质的减少。Westhoff等证实行髋部骨折复位的老年谵妄患者术前脑脊液FMS样酪氨酸激酶-3，IL-1受体拮抗剂，IL-6浓度明显降低（P值分别是0. 021、0. 032、0. 005）者，术后谵妄风险明显增加。

有学者提出术后谵妄的发生是否与炎性介质的基因突变有关。Van Munster等采用前瞻性队列研究，选择髋部骨折行手术和内科治疗的老年患者分别为115例和605例，检测谵妄患者体内IL-6基因、IL-8基因、IL-6R基因的单核苷酸多态性（SNPs），结果表明IL-6基因多态性（Rs1800697 and rs1800797）、IL-6R基因多态性（rs8192284）、and IL-8基因多态性（rs4073）与谵妄的发生无关。

应激可以激活全身炎症反应，使得下丘脑-垂体-肾上腺轴反应性增高，生长激素/胰岛素样生长因子-1（GH/ IGF-1）轴抑制作用减弱，促使术后谵妄的发生。Cerejeira等将101例年龄≥60岁择期行髋关节置换术患者纳入研究对象，术前和术后分别测定血浆皮质醇、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的浓度。结果表明术前谵妄组和非谵妄组血浆皮质醇浓度无明显差别（405. 37±189. 04 vs 461. 83± 219. 39；P=0. 22）。与非谵妄组相比，谵妄组术后血浆皮质醇浓度明显升高（821. 67±367. 17 vs 599. 58±214. 94；P = 0. 002），且谵妄组皮质醇水平较基础值上升幅度更大（1. 9 倍vs 1. 5倍；P = 0. 004）。两组血浆IGF-1浓度在术前（18. 12±7. 58 vs 16. 8±7. 86；P=0. 477）和术后（13. 39±5. 94 vs 11. 12±6. 2；P=0. 639）无明显差别，谵妄组血浆IGF-1浓度高于基础值的频率多于非谵妄组（24. 3%vs 7. 8%；P = 0. 034）。

Plaschke等研究了行心内直视手术的患者114例，发生术后谵妄的患者血浆皮质醇浓度明显升高（P= 0. 01）。血浆高水平的糖皮质激素可以引起神经元功能障碍，抑制神经可塑性和神经角质细胞的增生，促进炎症细胞迁移和炎症因子产生，促使氧自由基生成，增强氧自由基的作用，加剧细胞骨架蛋白的分解，抑制葡萄糖向神经元细胞运输等多种毒性作用。多变量分析提示血浆高水平皮质醇是术后谵妄的危险因素，证实了行髋部骨折复位的谵妄患者术前血浆皮质醇的浓度是（666nmol/L，95%可信区间是475～859nmol/L）。

有学者研究了糖皮质激素受体基因（GR）的多态性与术后谵妄易感性的关系。Manenschijn等选择了年龄≥65岁行髋关节手术的老年患者，检测体内五个GR SNPs的基因型和单倍体型。结果提示与非谵妄组相比，谵妄组体内BclITthIIII等位基因的纯合子单倍体减少（P= 0. 02），且这种保护效应独立于年龄、认知损害、脏器功能状态这三个因素。

谵妄与炎症系统与乙酰胆碱能系统相互作用有关。急性炎症反应造成乙酰胆碱活性降低诱发谵妄患者出现认知损害。Cerejeira等选择101例择期行髋关节置换术的老年患者进行队列研究，术前和术后分别检测血浆炎性因子和乙酰胆碱酯酶（AChE）、丁酰胆碱酯酶（BuChE）的浓度，发现谵妄患者术前血浆胆碱酯酶浓度与CRP（AChE：P = 0. 008 and BuChE：P = 0. 009）、IL-6（AChE：P = 0. 04）及促炎/抗炎因子比值变化（AChE：P=0. 04）有明确相关性。

乙酰胆碱在记忆、脑电同步、快动眼睡眠中发挥重要作用。术后谵妄患者血浆抗胆碱能活性增高。Van Munster等对142例行髋部骨折手术的老年患者进行了纵向研究，结果表明谵妄患者血浆抗胆碱能活性（SAA）水平较非谵妄患者明显升高（4. 2 vs 3. 4pmol/ml），运用混合模型提示血浆SAA浓度每天增高7. 6%（95%可信区间是5. 0%～10. 2%，P＜0. 001）。脑内多种递质的失调可能是谵妄的主要致病基础，除了胆碱能系统外，其他递质也会发生变化，表现为血浆多巴胺、去甲肾上腺素及谷氨酸释放增多，γ-氨基丁酸、组胺及5-羟色胺增多或减少。

术后谵妄患者可出现睡眠减少、睡眠破碎、睡眠-觉醒周期紊乱。褪黑素在调节生物节律方面起了重要作用，褪黑素分泌失调促使术后谵妄的发生。Yoshitaka等采用前瞻性研究观察了40例术后送ICU的危重患者，两组术前血浆褪黑素浓度无明显差别，谵妄组术后1h血浆褪黑素浓度明显降低（-1. 1 vs 0pg/mL，P=0. 036），且术后1h血浆褪黑素水平降低是谵妄的独立危险因素（优势比是0. 50，P=0. 047）。

外源性褪黑素可用于术后谵妄的预防和治疗。Sultan 将222例腰麻下行髋关节置换的老年患者，分为空白对照组，褪黑素组（5mg），咪达唑仑组（7. 5mg），可乐定组（100μg），所有分组均在手术前一晚和术前90分钟口服上述药物。与空白组比较，咪达唑仑组和可乐定组增加术后谵妄发生的风险（P值均为0. 003），而术前使用褪黑素的患者术后谵妄的发生明显减少。对于术后发生谵妄的患者，给予褪黑素5mg连用3天，其治疗的有效率是58. 06%。Al-Aama等将145例患者随机分为褪黑素组（72例，口服0. 5mg褪黑素14天或直至患者出院）和安慰剂组（73例），结果表明褪黑素可以减少术后谵妄的发生（12. 0%vs 31. 0%，P=0. 014），通过调整混杂因素后，两者的优势比为0. 19（95%可信区间是0. 06-0. 62）。Ohta等回顾性观察急性脑卒中后发生谵妄的老年患者，褪黑素治疗7例（平均年龄76岁），其他药物治疗21例（平均年龄77. 3岁），发现给予褪黑素治疗的所有患者一周内症状明显好转，没有发生过度镇静、神经症状恶化及其他不良反应。

右佐匹克隆是褪黑素受体（MT1/MT2）的激动剂，目前已经有右佐匹克隆治疗术后谵妄的少数病例和小样本的临床研究，但是缺乏相应的随机对照试验。Kimura等报告了3例右佐匹克隆成功治疗术后谵妄的患者。

有学者提出了这样的假设，谵妄患者的易感性是否与褪黑素受体基因的遗传变异有关。Jonghe选择了髋部骨折行手术和内科治疗的老年患者分别171例和699例，谵妄发生率分别是53%和33%，检测褪黑素受体1B基因（MTNR1B）的五个SNPs（rs18030962，rs3781638，rs10830963，rs156244 and rs4753426），结果表明MTNR1B基因多态性与谵妄的发生无关。

多项研究表明高龄是术后谵妄的独立危险因素。

老年人生理储备减少，手术应激下更容易发生术后谵妄。这与老年人病理生理改变有关：老年患者脑组织局部微血管减少、血管密度降低、血管再生减少、微小梗死及出血等造成脑血流量的减少；神经元缺失（尤其是在蓝斑和黑质体）；大脑氧供减少；乙酰胆碱生成减少；褪黑素分泌减少；应激下神经递质和细胞内信号转导通路改变；大脑氧化代谢速率降低；脑组织导致葡萄糖摄取障碍。此外，认知储备降低、免疫低下导致细胞因子分泌增多、药物（抗胆碱药、阿片类、苯二氮 类、非甾体抗炎药等）敏感性增加也与患者认知障碍有关。

Pandharipande等对198个机械通气的ICU患者进行了队列研究，发现65以上老年人随着年龄增长谵妄发生率逐年增高（校正后的优势比是1. 01，P = 0. 03）。LIU等提出60岁非心脏手术的老年患者，年龄每增长10岁，术后谵妄发生率随之升高（采用Kaplan-Meier生存分析，P值为0. 01；采用cox回归分析，P值为0. 002）。

载脂蛋白E（APOE）是血浆脂蛋白的一种，其遗传易感性是否与术后谵妄的发生有关一直存在争议。Van Munster等将656例年龄≥65岁行髋部骨折手术和内科治疗的患者进行前瞻性队列研究，谵妄患者携带APOE-ε4等位基因的优势比是1. 7（95%可信区间是1. 1～2. 6），运用meta-分析结果表明谵妄患者携带APOE-ε4等位基因的优势比是1. 6（95%可信区间是0. 9-2. 7）。Bryson选择88例年龄≥60岁行大动脉开放手术的患者进行前瞻性队列研究，术前检测APOE的基因型，结果表明APOE-ε4的基因型与术后谵妄和术后认知功能障碍无关。Abelha也证实了APOE-ε4等位基因并不是术后谵妄的危险因素（4%vs 17%，P=0. 088）。

S100B蛋白是星形胶质细胞产生的一种钙结合蛋白，中枢神经系统受损时脑脊液和血浆S100B蛋白产生增多。多变量分析表明血浆高水平S100B蛋白是术后谵妄发生的独立生物标记。Van Munster等证实行髋部骨折手术发生术后谵妄的患者血浆S100B蛋白水平较非谵妄组明显升高（0. 16 vs 0. 10mg/L，P≤0. 001），且三种谵妄亚型的患者血浆S100B蛋白的浓度无明显差别。Hall等也证实了术后谵妄患者脑脊液S100B蛋白明显升高（P=0. 035）。

综上所述，以上几个机制是相互补充、相互交叉、相互影响的，单一的假说并不能完全解释术后谵妄的病因学及临床表现。术后谵妄的发病机制复杂，使得临床上缺乏有效的预防和治疗措施，相信随着研究的不断深入，这种发病机制将日趋明朗。