血管紧张素Ⅱ的受体包括1型受体（angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）和2型受体（angiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R），二者与血管紧张素Ⅱ的亲和力相似，为G蛋白偶联受体。血管紧张素Ⅱ不仅在循环系统内发挥重要的调节作用，近年的研究表明炎症、免疫细胞均拥有独立的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）。血管紧张素Ⅱ以自分泌或旁分泌的形式与AT1R作用，通过刺激单核/巨噬细胞趋化移行、诱导树突状细胞（dendritic cells，DCs）分化成熟、促进T淋巴细胞活化增殖、增强Th1/ Th17的免疫功能，进而参与炎症、免疫损伤的病理进程 ^［1，2］。与AT1R相比，人们对AT2R的生理功能知之甚少，研究表明AT2R在心脑血管疾病中介导了舒张血管内皮、抑制炎症反应、促进损伤修复等生理作用，提示AT2R可能对抗AT1R的功能，进而在病理进程中发挥保护性的功能 ^［3-5］。本文对近年来血管紧张素Ⅱ及其AT1R/AT2R在心血管疾病、急性肺损伤、自身免疫病中的病理机制和治疗作用的研究进展进行综述，以期为其付诸于临床应用提供思路。

在高血压等心血管疾病中，血管紧张素Ⅱ-AT1R通过促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、选择素、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecules-1，VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecules-1，ICAM-1）的表达刺激炎症免疫细胞和血管内皮细胞的相互作用，维持血管内皮的炎症微环境 ^［6，7］。研究表明，促炎因子TNF-α和IL-1β过表达参与到血管紧张素Ⅱ诱导的高血压性心肌损伤，拮抗TNF-α和IL-1β后可以降低黏附分子VCAM-1、ICAM-1和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的水平进而缓解损伤心肌中炎症免疫细胞的浸润 ^［8］。

通过刺激趋化因子的产生，血管紧张素Ⅱ可以募集大量炎症免疫细胞趋化至血管的炎症损伤部位。研究表明，自发性高血压大鼠体内的血管紧张素Ⅱ水平显著升高，血管紧张素Ⅱ通过上调主动脉中MCP-1及其受体CCR2的表达进而促进巨噬细胞的浸润，阻断血管紧张素Ⅱ-AT1R可能通过下调MCP-1及其受体CCR2的表达缓解血管中炎症细胞浸润 ^［9，10］。DCs表达血管紧张素Ⅱ和AT1R，血管紧张素Ⅱ与AT1R作用后可以增强DCs的趋化、成熟和抗原呈递能力。研究表明，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）和心肌梗死（myocardial infarction，MI）患者体内DCs的血管紧张素Ⅱ和AT1R表达显著升高 ^［11］。另外有研究表明，AT1R阻断剂氯沙坦可以显著缓解血管紧张素Ⅱ诱导的DCs聚集和成熟，进一步抑制Th1和Th17的极化 ^［12］。血管紧张素Ⅱ-AT1R还可以诱导巨噬细胞过表达CD14、Ⅰ型胶原蛋白、TNF-α和IL-1β参与心肌炎症、纤维化和心肌重构 ^［13］。氯沙坦阻断AT1R可以减轻肥胖小鼠肾脏中巨噬细胞浸润，抑制促炎的M1型巨噬细胞表面标志物的表达 ^［14］。

作为适应性免疫重要的效应细胞，T淋巴细胞在血管紧张素Ⅱ诱导的炎症反应中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ通过自分泌或旁分泌的方式与T淋巴细胞上的AT1R作用后，可以促进T淋巴细胞增殖、分化和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生。研究表明，缺乏T、B淋巴细胞的RAG-1 ^-/-小鼠体内，血管紧张素Ⅱ未能诱导血压升高，且血管功能基本正常 ^［15］。进一步的研究表明，T淋巴细胞过继转移至RAG-1 ^-/-小鼠体内后，血管紧张素Ⅱ诱导小鼠血压升高，血管功能异常，提示T淋巴细胞在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压反应和相关的血管异常中发挥重要作用 ^［16］。在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压小鼠主动脉血管内，浸润的T淋巴细胞ICAM-1，CCR-5，TNF-α表达显著升高。血管紧张素Ⅱ可以诱导Th17细胞过表达促炎因子IL-17，在IL-17 ^-/-小鼠体内血管紧张素Ⅱ诱导的异常血管功能，超氧化物产生和T淋巴细胞的浸润均得到显著缓解 ^［17］。另外，过继转移调节性T细胞（T regulatory cells，Tregs）显著缓解血管紧张素Ⅱ诱导的高血压，降低ROS的产生、黏附分子表达和T淋巴细胞、巨噬细胞的浸润 ^［18］。

在机械通气诱导肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）、脓毒症诱导肺损伤和博来霉素诱导肺损伤等各种急性肺损伤（acute lung injury，ALI）患者的肺组织中血管紧张素Ⅱ和AT1R的表达显著升高，而AT1R介导的促炎、促损伤作用可能参与了ALI的病理机制。研究表明，高容量的机械通气导致了VILI大鼠模型肺组织中血管紧张素Ⅱ-AT1R的活化，进而引起炎症损伤反应 ^［19］。ACEIs卡托普利和AT1R阻断剂氯沙坦通过减轻促炎因子的产生，抑制肺泡上皮细胞的凋亡，缓解高容量机械通气诱导的肺损伤 ^{［20，21］}。注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导肺损伤大鼠模型中，给予AT1R阻断剂氯沙坦可以抑制肺组织DCs的成熟和Th1、Th17细胞介导的免疫反应，进而缓解血管紧张素Ⅱ-AT1R引起的肺组织炎症损伤 ^［22］。氯沙坦减轻脓毒症诱导肺损伤大鼠体内TNF-α、IL-6、IL-1β的水平可能与抑制NF-κB的激活、p38MAPK和ERK-1/2的磷酸化有关 ^［23］。也有研究表明，氯沙坦缓解香烟烟雾引起的ALI可能与抑制TGF-β信号转导有关 ^［24］。AT1R阻断剂依贝沙坦可能通过PPAR-γ介导的抗炎作用缓解了博来霉素诱导的肺损伤 ^［25］。给予小鼠体内持续输注血管紧张素Ⅱ可以引起糖尿病样的肺纤维化和肺炎症损伤，小鼠肺组织中过表达的NADPH氧化酶可能参与了血管紧张素Ⅱ对肺损伤的病理进程，而氯沙坦在缓解肺损伤同时NADPH氧化酶的活性也得到抑制 ^［26］。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）患者体内的ACE活性和AT1R表达异常增高，血管紧张素Ⅱ-AT1R介导的炎症免疫损伤在自身免疫病的发生、发展中发挥重要作用。研究表明，MS模型小鼠体内过表达的血管紧张素Ⅱ-AT1R通过促进Th1/ Th17细胞的免疫功能，增高IFN-γ、IL-17的产生，参与对中枢神经的炎症免疫损伤；AT1R阻断剂坎地沙坦通过调节NF-κB信号转导，不仅抑制Th1/Th17免疫功能，还可诱导免疫抑制性的Treg产生，恢复MS模型小鼠的免疫平衡 ^［27］。另外，AT1R阻断剂还可以通过降低MS模型小鼠体内CCL2、CCL3、CXCL10的表达抑制炎症脊髓中DCs和巨噬细胞的趋化、浸润 ^［28］。RA患者过表达的血管紧张素Ⅱ-AT1R可以增强外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）和关节滑膜细胞的功能，促进患者体内的自身免疫反应和对关节滑膜局部的损伤；氯沙坦可以促进滑膜细胞凋亡，改善RA动物模型的关节损伤，缓解RA患者异常升高的血沉和C反应蛋白水平 ^［29-31］。氯沙坦与甲氨蝶呤联合用药治疗实验性关节炎不仅抗炎、抗损伤效果更好，而且可以减轻对肝脏的毒性 ^［32］。

AT2R由363个氨基酸组成，分子量41. 2kDa，其基因定位在Xq22-23，含有3个外显子和2个内含子。AT2R一般在胚胎时期表达较多，出生后其表达大幅降低，但在病理状态如炎症、损伤、梗死等情况下，AT2R表达较正常生理状态显著增高，活化AT2R及其信号通过介导抗炎和损伤修复在疾病的发展中发挥保护性作用。

MI、AS患者体内AT2R表达上调，AT2R介导抗炎、损伤修复进而拮抗AT1R在疾病进展中的促进作用。研究表明，给予MI动物模型AT2R激动剂C21可以显著改善梗死后大鼠的心脏功能和缩小心肌梗死面积 ^［33］。MI大鼠模型梗死发生6周后，给予AT2R激动剂C21依然可以发挥心肌保护作用，包括改善动脉血管硬化，减轻心肌细胞胶原蛋白的沉积，并且AT2R激动剂C21的这种缓解心肌重构的作用与对TIMP1/MMP9的调节有关 ^［34］。研究表明，在马方综合征动物模型中，相较于野生型小鼠，AT2R基因缺乏的Agtr2 ^-/y小鼠更容易诱发升主动脉瘤和主动脉血管破裂等心血管意外 ^［35］。另外，利用apoE ^-/-小鼠建立AS模型，高表达AT2R的Agtr2 ^+/+转基因小鼠的血管损伤显著减轻，给予apoE ^-/-小鼠AT2R激动剂CGP42112后，血管斑块稳定性和血管内壁顺应性得到显著提高 ^［36］。AT2R活化后主要通过抑制NF-κB的活性和氧化应激来发挥抗炎、损伤修复的作用。

研究表明，与健康对照组相比，肺移植引起的细支气管损伤患者体内支气管肺泡细胞AT2R表达显著增高 ^［37］；相较于空白对照组，博来霉素诱导肺损伤大鼠和高潮气量通气引起的VILI大鼠的肺组织中AT2R的mRNA和受体表达均显著升高 ^{［19，38］}；在小鼠酸吸入诱导肺损伤模型中，相较于野生型小鼠，AT2R基因缺失的Agtr2 ^-/y小鼠的肺损伤病情显著加重，死亡率显著增高，提示AT2R可能在肺损伤中发挥保护性作用 ^［39］。利用药理学工具研究发现，AT2R激动剂LP2-3显著缓解高氧诱导新生鼠的肺损伤，抑制损伤肺组织中炎症细胞的浸润 ^［40］；进一步研究发现，AT2R拮抗剂PD123319可以阻止AT2R激动剂LP2-3对肺损伤的保护效应 ^［41］，提示活化AT2R及其信号在急性肺损伤中具有抗炎、损伤修复的保护性作用。

研究发现，表达AT2R的CD8 ⁺AT2R ⁺T淋巴细胞产生的IL-10具有抗炎、损伤修复作用，将这种CD8 ⁺AT2R ⁺T淋巴细胞过继转移至缺血性心肌损伤小鼠心脏内可以改善心肌缺血损伤、缩小心肌梗死面积 ^［42］。给予体外培养的T淋巴细胞AT2R激动剂处理后，T淋巴细胞中Treg的比例显著增高，Th1/Th17分化被显著抑制，提示活化AT2R及其下游信号可能抑制自身免疫反应。研究表明，给予RA动物模型关节腔注射AT2R激动剂CGP42112，可以有效缓解关节滑膜的增殖，炎症细胞浸润，组织水肿等关节滑膜炎表现 ^［43］。

既往的研究表明，血管紧张素Ⅱ通过AT1R介导的促炎作用在不同疾病的病程发生、发展中促进了病理损伤，而利用药理学工具阻断血管紧张素Ⅱ-AT1R相互作用进而缓解炎症损伤，为相关疾病的转化医学研究提供了新的思路和选择。一般而言，当AT1R被阻断时，游离的血管紧张素Ⅱ水平会随之增高，并且反馈性与另一个受体AT2R结合，激活AT2R下游信号转导继而发挥AT2R的生理作用，这在AT1R阻断剂治疗主动脉瘤、高血压肾病和RA的研究中都被予以证实，但是目前AT2R在疾病病理机制中的确切作用还有待深入研究。