内毒素血症（endotoxemia），是全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的常见诱因，严重创伤、感染、胃肠道黏膜缺血坏死、机体免疫力下降，甚至机械通气均有可能导致内毒素血症的发生 ^［1-3］。而在围手术期，内毒素血症更是常见。内毒素可导致肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、白介素、组胺、5-羟色胺、前列腺素、激肽等炎症介质释放，从而引起一系列病理生理改变，如果不能及时很好地处理和治疗，严重可发生急性心力衰竭、肺损伤、肾损伤甚至多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），常常是导致患者死亡的主要原因 ^［4-6］。虽然目前关于其机制以及治疗方式已有不少研究，但是由于内毒素血症所致的全身病理生理改变极其复杂，目前切实有效的治疗措施不多，抗感染治疗疗效甚微，深入研究了解内毒素血症时炎症反应机制、探索有效的干预措施，对临床具有重要的意义。

EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3 （erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR包括其家族成员是细胞膜表面的一种重要的跨膜蛋白，具有受体酪氨酸激酶活性 ^［7］。EGFR及其家族成员在被激活后产生的磷酸化作用，在细胞的增殖、迁移、黏附、分化和凋亡，以及肿瘤的形成与发展调控中具有重要的作用 ^［8，9］。EGFR早期的研究主要关注于肿瘤。近年来，EGFR参与炎症反应信号通路的调控作用逐渐被发现并受到重视。对EGFR炎症反应信号通路机制的阐明，不仅能深入了解内毒素血症的发病机制和治疗，而且对于炎症和肿瘤相互关系将会有全新的认识。

EGFR是分子量约为170KDa的单次跨膜受体，由三个不同结构域组成：胞外区为N-末端配体结合区，跨膜区为单链α螺旋，胞内区为C-末端酪氨酸激酶区 ^［10］。

EGFR的激活往往需要结合相应的配体，目前发现与EGFR特异性结合的配体有表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子α（transforming growth factor-α，TGF-α）、双向调节蛋白（Amphiregulin）、β细胞素（β-cellulin）、肝结合EGF样生长因子（HB-EGF）、表皮调节素（epiregulin） ^［11］。HER受体家族中HER2目前还没有发现相应的配体，认为是一种孤受体，但是能与其他受体形成异型二聚体被激活而参与信号转导 ^［12］。HER3的配体为神经调节蛋白（neuregulin，NRGs），HER4除拥有与EGFR同样的配体β-cellulin、HB-EGF，还有NRGs ^［9］。

受体酪氨酸激酶的二聚体作用和低聚反应对信号通路的激活极其重要，这种作用称为别构效应，具有协同作用。EGFR与其相应的配体结合后，导致受体聚合，形成二聚体的受体。EGFR可以形成同型二聚体，也可以和HER2、HER3或者HER4形成异型二聚体，其他受体同样如此 ^［13-15］。EGFR的二聚化作用激活其本身的酪氨酸激酶，最终导致EFGR酪氨酸残基的自磷酸化。这些酪氨酸残基作为其他有特殊结构域的分子位点，形成蛋白质之间相互作用。EGFR酪氨酸磷酸化在下游信号通路的激活以及级联反应中起着关键性的作用 ^［10］。研究表明，虽然HER家族受体能被激活形成同型二聚体，但是更倾向于形成异型二聚体，这种结合更有利于信号转导。其可能的原因是异型二聚体在早期形成内含体时就能很快解离，解离出来的EGFR能被循环利用，大大提高了受体的利用效率，而同型二聚体必须在细胞内才能解离 ^［16］。EGFR主要与HER2结合，这是因为形成的异型二聚体相比EGFR同型二聚体以及EGFR和HER3形成的异型二聚体，信号转导作用更强更稳定 ^{［16，17］}。

Toll样受体（Toll like receptor，TLR）家族成员诱导的炎症反应信号通路中比较经典的信号通路是（Toll/IL-1R）/ MyD88/IRAK4/IRAK1/TRAF6/MAPK或NF-κB信号通路 ^{［18，19］}。

肿瘤坏死因子α转化酶（tumor necrosis factor-α-converting enzyme，TACE）属于整合素-金属蛋白酶家族，能够裂解和释放膜联蛋白的胞外段，这些膜联蛋白包括细胞因子、黏附分子、受体、配体以及酶类。目前发现脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）能够促进TACE裂解并释放更多的TGF-α ^［20］。TGF-α结合并激活EGFR，EGFR的磷酸化能激活下游的MAPK信号通路以及NF-κB信号通路 ^［20-22］。

目前已有很多相关研究证明EGFR参与TLR炎症信号通路的调控。Koff等研究发现，EGFR的激活参与多种TLR家族信号通路。气道上皮细胞表达的TLR1、TLR2、TLR3、TLR5、TLR6的配体通过Duox1/ROS/TACE/TGF-α/EGFR磷酸化信号通路，激活EGFR产生信号级联放大效应参与机体固有免疫反应，释放IL-8和血管内皮生长因子（VEGF） ^［23］。EGFR中和抗体能抑制EGFR与配体结合及其磷酸化，提示在炎症反应中，EGFR的激活具有配体依赖性。

在气道上皮细胞中，具有促炎症作用的中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil Elastase，NE）能同时激活EGFR和TLR4形成复合体，促进炎症因子IL-8的表达 ^［24］。NE与TLR4结合后能够促进金属蛋白酶meprin-α的表达，类似于TACE的meprin-α继续激活气管内皮细胞释放TGF-α，TGF-α作为配体与EGFR结合形成二聚体激活其酪氨酸激酶活性，促进IL-8的表达。使用TLR4信号通路抑制剂MyD88不仅使IL-8释放减少，也能抑制TGF-α的表达，这表明NE/meprin/TGF-α/EGFR/IL-8信号通路和NE/TLR4/ MyD88/IL-8信号通路存在交互作用。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与调节细胞增殖、分化、凋亡及细胞间的功能同步等过程。MAPK信号通路包括三个并行的信号通路：细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、c-Jun氨基端激酶（JNK）和P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）。在炎症反应中，EGFR磷酸化能使MAPK信号通路被激活并导致炎症介质释放。

EGFR及其家族其他成员在肠上皮细胞中表达丰富，在炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎以及肠外营养相关炎症反应的发病机制发挥重要地位 ^［11］。研究发现，肠上皮细胞经TNF-α刺激后释放IL-8依赖于EGFR和HER2共同参与的MAPK信号途径 ^［25］。肠上皮细胞经TNF-α刺激后可溶性TGF-α释放增多，给予金属蛋白酶抑制剂batimastat能下调TGF-α的释放，使用抗体中和TGF-α下调EGFR和ERK的磷酸化作用。EGFR和HER2参与TNF-α诱导的IL-8产生，同时给予EGFR抑制剂AG1487和HER2抑制剂AG879能抑制ERK1/2的磷酸化和IL-8的释放。同理使用siRNA基因沉默抑制肠上皮细胞HER2的表达，能显著减少ERK的磷酸化，同时IL-8释放减少50%。EGFR自磷酸化能被EGFR激酶抑制剂AG1478阻断，同样也能被Src-激酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂batimastat抑制。

环氧合酶（Cycloxygenase，COX）是催化花生四烯酸合成前列腺素、血栓烷素、白细胞三烯的限速酶，分为COX-1 和COX-2。COX-2是一种重要的炎症介质，TLR4能激活下游的NF-κB信号通路和MAPK信号，正向调节COX-2的表达 ^{［22，26］}。Zhao等在肾髓质内皮细胞的研究中发现，高渗透压导致的COX-2的表达主要是激活了EGFR并转激活下游的ERK1/2信号通路 ^［22］。Küper等同样研究证实在肾髓质集合管细胞中EGFR的磷酸化能激活下游的MAPK家族的p38、ERK1/2磷酸化，进而激活转录因子SP-1（specifcity protein-1），诱导产生COX-2 ^［20］。MAPK信号通路的三个途径参与EGFR导致的炎症反应的机制不完全相同。需要特别指出的是MAPK信号通路中P38、ERK1/2的激活依赖于TLR4信号通路释放的TGF-α激活EGFR，P38、ERK1/2的激活不影响TLR4-NF-κB的信号转导；而JNK的激活不依赖EGFR。相反，JNK负调控下游的NF-κB的信号转导 ^{［21，22］}。Tse等还发现由LPS诱导的TLR4生成不同的炎症介质信号通路不同，LPS刺激脊神经节细胞依赖TLR4产生的IL-1β完全是由于TLR4激活NF-κB信号通路产生的，而LPS诱导COX-2的生成一部分通过TLR4直接激活NF-κB信号通路但不依赖于EGFR，另一部分通过转激活EGFR激活下游的MAPK信号通路的ERK1/2和P38途径 ^［21］。这也说明了炎症反应机制的复杂多样性。

PI3K/Akt信号通路参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K是磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase），本身具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性；Akt是蛋白激酶B（protein kinase B，PKB又称Rac），在细胞代谢、细胞生长周期调控等发挥重要的生物学作用。有科学家发现，长期LPS刺激会导致气道黏膜的上皮细胞膜上的EGFR被磷酸化，进而引起Akt的磷酸化 ^［27-29］。Akt的激活会磷酸化叉头转录因子O3A（forkhead transcription factor O3A，FOXO3A），并促使FOXO3A与14-3-3伴侣蛋白结合并定位于胞浆，使得FOXO3A不能进入细胞核而发挥对炎症因子转录的负调控作用 ^［30］。而可逆性EGFR磷酸化抑制剂Erlotinib能够抑制EGFR的被激活，从而一定程度上抑制由LPS所导致的慢性阻塞性肺疾病（COPD）气道黏膜上皮细胞炎症因子的过度释放 ^［28］。在细胞受到刺激时，含SH2结构域的肌醇5＇-磷酸酶（Src homology domain 2-containing inositol 5＇-phosphatase，SHIP2）与EGFR结合，从而阻止c-Cb1与EGFR结合，减少EGFR的降解，通过EGFR的磷酸化激活MAPK/ERK信号通路以及PI3K/Akt信号通路，最终导致血管内皮细胞的血管黏附蛋白1（vascular cell adhesion protein 1，VA～1）、ROS表达增加以及血管通透性增加，诱发炎症反应 ^［31］。LPS刺激时，PI3K/Akt的磷酸化在半个小时就达到高峰而EGFR的磷酸化需要1小时才能到达高峰 ^{［32，33］}，这种时间差异一方面有可能是TLR4信号通路直接激活PI3K/Akt信号通路而不依赖于EGFR，另一方面有可能TLR4通过PI3K转激活了EGFR，这种推测还有待证实。

目前发现的各信号通路并不是独立的，各信号之间存在交互作用，形成复杂的信号网及正反馈和负反馈环，使细胞受到多种因素的综合调控。我们发现目前关于EGFR参与炎症反应调控的机制，主要是通过TLR家族信号通路诱导TACE或者与TACE类似的金属蛋白酶表达增高促使TGF-α裂解并释放，之后TGF-α作为配体与EGFR结合，EGFR发生二聚体作用及磷酸化后激活下游的MAPK、PI3-K等信号通路，最终调节细胞因子的转录发挥作用。然而，EGFR是否能够不依赖于TLR家族参与炎症反应的调控？除了通过TACE金属蛋白酶途径激活EGFR，有没有其他新的途径激活？EGFR是如何激活下游的信号通路？很多问题目前尚未清楚，非常值得进一步深入研究。相信随着研究深入，能够不断填补EGFR信号转导机制的空白，也对内毒素血症的治疗提供新的方向。