一般认为：中枢炎症反应是术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的主要病理机制，但手术创伤引起的为外周炎症反应，外周炎症信息如何传递到中枢神经系统（central nervous system，CNS），激发和放大中枢炎症反应？这一问题值得关注。血-脑屏障（blood brain barrier，BBB）结构和功能完整性的破坏在外周手术创伤后发生中枢炎症的过程中发挥着不可或缺的作用。外周创伤通过各种途径破坏BBB的完整性，导致BBB通透性的改变，引起和扩大中枢炎症，从而影响学习记忆和认知能力。BBB通透性的改变是外周手术致中枢炎症的关键，但外周手术后BBB的变化及其与中枢炎症和认知下降的具体机制尚不清楚。本文对外周手术创伤后血-脑屏障通透性的改变与中枢炎症的关系及其对POCD影响的相关研究进行归纳和综述如下。

有关POCD的病理机制已有多种学说，如中枢炎症学说、脑内Aβ蛋白代谢紊乱学说、神经细胞凋亡学说、中枢胆碱能神经系统退化学说等。其中，POCD的中枢炎症学说已被大多数学者公认。有文献报道手术创伤可以活化天然免疫系统引起外周炎性细胞因子的释放，相关免疫信息传入大脑，导致中枢相关的细胞释放炎性细胞因子，作用于海马神经元，引起认知功能下降。Maze M等人在动物实验中发现，骨科手术创伤可以导致老年小鼠海马中IL-1β表达增多，导致海马相关的学习记忆能力受损。我们前期动物实验结果也证实，小鼠行70%肝切除术后，海马中TNF-α、IL-1β和IL-6三种炎性细胞因子的表达升高，小鼠术后认知功能下降，给予米诺环素抑制中枢炎症后，小鼠术后认知功能得到一定保护；老年大鼠剖腹探查术实验中，预防性的术前一周腹腔注射氯化锂，可减少海马中p-GSK-3β和IL-1β水平的表达，显著降低术后空间记忆的损伤。由此可见，手术创伤后外周炎症反应与中枢炎症反应之间有一定信息交流。

BBB是介于脑组织与外周血液之间的动态界面，起到选择性阻碍物质通过的作用。它由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成。正常生理情况下，血-脑屏障结构和功能保持完整，可防止外周的生物化学复合物、病原菌及外周的免疫细胞进入中枢，维持CNS的内稳态。一旦BBB的完整性被打破，即BBB通透性升高，就会扰乱CNS的内稳态，导致CNS疾病的发生。

Maze领导的团队在小鼠实验中发现：药物耗尽骨髓源巨噬细胞后行胫骨骨折内固定术，可降低术后外周炎症介质的释放，减少外周炎症细胞向中枢的迁移，并明显抑制了认知功能损伤的发生，这表明参与术后中枢炎症的单核巨噬细胞主要来源于外周。在脱髓鞘疾病形成的病理过程中，外周细胞（包括外周免疫细胞和直接参与脱髓鞘疾病形成的细胞）进入CNS发挥了至关重要的作用。毋庸置疑，外周相关细胞进入中枢，必须通过BBB。Terrando，N等人的动物实验中，首先利用LysM-Cre/Iκβ ^F/F基因敲除鼠，敲除骨髓源单核巨噬细胞表达IκκβF的等位基因，阻断外周NF-κB的激活和TNF-α的释放，可预防BBB结构完整性的破坏，有效防止术后神经炎症的发生。同时利用Ccr2 ^RFP/+ 和Cx3cr1 ^GFP/+两种转基因鼠，红光标记外周骨髓源单核巨噬细胞表面趋化因子CCR2，绿光标记中枢原有小胶质细胞表面趋化因子CX3CR1，术后24h对各脑区激活的单核巨噬细胞用CD11b行免疫荧光染色发现，在海马实质和室周脑区有大量CCR2红光阳性的单核巨噬细胞聚集，但CX3CR1绿光阳性的小胶质细胞并未发生明显变化。从而得出结论：外周手术创伤激活机体固有免疫系统，通过NF-κB通路释放炎症因子破坏BBB的完整性，可使外周的巨噬细胞迁移至中枢导致海马区炎症，最终导致记忆受损。由此可见，BBB通透性的改变和外周炎症细胞向中枢的迁移是中枢炎症发生发展的必备条件。

Larochelle C等人在多发性硬化症模型研究中表明：外周促炎白细胞进入CNS是BBB破坏和神经炎症的早期标志，外周免疫细胞的激活可导致BBB的通透性损伤，白细胞透过BBB的迁移可以进一步提高BBB的通透性，有助于白细胞向中枢的浸润。在脑脊髓膜炎模型的早期研究中已证明：外周白细胞进入中枢通过两种途径，一种是通过脉络丛或软脑膜血管进入脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF），在此处内皮细胞表面有E选择素和P选择素表达，敲除这两种选择素可以抑制白细胞向CSF滚动黏附透过；另外一种是通过脑实质毛细血管和毛细血管微静脉（即BBB）进入血管周隙，此处血管内皮细胞不表达E/P选择素，大多数白细胞向中枢的迁移发生于此。因此，在外周白细胞迁移导致中枢炎症的研究中，可以仅考虑BBB相关的病理因素。

外科手术后，细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β、IL-8等）会在短时间内大量快速地释放，引起局部的炎症并导致BBB通透性升高，炎症信号通过受损的BBB由外周传递进入中枢，激活中枢的免疫相关细胞，释放多种炎性物质，在参与中枢炎症的各组分间形成多组正反馈，进一步放大炎症信号，对中枢神经元造成不可逆的损伤。

BBB通透性到底是如何升高的呢？目前认为主要的参与者有外周免疫相关细胞、中枢免疫相关细胞以及它们释放的炎症因子、迷走神经反射环路紊乱。

现已证明外科手术后外周血单核细胞（PBMCs）会释放多种炎性物质，包括细胞因子和可溶性因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6、组胺、神经营养因子等）、活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和金属蛋白酶等，直接或间接地作用于BBB内皮细胞，引起BBB通透性的改变。

BBB的内皮细胞表面有TNF-α受体1（TNF-αR1）和IFN-γ受体（IFN-γR）的表达，外周单核细胞释放的TNF-α、IFN-γ可分别与其相应受体结合协同作用于BBB的内皮细胞，介导其释放大量的趋化因子、细胞因子和细胞黏附蛋白。TNF-α可促进BBB的内皮细胞分泌CCL2、CXCL8和CCL5等趋化因子，IFN-γ可促进BBB的内皮细胞分泌CXCL10，此外，TNF-α和IFN-γ之间还存在协同作用，一方面可提高BBB的内皮细胞CXCL10、CXCL9、CX3CL1、CCL3、CCL4和CCL5的表达，另一方面还会介导BBB内皮细胞CCL2和CCL3的重新分配，促进外周白细胞向BBB内皮细胞的趋化和黏附并介导白细胞通过BBB向中枢迁移。但其对BBB通透性的具体作用仍有争议，有待进一步验证。Tsuge M等人在小鼠实验中发现外周注射TNF-α可以提高BBB的通透性；Lv S等人在大鼠实验中发现，外周高浓度的TNF-α会使BBB内皮细胞的闭合蛋白表达量下调，提高BBB的通透性；但在人体微毛细血管内皮细胞实验中发现：给予TNF-α对内皮细胞的两种紧密连接蛋白（闭合蛋白和ZO1）均无直接作用；相反也有研究者发现，TNF-α可作用于人体微毛细血管内皮细胞的Tolls样受体，间接下调紧密连接蛋白的表达，从而升高BBB的通透性。另外，早期就有研究者证明，外周白细胞透过BBB的迁移可以提高BBB的通透性，有助于接下来白细胞和炎性物质向中枢的浸润；而且，外周促炎白细胞进入CNS被认为是BBB完整性破坏和中枢炎症的早期标志。

IL-6作为一种多向性的炎症因子，有促炎作用也有抗炎作用。TNF-α和IFN-γ可促进人体微血管内皮细胞分泌IL-6，且IFN-γ可以通过提高SOCS-3的表达量，干扰下游IL-6导致的STAT3的表达，使IL-6发挥促炎作用。近期的研究证实，在CNS内，IL-6可以介导BBB内皮细胞表面血管细胞黏附因子（VCAM）的表达，招募脊髓白细胞向中枢迁移。但PBMCs释放的IL-6是否可以破坏BBB的完整性还有待证实。

组胺本身有促炎和抗炎两方面的作用，具体的表型取决于配体与其受体（H1-H4）的选择性结合。我们前期的细胞实验证明：H1和H4发挥促炎作用，H2和H3起到神经保护作用；组胺可以与小胶质细胞表面的H1和H4受体结合，激活小胶质细胞，释放炎症因子。尽管碱性粒细胞/巨噬细胞/淋巴细胞和神经元也可以释放组胺，但不论外周还是中枢，组胺最主要的来源是肥大细胞。BBB内皮细胞表达组胺受体，外周或中枢释放组胺，都会提高BBB的通透性。早期的研究显示：预先给予H2抑制剂而非H1抑制剂可以缓解组胺对BBB完整性的破坏；与此相反，一项最近的研究显示：H1受体敲除小鼠对BBB渗透性有保护作用。因此，组胺对BBB的具体影响还需进一步探讨。

小胶质细胞作为CNS最常见的免疫细胞，几乎参与所有中枢神经系统退行性疾病的发病机制，其激活后合成和释放的主要促炎细胞因子是IL-1β和TNF-α。前期就有综述提出：Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4在小胶质细胞的激活中发挥重要的作用，并与中枢炎症和术后认知的改变密切相关。沉默或敲除TLR4，可以明显抑制小胶质细胞的激活，避免或改善中枢炎症的发生发展。

星形胶质细胞是哺乳动物CNS中分布最为广泛、数目最多的一种细胞，是CNS炎症细胞因子和趋化因子的重要来源，参与多种慢性炎症以及神经退行性疾病。星形胶质细胞作为BBB的一个组成部分，参与维持BBB结构和功能的完整性，生理情况下可释放神经营养因子等一些物质，对保持BBB的完整性有很重要的作用，但在病理情况下，星型胶质细胞会释放炎症因子和趋化因子，导致BBB的损伤和中枢炎症的发生；星形胶质细胞的分化与极化与血管内皮细胞的分化和BBB的成熟呈正相关。

肥大细胞是机体固有免疫系统的第一道防线，存在于机体的外周组织（如：皮肤、肠道、呼吸道）和CNS（尤其位于血-脑屏障周围），其在CNS的作用近年来才逐渐被揭晓。生理情况下，少部分活化的肥大细胞释放组胺、丝氨酸蛋白酶和各类细胞因子，维持正常的神经系统功能（如：调节激素分泌、情绪、感觉、认知等）。同时，脑内的肥大细胞也参与CNS的退行性变（多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病等）。肥大细胞不仅可以被IgG抗体复合物激活，而且可被抗原相关模式分子、补体、细胞间接触和细胞因子激活。激活的肥大细胞会产生脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶、5-羟色胺、糜酶等发挥生物学效应。

正常情况下，这些中枢免疫相关细胞可以释放一些可溶性因子（如成纤维细胞生长因子、转录生长因子、胶质细胞源性神经营养因子），调控BBB内皮细胞的表型，对维持BBB结构和功能的完整性发挥重要作用。但是如前所述：一旦外周炎症释放的物质导致BBB通透性升高，外周炎性因子透过BBB进入CNS，就会激活中枢免疫相关细胞（如星型胶质细胞、小胶质细胞、肥大细胞等），释放大量的炎性细胞因子（如TNF-α、组胺、INF-γ等），进一步激活BBB血管内皮细胞，加剧BBB结构和功能完整性的再破坏，从而加重外周炎症因子和炎性细胞进入中枢，形成正反馈。Alvarez J. I等人还提出，神经元同小胶质细胞一起也参与调节BBB的通透性：不仅本身可释放一些炎性因子作用于BBB内皮细胞，而且还可诱导BBB血管内皮细胞释放趋化因子和细胞黏附因子，招募外周白细胞的迁移浸润，进一步影响BBB的完整性。

此外，中枢免疫相关细胞间还会相互作用，进一步放大中枢炎症，导致中枢炎症的不可逆发展。激活的星形胶质细胞除分泌大量的炎症细胞因子外，还可以释放一些趋化因子（CCL-2，CXCL12等），一方面招募外周的免疫细胞（如：T细胞，单核细胞，DCs等）通过BBB，进一步升高BBB通透性；一方面可与小胶质细胞表面的CCR2结合，进一步激活小胶质细胞释放大量炎症因子。激活的肥大细胞也可通过脱颗粒释放类胰蛋白酶和组胺等物质，进一步作用于小胶质细胞表面的受体，激活小胶质细胞，放大炎症反应。Ferreira R等人发现，肥大细胞释放的组胺对小胶质细胞诱发的中枢炎症有双重作用，一方面组胺本身可以激活小胶质细胞，另一方面组胺还可以抑制LPS诱导下小胶质细胞的迁移和IL-1β的释放；组胺可与小胶质细胞表面的组胺受体4（H ₄R）结合，控制炎症状态下小胶质细胞的恶化。我们前期实验结果显示，肥大细胞脱颗粒释放的类胰蛋白酶可与小胶质细胞表面的PAR2受体结合，通过PAR2-MAPK-NF-κappaB通路激活小胶质细胞，释放炎症细胞因子介导中枢炎症。此外，炎症细胞因子本身又可激活星形胶质细胞、小胶质细胞和肥大细胞，形成众多反馈环，使炎性物质级联释放，直接或间接作用于BBB内皮细胞，进一步破坏BBB的完整性，提高BBB的通透性。

3.迷走神经反射环路紊乱　早期《Nature》就有报道：中枢和外周之间为相互调控的关系，由迷走神经反射环路调节机体中枢和外周免疫系统之间的稳态。乙酰胆碱为迷走神经末梢释放的神经递质，在调节中枢神经元的活动和突触可塑性方面起重要作用，一般情况下处于基础发放状态，当机体受到外界刺激时，即处于激活状态保护中枢免受进一步的损害；另一方面，外周感染或创伤释放的分子产物可刺激外周的感觉神经，由中间神经元把信号经迷走神经传入支传递到中枢，从而兴奋中枢的迷走神经，通过迷走神经传出支终止于腹腔的迷走神经节，刺激外周T细胞释放乙酰胆碱，与免疫相关细胞表面的a7烟碱型乙酰胆碱受体（a7-nAChR）结合，抑制炎症细胞因子的释放。M. Hijioka等人在小鼠实验中发现，提前连续三天腹腔注射a7-nAChR激动剂后建立脑缺血模型，可抑制中枢小胶质细胞的激活，有明显的神经保护作用；同时，Thomsen MS等人在细胞实验中也发现，小胶质细胞表面也表达a7-nAChR，给予a7-nAChR激动剂，可以降低LPS刺激下小胶质细胞TNF-α的释放。此外，炎症神经反射活性的下降会加剧创伤或感染后机体本身的固有免疫反应，从而导致结局向坏的方向发展。Terrando N等人的小鼠在体实验发现，预先给予a7-nAChR特异性的兴奋剂，可有效减少BBB表面纤维蛋白原的沉积，防止BBB结构和功能的损伤，降低中枢炎症；相反，预先给予a7 nAChR特异性的抑制剂PHA 568487，可加剧术后BBB的破坏，扩大中枢炎症。因此，迷走神经反射也参与BBB通透性的改变，在中枢炎症的发生中有不可忽视的作用。

在生理情况下，患者术后的中枢炎症在一定的时间内及时消退，不会引起机体认知功能的改变。中枢内稳态一旦被打破，将会演变为持续性的神经炎症，导致诸如POCD等并发症的发生。随着老龄化的日益严重，POCD的发生越来越常见，术后中枢神经系统的损伤逐渐成为一个公众的话题。

中枢炎症导致认知下降的学说已经很成熟，但是外周手术创伤后，炎症信号是如何通过BBB传递到CNS引起中枢炎症，并把炎症信号进一步放大最终导致认知功能的下降，BBB通透性的改变是否在其中起到关键性的作用，还知之甚少。因此，我们还需要就BBB通透性改变在外周手术创伤后外周致中枢炎症中的作用展开深入研究，以为POCD的预防和治疗提供新的思路。