越来越多的证据表明小胶质细胞、星形胶质细胞参与的炎症反应与中枢神经系统退行性病变进程相关。炎症的及时消退对内环境稳态的重建以及限制过度的组织损伤，都是必要的。它依赖于多种细胞表达的各种抗炎促消退介质发挥生物学作用，以及炎性细胞凋亡和非炎性地清除凋亡细胞 ^［1］。这个过程任何一步的失败都将导致慢性炎症、组织破坏、纤维化，最终走向器官衰竭。

炎症消退是由一系列生物合成、局部特异的抗炎促消退的脂质介质参与的主动程序化过程 ^［2］。脂氧素（lipoxins，LXs）是近年研究发现的内源性抗炎促消退介质，被称为炎症反应的“刹车信号” ^［3］，其主要的生物学效应为：抑制炎性细胞的趋化、黏附及迁移；调控促炎介质和抗炎介质的表达；促进单核巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬，以及减轻组织纤维化。对脂氧素作用和机制的研究将为中枢神经系统急慢性损伤提供新的治疗方向。本文就围绕脂氧素与中枢神经系统炎症消退的研究进展进行综述。

LXs是第一个被发现具有抗炎、促消退双重生物活性的脂质介质。人类细胞和组织中主要有三条合成途径。第一条途径为花生四烯酸（arachidonicacid，AA）在单核巨噬细胞、血管内皮细胞以及上皮细胞中15-脂加氧酶（15-lipoxygenase，15-LO）作用下转换为中间产物15S-HPETE、15SHETE，再呈递至中性粒细胞内，由5-LO催化合成LXs。第二条经典的合成途径是AA被中性粒细胞中5-LO催化生成白三烯A ₄（leukotriene，LTA ₄），再进入血小板内通过12-LO途径合成LXs。第三条途径是在缺氧、炎症等作用下，阿司匹林将不可逆地乙酰化由血管内皮、单核巨噬细胞等表达的环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），使其丧失合成前列腺素的能力，而转化为15R-LO，并与中性粒细胞相互作用，催化生成15-立体异构体，15-epi-LXA ₄和15-epi-LXB ₄ ^［3］。

LXs在机体受到刺激后迅速产生，局部作用后将很快通过脱氢作用代谢为非活性物质。阿司匹林诱生型脂氧素（aspirin-triggered lipoxin，ATL）以及新的LX同型物，例如甲基酯化的LXA ₄（LXA ₄ME），能更长时间的保持它们结构的完整性和有效的生物活性。LXs和ATL通过与多种受体作用发挥生物学效应，包括活化高亲和力，特异的G蛋白偶联受体（ALXR），产生抗炎促消退作用；与LTs受体的半胱氨酰肽亚单位相互作用，或与胞内靶点的相互作用，例如生长因子受体、核受体 ^［4］，将抑制血管再生、肾脏系膜细胞增殖和纤维化。

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、HIV相关痴呆、脑卒中以及多发性硬化症中，炎症发挥了重要的作用。在免疫炎性反应中，LXs和ATL对炎症细胞有特别的调控作用。

中枢神经系统炎症反应主要为小胶质细胞和星形胶质细胞共同参与。小胶质细胞是脑内固有的巨噬细胞，发挥免疫监视和吞噬功能。在脑缺血等损伤刺激后，小胶质细胞将活化、释放神经营养因子，发挥神经保护作用。但如果小胶质细胞过度活化，将带来显著而极有害的神经毒性作用，产生一系列细胞因子，如超氧化物、氮氧化物（NO）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β），将导致有害的、进行性的神经毒性结果 ^［5］。许多研究已经显示降低小胶质细胞产生的促炎因子水平能减轻神经系统的损伤 ^［6］。实验发现，在LPS作用小鼠小胶质细胞系BV2造成的炎症模型中，ATL能与BV2上特异的受体ALX1/FPR-rs1和ALX2/FPR2结合，浓度依赖性地降低LPS介导的炎性介质NO、TNF-α和IL-1β的产生，抑制iNOS、IL-1β和TNF-αmRNA的表达。其可能的机制是抑制活化的小胶质细胞中NF-κB、ERK以及p38MAPK通路蛋白的活化，以及抑制LPS介导的NF-κB和AP-1的DNA结合活性 ^［7］。小胶质细胞中氧化应激反应的主要介质为NADPH氧化酶（PHOX），LPS刺激小胶质细胞后，NADPH氧化酶的胞浆亚单位p47磷酸化，并从胞浆移位至胞膜与细胞色素b558亚单位结合组装为有活性的PHOX，进而产生ROS。已有实验证实，在LPS刺激小鼠BV2细胞的炎症模型中，ATL与ALX作用，将抑制p47phox磷酸化水平，阻碍其向胞膜转位，从而直接影响NADPH氧化酶组装并活化，减少ROS产生 ^［8］。

　与小胶质细胞一样，星形胶质细胞可分泌多种炎性介质，并通过与小胶质细胞对话，可阻止小胶质细胞活化或促进小胶质细胞过度活化，进一步加剧炎症反应。有研究表明，星形胶质细胞表达多种受体直接与天然免疫相关，例如Toll样受体、清道夫受体、补体受体和NOD样受体 ^［9］。实验证实，人星形胶质细胞系1321N1表达脂氧素受体，LXA4能抑制IL-1β介导的1321N1表达IL-8和ICAM-1，其可能的机制是抑制IL-1β介导的IκBα的降解，抑制NF-κB活性，从而降低IL-1β介导的1321N1星形胶质细胞系两种促炎介质的表达，减轻促炎反应 ^［10］。在体和离体实验显示脊髓星形胶质细胞上表达脂氧素受体，通过鞘内注射的LXA ₄及其稳定的同型物将减轻炎症介导的疼痛，并可能通过降低ERK和c-JNK活性，下调损伤介导的脊髓痛觉过程的易化 ^［11］。另外，在慢性压迫背根神经节模拟的神经病理性疼痛模型中，每日鞘内注射LXA ₄可有效阻滞神经病理性疼痛的发展，浓度依赖性地抑制NF-κB活性及促炎因子TNF-α、IL-1β以及IL-6表达的上调 ^［12］。此外，LXA4还能缓解骨癌性疼痛中机械性异常疼痛 ^［13］，减轻吗啡的镇痛效应耐受，而不导致痛觉过敏，可能也与抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化相关 ^［14］。

神经干细胞是一类具有增殖和分化能力的母细胞。有研究显示，在小鼠胚胎大脑中分离出来的神经干细胞，受到LTB4和LXA4对其增殖分化的调节。LTB4刺激干细胞增殖，其受体抑制剂将引起细胞凋亡，而LXA4则抑制神经干细胞的生长，这种调控作用与生长相关基因的表达有关，如表皮生长因子及细胞周期蛋白E等 ^［15］。

LXs能有效抑制中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的聚集和活化，减少中性粒细胞趋化，附着和迁移，阻滞中性粒细胞与上皮细胞之间相互作用，阻断活性超氧离子形成，降低CD11/CD18表达，抑制过氧亚硝酸盐形成，减少AP1、NF-κB聚集，抑制IL-8基因表达。LXs和ATL对中性粒细胞基因表达的直接刺激作用（例如NAB1）与内源性抗炎促消退相关并能调控NF-κB活性 ^{［16，17］}。

LXs和ATL不仅仅是调控炎症的爆发，还能促进炎症消退的多个环节。LXs刺激单核细胞的趋化的黏附，并不导致活性氧物质的降解或释放 ^［18］。LXs和ATL可促进体外凋亡细胞被人单核细胞起源的巨噬细胞进行非炎性吞噬 ^［19-21］。此外，LXs还能与纤维化反应相互作用，并通过减少成纤维细胞和系膜细胞的增生，来改善组织重构。

脑卒中是成人中最常见的致残疾病，炎症反应参与了脑缺血导致的神经系统损伤，因此，我们采用脂氧素干预缺血性脑卒中的动物模型。结果发现，在大鼠大脑中动脉永久性阻塞模型（pMCAO）及局灶性脑缺血再灌注模型中，予以LXA ₄稳定的同型物LXA ₄ME，能促进神经功能恢复，减少梗死容积，改善组织损伤，减少神经细胞凋亡，减少中性粒细胞聚集，抑制脂质过氧化反应、星形胶质细胞活化，下调TNF-α和IL-1β水平，上调抗炎细胞因子IL-10和TGF-β的表达，抑制NF-κB的活化 ^［22］。另外，实验表明罗格列酮，即PPAR-γ受体激动剂，在大鼠MCAO模型中，能促进体内新合成5-LO，介导促炎因子LTB ₄向抗炎因子LXA ₄合成的转换 ^［23］。另一方面，氧化应激反应也参与了缺血性脑卒中的病理过程。释放至细胞外的高浓度活性氧（reactive oxygen species，ROS）对神经细胞有直接毒性，而细胞内的ROS将作为第二信使，介导转录因子合成，如NF-κB、缺氧诱导型因子1、干扰素调节因子1以及STAT3，从而诱导促炎基因表达，加重炎症反应，最终导致线粒体抑制、钙超载、再灌注损伤和炎症加剧。已有实验发现，用LPS刺激小鼠小胶质细胞系BV2可产生时间和浓度依赖性ROS的增高，而ATL能有效的抑制活性氧的产生，且此作用可被ALX抑制剂Boc-2所抑制 ^［24］。另外，神经血管单元的结构改变，比如血-脑屏障的降解，可能参与介导缺血性脑损伤的病理生理过程 ^{［8，25，26］}。在大鼠MCAO模型中，给予LXA ₄ME，能显著减少同侧半球血-脑屏障的通透性，脑水含量以及梗死容积。减轻血-脑屏障的破坏，降低基质金属蛋白酶MMP-9蛋白水平和活性。可能的机制是增加MMP-9内源性抑制剂TIMP-1的合成来降低其活性，改变TIMP-1与MMP-9的表达和功能，并与抑制NK-κB，p42/44和p38有关。证实LXs能从基因层面降低MMP-9水平，减轻全脑和局灶性脑缺血损伤后的神经损伤 ^{［27，28］}。此外，在局灶性脑缺血后发生的脑实质细胞和基质相互作用后降解，与MMP-9介导的神经细胞凋亡相关，给予LXA ₄ME治疗后，能有效抑制神经细胞凋亡 ^{［29，30］}。

在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中，侧脑室给予LXA4可直接上调转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）的表达和核转位，Nrf2可通过产生血红素加氧酶-1（haeme oxygenase-1，HO-1）以及谷胱甘肽（glutathione，GSH）来对抗过氧化损伤。BOC2并不能阻断这些作用 ^［31］。最近有实验表明，在大鼠慢性全脑缺血损伤（permanent bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO）模型中，经侧脑室连续两周注射LXA4能明显减轻空间学习能力的降低和记忆的减退，同时减少海马区CA1区域神经元的丢失。其机制可能是通过磷酸化ERK以及上调Nrf2的表达核转位 ^［32］。

LXA4对阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）也有治疗价值。小胶质细胞在神经系统的先天性免疫、内环境稳定和神经营养支持中发挥重要作用，在AD中则通过调节β淀粉样蛋白，释放炎症因子和神经毒性物质影响疾病进展。寻找能促进吞噬细胞对Aβ摄取的物质在AD治疗中很有意义。文章发现LXA4可减少NF-κappaB的激活和炎症因子趋化因子释放，同时升高抗炎因子IL-10和转化生长因子TGF-β水平。这些变化导致小胶质细胞以另一种方式激活，激活标志为YM-1和精氨酸酶-1（arginase-1）升高，诱生型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，inos）降低。小胶质细胞这种激活方式表明有更强的吞噬功能，可以促进Aβ沉积物的清除，最终导致突触毒性降低，认知功能提高 ^［33］。

同样的，在脑外伤的机制研究中LXA4也有潜在治疗价值。LXA4可降低外伤后血-脑屏障通透性的升高，缓解脑水肿，减少脑外伤后梗死面积。在分子层面，LXA4明显减少各种炎症因子信使RNA表达，皮层脑外伤24h后伴随磷酸化ERK和JNK升高，LXA4可逆转。在此模型中LXA4受体主要表达在星形胶质细胞，针对以上研究如果能设计出合理的药物，将为脑外伤治疗提供新思路 ^［34］。

脂氧素是一类具有抗炎、促消退效应的内源性脂质介质，能有效的延缓中枢神经系统退行性疾病的发展，对炎症细胞、炎症因子等有重要的调控作用。脂氧素对中枢神经系统炎症消退的作用及机制的研究，将为中枢神经系统疾病提供新的治疗方向。