炎症是机体抵御病原微生物和组织损伤有效的宿主防御手段。在炎症刺激的作用下，机体激活大量的炎症细胞中和（或）清除致病因子，从而恢复内环境稳态 ^［1］。尽管炎症对机体是有益的，但是炎症持续存在将导致一些炎症疾病的发生，如哮喘、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、多发性硬化、鼻炎和缺血再灌注损伤 ^［2-4］。

传统的抗感染治疗主要是用于降低促炎症介质的水平，同时抑制白细胞的募集和激活。常用的抗感染治疗方法包括非甾体抗炎药，糖皮质激素受体激动剂和促炎症细胞因子抑制剂。然而，近几年研究证实促炎症消退介质能治疗一些炎症相关性疾病 ^［5］。炎症消退是由内源性促炎症消退介质调控的主动的程序化过程。促炎症消退介质能抑制中性粒细胞浸润，减少促炎症介质的产生，下调促炎症细胞因子或中性粒细胞存活相关的信号通路，促进中性粒细胞凋亡，增强巨噬细胞非炎症性清除凋亡的中性粒细胞并促进其表型转化，从多个环节终止炎症，促进炎症消退。本文就炎症消退的机制以及促炎症消退药物如何调控炎症反应作一简单的综述。

在公元1世纪Cornelius Celsus描述炎症反应的典型临床特征为红、肿、热、痛。急性炎症初期主要是伴有充血和血管通透性增强的血管炎症反应。起初，动脉血管一过性的收缩增加了炎症部位的血流量，导致炎症部位血管的充血。然后，血管内皮通透性增大，血浆蛋白和组织液从血液渗入到组织间隙，同时伴有中性粒细胞从血液迁移到炎症部位 ^［6］。

在机体受到外界刺激（如感染、机械性创伤、缺血、毒素、化学物质、抗原等）的作用下，血液中的中性粒细胞与后微静脉内皮细胞或肺毛细血管内皮细胞相互作用。首先，中性粒细胞在内皮细胞上滚动，它主要是由中性粒细胞表面CD24配体与内皮细胞或血小板P-选择素相互结合。中性粒细胞在内皮细胞上的滚动作用是受一些趋化因子的影响，如补体因子5a、IL-8/CXCL8、血小板激活因子、白三烯等。趋化因子受体的激活能上调整合素CD11/CD18家族的表达和亲和性 ^［7，8］。整合素通过与细胞内皮间黏附分子和血管内皮黏附分子相互结合促进中性粒细胞与内皮细胞间的黏附作用。随后，中性粒细胞在内皮细胞上爬行，最后移行到组织间隙中 ^［9］。中性粒细胞浸润到炎症组织后，进一步激活并释放大量的集落刺激因子、趋化因子、脂质介质和活性氧自由基。如果中性粒细胞不及时清除，最终会导致组织的损伤。因此，炎症反应除了能促进机体清除损伤刺激因子外，还能导致周围组织的损伤并加重炎症的症状 ^［10］。

中性粒细胞凋亡和巨噬细胞清除作用能促进急性炎症的消退。炎症消退能抑制中性粒细胞的浸润，加速中性粒细胞凋亡，促进巨噬细胞的表型转化和吞噬功能，最终重建内环境稳态。理想状态下，急性炎症反应是自限性的，并向炎症消退演变。然而，炎症反应失调能导致炎症反应向慢性炎症发展，并导致组织纤维化和瘢痕的形成。因此，诱导中性粒细胞凋亡可能是调控炎症相关疾病的新靶点 ^{［11，12］}。图19-1重点阐述了急性炎症反应向炎症消退演变的过程。

Serhan最早发现了由非不饱和脂肪酸合成的一系列脂质介质，它们具有抗炎和促炎症消退的作用。这些促炎症消退介质包括脂氧素（lipoxins，LXs），消退素（resolvins，Rvs），保护素和maresins ^{［13，14］}。动物实验研究证实，促炎症消退介质能调节一些炎症相关性疾病，如关节炎，腹膜炎，缺血再灌注损伤，炎性疼痛和哮喘 ^［15-17］。

LXA ₄，LXB ₄和阿司匹林诱生的脂氧素（aspirin-triggered lipoxins，ATLs）是最早发现的由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）衍生的促炎症消退介质 ^［18］。LXs和ATLs通过刺激甲酰肽受体2，发挥抑制中性粒细胞浸润和促进巨噬细胞非炎症性清除凋亡细胞的作用 ^［19］。在体与离体研究证实LXs及其类似物具有促炎症消退的作用 ^{［20，21］}。ATLs通过诱导中性粒细胞凋亡，促进髓过氧化物酶诱导的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）炎症消退 ^［22］。相反，Prieto研究证实LXA4能通过激活PI3K/Akt和细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）信号通路，抑制人和小鼠的巨噬细胞凋亡 ^［23］。这说明促炎症介质对细胞凋亡影响的差异可能与细胞的种类有关。除此以外，Souza在无菌性小鼠实验模型中发现LXs与IL-10的产生有关 ^［17］。

除了AA外，σ-3脂肪酸，如十二碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），经过酶的催化作用生成RvE、RvD、保护素和maresins ^［24］。Rvs与LXs类似，也具有促炎症消退的作用。在腹膜炎、缺血再灌注损伤、炎性疼痛和过敏性气管炎症等动物模型中，Rvs能减少中性粒细胞浸润，促进炎症消退 ^［25-27］。此外，RvE1能增强人巨噬细胞吞噬酵母聚糖A ^［28］。另有研究证实Rvs能促进泪水的产生，保护角膜上皮细胞屏障的完整性，抑制角膜细胞分化为肌纤维母细胞，减少杯状细胞的凋亡，减轻炎症反应，调节T形淋巴细胞的免疫反应 ^［29］。这项研究结果对于临床Ⅰ型和Ⅱ型干眼症的治疗提供了指导作用。

保护素在一些炎症相关疾病中也发挥着促炎症消退的作用，如腹膜炎，肾缺血再灌注损伤，哮喘和卒中等 ^{［15，30］}。

Maresins是由巨噬细胞合成的DHA衍生的促炎症消退介质。这类家族主要起吞噬调节作用，它们能抑制中性粒细胞迁移，同时激活巨噬细胞吞噬功能 ^［31］。Maresins主要是在炎症过程中通过巨噬细胞，由14-脂肪氧化酶催化DHA合成中间代谢产物14S-hydro（peroxy）-4Z，7Z，10Z，12E，16Z，19Z-DHA（14S-Hp DHA），进一步在13/14-环氧化酶的作用下缩合而成的。利用质谱法分析小鼠炎症渗出物，结果证实maresins合成途径标志物14S-HpDHA在炎症消退期达到高峰，这说明maresins能重建内环境稳态 ^［31］。Maresin 1（MaR1）是最早发现的maresins的化学异构体，它在小鼠腹膜炎模型中抑制中性粒细胞浸润，促进巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞。此外，在涡虫模型中MaR1和RvE1能促进组织再生。同时MaR1能剂量依赖性地阻断初级神经元中一过性受体阳离子通道亚家族V成员1电流传导，减轻炎症反应和化疗引发的神经病理性疼痛。总的说来，MaR1能调节炎症反应，刺激组织再生，控制疼痛，从多个环节减轻炎症反应的强度，促进炎症消退。

促炎症消退介质的研究加深了对炎症消退机制的认识，为临床炎症相关疾病的治疗提供了新的方向。

成熟的中性粒细胞在血液中仅能存活几个小时，而在炎症介质（如IL-6，IL-8，GM-CSF等）和细菌（脂多糖）的刺激下，炎症部位的中性粒细胞存活时间延长。形态学观察细胞凋亡的变化是多阶段的。首先出现的是细胞体积缩小，连接消失，然后是细胞浆密度增加，细胞核固缩，DNA降解成核小体片段，胞膜呈小泡突起，膜内侧的磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，最终凋亡的细胞被分割为几个凋亡小体，凋亡小体迅速被周围组织中的巨噬细胞吞噬 ^［32］。

研究证实caspases在中性粒细胞凋亡中发挥着重要的作用，参与了内源性和外源性凋亡信号通路。在Fas和TNF-α的刺激下，外源性凋亡信号通路激活 ^［33］。caspase-8的前体活化并聚集引发caspases家族自身催化的级联反应，最终激活caspase-3，从而启动凋亡过程。内源性信号通路主要依赖于Bcl-2家族中促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的平衡。在有毒物质、紫外线照射或氧化应激的刺激下 ^［34］，内源性凋亡信号通路激活，Bcl-2家族促凋亡蛋白表达相对增加，线粒体细胞外膜通透性增强，细胞色素c释放到细胞浆，激活caspase-9的前体和凋亡蛋白酶激活因子-1形成凋亡复合物，进一步激活caspase-3，最终启动凋亡过程 ^［35］。

中性粒细胞凋亡是受信号通路紧密调控的，如PI3K/ Akt，MAPKs，Bcl-2。这些信号通路能增强促存活分子的表达，降低促凋亡分子的表达，最终会导致一些炎症相关疾病的发生。因此，加深对凋亡信号通路的认识，为临床上治疗炎症相关疾病提供了新的策略。

在抗原、细胞因子、趋化因子等受体的刺激下，磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）被激活，同时激活下游信号通路Ser/Thr激酶、Akt、PDK1和BTK。PI3K及其下游的信号通路在细胞代谢，细胞周期，细胞存活或凋亡，蛋白质合成，细胞运动，免疫功能等方面发挥着重要的作用 ^［36］。此外，PI3K还能调控白细胞的增殖，发育，募集，激活和凋亡 ^［37］。Pinho研究发现，在不同的趋化因子的刺激下PI3K能调节中性粒细胞的迁移 ^［38］。另有研究证实，外源性注射C5a能促进中性粒细胞迁移到肺泡腔，这一过程主要依赖于PI3K。

PI3K/Akt通过磷酸化下游的细胞内促凋亡蛋白，从而抑制细胞凋亡。研究证实，在炎症因子（脂多糖，TNF-α，粒细胞集落刺激因子）的刺激下，PI3K/Akt信号通路能抑制中性粒细胞凋亡和促炎症发展。Kebir离体研究证实，ATL 和RvE1能通过阻断PI3K/Akt信号通路，从而促进中性粒细胞凋亡并加速炎症消退 ^{［22，25］}。本课题组证实，在LPS离体刺激人中性粒细胞的模型中，MaR1能抑制PI3K/Akt信号通路，从而促进中性粒细胞凋亡。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族能整合和处理多种细胞信号。MAPK级联反应可激活下游的三种信号分子：细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK1/2），c-Jun氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinases，JNKs）和p38 MAPK ^［39］。磷酸化的MAPKs通过激活细胞内转录因子，上调一些基因的表达，最终启动生物反应 ^［40］。总的说来，增殖或丝裂原刺激能激活ERKs，而紫外线照射、热、渗透压休克和炎症刺激能活化JNKs和p38MAPKs ^［41］。然而，机体受到的刺激并不是单一的，而是多种刺激整合的结果。

研究证实MAPKs能调控炎症细胞因子、趋化因子、细胞间黏附分子的表达，还能调节中性粒细胞迁移以及凋亡。Sawatzky在体研究证实，ERK1/2抑制剂PD98059通过促进中性粒细胞凋亡，减少胸腔内的中性粒细胞和巨噬细胞，从而加速角叉菜胶诱导的胸膜炎炎症消退 ^［42］。然而在非炎症状态下PD98059并不直接影响中性粒细胞凋亡，这说明促凋亡的作用是通过抑制存活因子来实现的 ^［42］。Vago研究证实，重组膜联蛋白A1的促炎症消退作用与ERK被抑制有关 ^［12］。另有研究证实在重组膜联蛋白A1基因敲除的小鼠模型中，MAPK信号通路激活放大，同时促炎症细胞因子大量表达 ^［43］。

除了ERK被认为是调控中性粒细胞存活的重要调控因子以外，目前p38 MAPK也能调控中性粒细胞存活。Kebir离体研究证实，ATL和RvE1能通过抑制ERK和p38磷酸化，从而促进中性粒细胞凋亡，并加速炎症消退 ^{［22，25，44］}。本课题组研究证实，在LPS离体刺激人中性粒细胞的模型中，MaR1能抑制ERK和p38磷酸化，从而促进中性粒细胞凋亡。

Bcl-2家族在维持线粒体完整性，激活细胞凋亡蛋白酶，以及调控内源性凋亡信号通路的中发挥着重要的作用。根据功能的不同，Bcl-2家族成员可分为促凋亡和抗凋亡蛋白两类。促凋亡的Bcl-2蛋白包括Bax和Bak，它们能增强线粒体外膜通透性并促使凋亡蛋白激酶激活。抗凋亡Bcl-2蛋白包括Bcl-2、Bcl-X _L、Mcl-1以及Bcl2A1，它们能抑制Bax和Bak的激活，从而抑制凋亡的发生 ^［45］。

大量研究证实，中性粒细胞能表达Bcl-2家族，其存活时间主要是受Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白相互作用调控的。Sawatzky研究证实，在角叉菜胶诱导的胸膜炎的炎症消退期，机体高水平表达Bax，低水平表达Bcl-X _L。而在炎症的高峰期给予Bax抑制剂能增加胸腔内中性粒细胞，延迟炎症消退 ^［42］。与前面的研究结果是一致的，重组膜联蛋白A1能增加Bax的表达，促进中性粒细胞凋亡并加速炎症消退 ^［12］。

Mcl-1在调节中性粒细胞凋亡上也发挥着重要的作用。事实上，抗凋亡蛋白Mcl-1的转录极不稳定，其半衰期大概只有3h。此外，Mcl-1的表达还受一些刺激因子的调节，如粒细胞集落刺激因子，TNF-α，水杨酸钠，cAMP，PI3K/Akt，重组膜联蛋白A1等。Cross在离体培养人中性粒细胞中发现高水平的TNF-α能通过激活凋亡蛋白激酶，从而促进Mcl-1的降解 ^［46］。另有研究证实，在脂多糖诱导的胸膜炎模型中PI3K抑制剂能降低Mcl-1的胞内水平，同时促进炎症消退 ^［17］。Wardle发现很重要的研究，降低Mcl-1的水平能促进中性粒细胞凋亡蛋白激酶的激活，从而促进中性粒细胞凋亡的发生 ^［47］。Kebir离体研究证实，ATL和RvE1能通过抑制抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2表达水平，从而促进中性粒细胞凋亡，并加速炎症消退 ^{［22，25，44］}。本课题组研究证实，在LPS离体刺激人中性粒细胞的模型中，MaR1能抑制Mcl-1和Bcl-2表达水平，从而促进中性粒细胞凋亡。

凋亡过程最重要的特点是凋亡细胞表面分子的改变。这种改变能促使巨噬细胞快速识别和吞噬清除 ^［48］。凋亡的中性粒细胞清除障碍将会导致自身免疫性疾病和慢性炎症的发生。有效的清除凋亡的中性粒细胞能促进炎症的消退。Gregory提出吞噬凋亡细胞的“三步法”：识别、反应和清除 ^［49］。

在识别阶段，凋亡的中性粒细胞上调大量的趋化因子，从而激活单核/巨噬细胞迁移到凋亡部位。这些趋化因子包括CX3CL1，CCL2，溶血磷脂酰胆碱，鞘氨醇磷酸激酶1，ATP，UTP，核糖体蛋白S19二聚体，内皮单核细胞多肽Ⅱ，重组人膜联蛋白1，TGF-β以及血栓粘合素1 ^［50］。

研究证实，除了趋化因子的释放以外，凋亡细胞还释放LXs、乳铁蛋白和重组人膜联蛋白1，它们能抑制中性粒细胞的迁移，同时促进单核/巨噬细胞迁移和吞噬作用 ^{［12，51］}。凋亡的中性粒细胞促进膜内侧的磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，同时释放“吞噬信号”分子，如磷脂和核糖体。迁移到凋亡部位的单核细胞分化为巨噬细胞，这些巨噬细胞表面受体，如CD36、CD14、整合素、凝集素、玻连蛋白以及磷脂酰丝氨酸等，能识别“吞噬信号”。通过受体与“吞噬信号”分子之间的相互识别，凋亡的中性粒细胞与巨噬细胞形成紧密的连接，从而进一步激活巨噬细胞的吞噬。这个吞噬清除作用促使凋亡细胞迅速有效地被组织清除，避免中性粒细胞内有毒物质的释放激发的二次炎症反应，促进炎症消退。

根据微环境的不同，巨噬细胞大体上可分为M1型和M2型巨噬细胞 ^［52］。IFN-γ与脂多糖可诱导巨噬细胞向经典活化的巨噬细胞即M1型巨噬细胞分化，它可以促进急性炎症的发生，并抵御病原微生物和肿瘤细胞。M1型巨噬细胞可表达大多数的Toll样和调理性受体，分泌IL-12，TNF-α，IL-1β，IL-6，CXCL10，CCL5，并高表达诱生型一氧化氮合酶 ^［53］。M2型巨噬细胞可细分为三类：由IL-4和IL-13诱导产生的M2a也称为选择性活化的巨噬细胞，由免疫复合物和Toll样受体或IL-1受体的激动剂诱导产生的M2b，以及由IL-10、TGF-β或糖皮质激素诱导产生的M2c。一些研究学者将M2b和M2c称为调节性巨噬细胞。M2型巨噬细胞可促进炎症消退，血管的再生以及组织的修复 ^［53］。非炎症性清除凋亡的中性粒细胞可诱导M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化，最终形成炎症消退期巨噬细胞的混合体。应答性巨噬细胞（responsive macrophage，rM）能促进组织修复，通过淋巴引流迁移到其他部位发挥促炎症消退的作用 ^［54］。Ramachandran研究证实在CCL4诱导的急性肝损伤的模型中，巨噬细胞表型转化能促进组织修复和重建 ^［55］。

吞噬凋亡的中性粒细胞能上调细胞表面抑制分子的表达（PD-L1，ICOS-L），同时上调抗炎症细胞因子IL-10和TGF-β，分泌大量的PAF，前列腺素E2和cAMP ^［56］。另有研究证实，巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞能上调促炎症脂质介质LXA4、RvE1、保护素D1和maresins的释放，从而终止炎症反应过程 ^［57］。相反，吞噬过程抑制促炎症细胞因子TNF-α、GM-CSF、IL-12、IL-1β和IL-18的释放，同时下调一氧化氮合酶的表达。

研究证实，在肥胖小鼠的模型中RvD1及其前体DHA可促进脂肪组织中的巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化，进而推论出RvD1对于肥胖诱导的脂肪组织的炎症反应有保护作用 ^［58］。此外Serhan研究证实MaR1能抑制白三烯的产生，促进巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化 ^［59］。这说明促炎症消退介质通过干预巨噬细胞表型的转化，调节巨噬细胞吞噬功能，控制炎症的走向。

在机体受到炎症刺激后，及时有效的炎症消退能促进机体组织内环境稳态，避免组织损伤。炎症消退时一系列主动程序化过程，它包括中性粒细胞的凋亡，识别和巨噬细胞清除吞噬过程。炎症消退的机制仍需要深入的研究，促炎症消退介质对临床炎症相关疾病的治疗也必将成为未来研究的热点。