缺血组织在恢复血液灌注或氧供后，会发生细胞功能代谢障碍和结构破坏进一步加重的病理过程，称之为缺血-再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤。I/R损伤主要表现为细胞凋亡。研究表明，线粒体在细胞凋亡中发挥着重要的作用 ^［1］。在生理状况下，线粒体是一种呈现高度动态变化的细胞器，在细胞中不断融合与分裂。线粒体分裂速度和融合速度处于一种平衡，这种平衡的破坏，往往伴随着线粒体形态变化与机体的生理功能障碍 ^［2］。本文主要围绕线粒体融合、分裂与缺血再灌注损伤展开综述。

哺乳动物细胞内线粒体融合的主要调控蛋白为线粒体融合蛋白1（mitochondrial fusion protein 1，Mfn1）、线粒体融合蛋白2（mitochondrial fusion protein 2，Mfn2）和视神经萎缩症蛋白1（optic atrophy type 1，Opa1） ^［3］。

哺乳动物细胞内线粒体膜融合过程包括内膜融合和外膜融合两个过程，分别由不同的蛋白介导完成。Mfn1 ^［4］和Mfn2 ^［5］定位于线粒体外膜，介导线粒体外膜的融合过程；而Opa1定位于线粒体内膜，介导线粒体内膜的融合过程。这两个过程相互独立，但又相互依赖，具体的机制目前仍未研究透彻。Mfn1或Mfn2缺陷会导致线粒体融合障碍，出现大量碎片状线粒体。Opa1 ^［6］除了参与控制线粒体融合外，对于线粒体嵴结构的维持非常重要，Opa1缺失可导致因线粒体嵴重构所致细胞色素C释放，从而引起细胞凋亡。

哺乳动物细胞内线粒体分裂的主要调控蛋白为动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）和线粒体分裂蛋白1（mitochondrial fission protein 1，hFis1）。

Drp1 ^［7］主要分布于胞浆中，通过被招募到线粒体外膜引起线粒体分裂，是控制线粒体分裂的主要蛋白。Drp1主要功能是通过影响线粒体微管的分布过程进而维持线粒体的形态。敲除Drp1基因会抑制线粒体分裂，导致长杆状线粒体形成，从而提高线粒体的网络化程度；Drp1基因超表达可以加速线粒体分裂，产生大量片段化的线粒体。hFis1是一种小分子锚定蛋白，大量镶嵌在线粒体外膜上，通过与Drp1相互作用，促进线粒体分裂。

大量的研究表明，线粒体形态学调控蛋白不仅参与调控线粒体膜融合和分裂的平衡，还参与调控细胞的各种重要生理过程，包括线粒体生物再生、细胞增殖、细胞凋亡、坏死以及呼吸功能和氧化代谢的调控。它们的缺失或过度表达不仅使线粒体膜融合和分裂的平衡失调，而且还会导致线粒体功能紊乱，从而引起细胞功能紊乱，进而出现相应的疾病，例如进行性腓骨肌萎缩ⅡA型 ^［8］、帕金森病 ^［9］、阿尔茨海默病等 ^［10］。

细胞凋亡亦称为程序化细胞死亡（programmed cell death），是机体组织的一种用于清除受损、衰老以及多余细胞的自杀方式，它对于机体健康维持、免疫系统正常功能维持、神经系统正常发育等多方面具有重要意义。细胞凋亡形态特征可描述为凋亡小体（apoptofic bodies）的形成即核染色质凝缩、DNA大规模断片化、胞质浓缩、细胞膜内陷等表现。主要存在两条细胞凋亡途径，一条为外部途径，主要是细胞内的凋亡酶半胱氨酸特异性蛋白酶（Caspase-8），由细胞外死亡受体激活，另一条是内部途径，线粒体外膜通透性的改变使线粒体内外膜间隙中的多种促细胞凋亡因子释放入胞质内，从而使Caspase-9进一步激活。caspase-9可活化凋亡执行蛋白caspase-3，并最终导致细胞凋亡 ^{［11］［12］}。

研究表明，线粒体异常分裂是细胞凋亡的一项重要特征 ^［13］。在多种凋亡模型中都发现了线粒体的片段化，网状结构被破坏，线粒体嵴发生重构，线粒体数量显著增加。在线粒体凋亡机制中细胞色素C起着关键作用。有学者认为Drp1通过细胞色素C的释放来参与哺乳动物的细胞凋亡 ^［14］。Harris ^［15］同样发现，在细胞凋亡过程中，线粒体分裂相关蛋白Drp1使线粒体外膜通透性增加，进而引起细胞色素C释放，引起细胞凋亡。hFis1在细胞内的高表达会导致线粒体片段化，进而引起Drp1介导的细胞色素C释放和细胞凋亡。与此相反，抑制Drp1表达可以防止细胞凋亡的发生。Mfn1和Mfn2基因发生无效突变可完全阻断线粒体融合，导致严重的细胞功能缺陷，包括线粒体膜电位下降、氧化磷酸化障碍和细胞生长不良，而线粒体过度分裂会抑制细胞呼吸链，细胞内ROS生成增加和ATP合成减少，均导致细胞功能障碍 ^［16］。尤其在神经细胞线粒体上也检测到线粒体分裂蛋白的存在，其与神经元退行性疾病有密切关系 ^［17］。

凋亡时线粒体不仅由网络状分裂成碎片状，而且碎片状的线粒体簇集在细胞核周围并停止运动 ^［18］。线粒体融合与分裂蛋白是如何积极参与细胞凋亡，仍需进一步研究。

I/R损伤是指缺血器官在恢复血供之后细胞损伤更加加重的现象。研究证实氧自由基过度形成及钙超载是导致I/R损伤的主要因素。持续的组织缺血及缺血后再灌注均可导致细胞凋亡，尽管再灌注可减少凋亡细胞数，但却使不可逆转的细胞加速凋亡。细胞凋亡在I/R损伤的扮演着重要的角色，细胞凋亡率增加会加重I/R损伤，有效抑制细胞凋亡具有缓解I/R损伤的作用 ^［19］。

组织再灌注是挽救缺血组织的必要措施。当再灌注发生时，内环境突然改变、线粒体膜电位变化、钙离子的运输等均导致了线粒体通透性转换孔（Mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的突然开放，进而导致了ATP耗竭和细胞死亡的发生 ^［20］。再灌注期间，也会出现线粒体内Ca ²⁺聚集，导致钙超载。此外，当呼吸链被抑制后再次恢复氧供时，线粒体会迅速产生大量ROS。线粒体是ROS产生的主要场所，同时也是ROS的主要作用靶点。ROS由超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基组成。研究证明，内源性ROS可导致线粒体膜电位丧失和细胞色素C的释放。ROS是缺血再灌注损伤的主要启动子。线粒体内高水平的Ca ²⁺、ROS和过度氧化应激是导致mPTP大量开放的主要因素。研究显示：mPTP开放一般发生在再灌注期，尤其是再灌注早期，而非组织缺血期。mPTP大量开放会导致线粒体外膜破裂，继而形成线粒体水肿，并可导致来自线粒体膜间隙的促凋亡因子的大量释放（如细胞色素C） ^［21］。外渗的细胞色素C可活化caspase-9，caspase-9可活化凋亡执行蛋白caspase-3，并最终导致细胞凋亡 ^［22］。

因此，改善线粒体功能是I-R损伤过程中组织保护的关键。

坏死和凋亡是缺血再灌注后细胞死亡的表现形式，而细胞凋亡是缺血再灌注迟发性细胞死亡的主要形式 ^［23］。细胞凋亡作为缺血再灌注损伤的主要环节，其是一种受基因调控的，具有自主性、程序性的细胞死亡过程。线粒体作为细胞凋亡的重要执行者，其结构与功能异常可导致细胞凋亡 ^［24］。

在缺血再灌注期间，随着再灌注时间的延长，线粒体损伤逐渐加重，可见线粒体数量减少，大部分线粒体肿胀破裂，空泡变性，膜不完整，基质漏出，片段化现象加剧 ^［25］。结构是功能的基础，缺血再灌注后电子传递链复合物亚单位结构被破坏，伴随其活性的降低，线粒体ATP生成明显降低，同时伴随电子传递链复合物电子漏的增加及线粒体抗氧化系统的破坏。线粒体SOD、维生素E、谷胱甘肽过氧化物酶等含量减少或清除自由基的能力下降，线粒体ROS生成水平明显增加，从而导致细胞凋亡。

凋亡通过去除被破坏或过剩的细胞来维持组织平衡。已经证实过多的细胞凋亡将引起急性或慢性的器官衰竭。大量证据显示线粒体在调节细胞凋亡和坏死方面起了重要作用。缺血再灌注期间线粒体的改变激发了细胞异常的凋亡。研究发现 ^［26］，缺血诱导的H9c2细胞线粒体异常分裂与Opa1蛋白水平的下降有关；尽管过表达Opa1蛋白并不能阻止由缺血引起的凋亡，但是采用siRNA沉默Opa1后可导致线粒体分裂和细胞凋亡。另有研究发现 ^［27］，缺血/再灌注下小鼠心肌细胞胞浆中Drp1蛋白水平Drp1磷酸化蛋白水平下降，而线粒体外膜Drp1蛋白水平增加，表明缺血/再灌注时Drp1去磷酸化，并被招募至线粒体外膜，促进了线粒体分裂 ^［28］。

线粒体融合、分裂的动态平衡对维持正常线粒体群体和功能起着至关重要的作用。线粒体凋亡途径在I/R损伤过程中发挥着重要的作用。线粒体融合、分裂与I/R损伤发生、发展密切相关。因此，减轻线粒体超微结构损伤及维持线粒体功能是防治I/R损伤的重要方法，可能为I/R损伤防治提供新的思路和策略，具有重要的理论价值和现实意义。