随着经济的发展，我国居民的生活方式发生了巨大变化，糖尿病患病率正在迅速地上升，目前仅次于心脑血管疾病和癌症。越来越多证据表明糖尿病可引起中枢神经系统损害，造成脑组织完整性和功能的损害，引起认知功能障碍，故又称糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）。近年来有研究认为，糖尿病可能是由细胞因子介导的慢性炎症反应，炎症在糖尿病的发病机制中起重要的媒介作用 ^［1，2］。炎症与糖尿病的关系已成为众多学者共同关注的热点，其中HMGB1-RAGE/TLR-NF-κB信号通路在糖尿病炎症的发生发展中可能发挥重要作用 ^［3］，本文就近年来关于此通路与DE的研究进展作一简要概述。

糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征，可引起视网膜、肾脏、周围神经、大血管等慢性并发症。以前对糖尿病神经病变的研究多集中在周围神经系统，现在越来越多的证据表明，糖尿病也可引起中枢神经系统的病变，如脑组织功能和完整性的损害，可引起认知功能障碍。糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）是由糖尿病所诱发的中枢神经系统的病变，造成认知功能障碍，表现为学习、记忆、解决问题能力下降 ^［4］。1型糖尿病认知功能损害主要在联想记忆和学习技能注意力方面；2型糖尿病认知功能损害主要在学习和记忆方面，可能存在记忆提取过程的缺陷 ^［5］。

糖尿病脑病是糖尿病慢性并发症之一，其发病机制和病理生理基础尚未完全阐明。目前研究认为可能与血-脑屏障变化、神经发生障碍、糖基化终产物（AGEs）形成、中枢神经细胞凋亡损伤等有关。近年来越来越多的研究显示，慢性、亚临床性、非特异性的炎症状态氧化应激与DE的发生发展有密切关系 ^［6］。众多的临床研究显示，2型糖尿病常伴有多种炎症因子浓度的升高。Leinonen等 ^［7］通过试验证明2型糖尿病患者的CRP、 IL-6等炎症因子水平较正常对照组明显升高。在STZ诱导的1型糖尿病动物模型中，海马的TNF-α，IL-1β和caspase-3等炎症因子都有不同程度升高，且给予具有抗炎作用的药物后可改善糖尿病大鼠的认知功能 ^［8］。

　中枢神经系统除了神经元之外，还存在大量的胶质细胞，包括星形胶质细胞，少突胶质细胞和小胶质细胞三类胶质细胞。众多研究证实胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）等其他神经退行性疾病的发病机制中有着不可忽视的作用。在中枢神经系统中，星形胶质细胞是重要的组成成分，对神经元有促生长作用。神经胶质酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）属于细胞骨骼蛋白，是星形胶质细胞的标志物。Baydas ^［9］等在链脲霉素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型上发现了海马大脑皮质和小脑的GFAP表达增强，并认为GFAP的测定可作为糖尿病中枢神经系统神经病变的一个相关指标。在ZDF （Zucker diabetic fatty）2型糖尿病大鼠模型中，可见海马中小胶质细胞被激活，并诱导促炎症因子的释放 ^［10］。这些小胶质细胞分泌的炎性因子，可干扰突触可塑性的生理性机制，从而导致早期的认知功能障碍。可见神经元的损伤、胶质细胞的激活在DE的发生发展中起重要的作用。

高迁移率族蛋白B1（High mobility group box 1，HMGB1）是促炎症因子，其作用于晚期糖基化终末产物受体（Receptors for advanced glycation end products，RAGE）和Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），导致一系列级联代谢反应，促进炎症介质的产生和分泌，维持糖尿病的慢性炎症状态 ^［11］。在长期高血糖的状态下，HMGB1在介导炎症损伤的发生发展过程中发挥着重要作用。HMGB1-RAGE/ TLR信号通路可进一步促进核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）的激活，从而促进DE的发生。因此，通过进一步的研究HMGB1-RAGE/TLR-NF-κB通路在DE中的机制可能会为我们治疗DE提供新的靶点。

高迁移率族蛋白（high mobility group box，HMG）是真核细胞内广泛存在的非组DNA结合蛋白，HMG蛋白超家族包括HMGA、HMGB、HMGN，而HMGB家族有3个成员即HMGB1、HMGB2、HMGB3。HMGB1是一个两极化的蛋白质，含有216个氨基酸，其氨基端由185个氨基酸组成，富含赖氨酸残基，有两个作用相互拮抗的DNA结合序列，即A盒和B盒。HMGB1释放至胞外后，B盒是引起炎症反应的功能结构域，而A盒对B盒有一定的拮抗作用 ^［12］。HMGB1在正常生理状况下，主要存在于细胞核，参与核小体稳定、细胞分化、DNA修复与基因转录，一旦释放到胞外则具有促炎症作用。在病理条件下，例如细胞损伤、坏死可以释放HMGB1，免疫细胞活化可以分泌HMGB1，使其成为一种炎症因子和损伤信号分子，一方面驱使免疫细胞向损伤部位集中，另一方面通过其特异性受体（如TLR2，TLR4，RAGE）诱导其他炎症因子的释放或损伤靶细胞，在炎症反应中具有枢纽作用 ^［13］。

　生理状态下，HMGB1在神经元、胶质细胞均有表达，主要分布于大脑皮质、尾状核、壳核、海马，生理水平的HMGB1参与了大脑的早期发育并促进生物的个体发育 ^［14］。在中枢神经系统中，HMGB1与其受体在炎症、凋亡、血-脑屏障通透性调节中起重要作用。体外细胞培养表明，HMGB1可激活小胶质细胞、初级神经元、血管上皮细胞的NF-κB通路，而HMGB1抗体能够阻断这种小胶质细胞的激活 ^［15］。炎症反应是导致多种中枢神经系统疾病的重要发病机制之一，在亨廷顿病中，HMGB1有保护神经元和减轻症状的作用。然而在其他神经退行性疾病如AD、帕金森病和多发性硬化症中，HMGB1却起到反面作用，成为记忆损伤、慢性神经退行性变和神经炎症的危险因素 ^［16］。在这种退行性神经病理变化过程中，HMGB1的释放可引起小胶质细胞的激活。激活的小胶质细胞和退化的神经元可进一步引起HMGB1的分泌，通过激活小胶质细胞的Mac1、NF-κB通路和NADPH氧化酶引起炎症因子和神经毒性因子的释放，进一步加重神经的损伤 ^［17］。同样，HMGB1也可引起星型胶质细胞的激活，促进炎性介质的释放，通过作用RAGE受体进一步激活MAPK/ERK1/2级联信号介导炎症应答 ^［18］。Devaraj等人研究表明，1型糖尿病患者单核细胞中HMGB1被激活 ^［19］。在2型糖尿病患者，也存在HMGB1的表达增加 ^［20］。可见HMGB1在糖尿病炎症中发挥着重要的作用 ^［3］。Chavan等在盲肠结扎穿孔构建严重的脓血症小鼠模型中发现：存活的模型小鼠血浆HMGB1水平增高，并伴有认知障碍；腹腔给予抗HMGB1的抗体显著提高了小鼠的认知水平、减轻了脑损伤 ^［21］。另一项研究则通过应用TLR4基因敲除小鼠和RAGE基因敲除小鼠，表明HMGB1可以通过TLR4和RAGE两种受体影响小鼠的认知水平 ^［22］。以上表明HMGB1既与认知功能有关又与糖尿病的慢性炎症过程相关，可见HMGB1可能在DM中发挥着重要作用。

　糖尿病状态下机体不可避免地产生大量晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs），其受体称为晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）。RAGE属于免疫球蛋白超家族成员，是细胞表面分子，在胞外N末端有3个免疫球蛋白样区域、1个跨膜区和1个胞浆C末端短片段。RAGE分为可溶性RAGE（Soluble RAGE，sRAGE）和膜性RAGE两类，主要功能是与配体结合后进行信号转导 ^［23］。

RAGE与其配体AGEs结合后可启动一系列受体后信号转导途径，导致多种细胞因子与生长因子的合成与释放，引起血管内皮损伤、血流动力学和血液流变学异常、细胞基质异常增生等病理变化，从而参与糖尿病慢性并发症的发生、发展。糖尿病是AD的危险因素之一，阿尔茨海默病的大脑病理变化是β淀粉样蛋白（βamyloid，Aβ）过度表达，同时存在AGEs水平增高和RAGE过度表达，RAGE表达在大脑Aβ沉积处附近神经元和神经胶质细胞中。转基因的AD小鼠，RAGE在小胶质细胞表达增加，促进了IL-1β和TNF-α的产生，并且小胶质细胞和星形胶质细胞的渗透增加，促进Aβ聚集，减少乙酰胆碱酯酶的激活，使空间学习记忆能力恶化 ^［24］。有研究表明功能性RAGE的转基因小鼠的基本突触传递及长时程增强（long term potentiation，LTP）受损 ^［25］。在STZ诱导的糖尿病大鼠中，海马和皮质RAGE表达增加 ^［26］。增加的RAGE引起NF-κB的激活，进一步调节炎症应答。另外RAGE的增加进一步促进ROS的产生，激活NAPDH氧化酶，促进氧化应激。ROS不仅有直接的细胞毒性损伤，还可作为重要的细胞内信使而活化信号转导通路，间接导致组织和细胞的损伤，从而间接促进糖尿病脑组织损伤的发生。RAGE基因敲除或缺失可延缓糖尿病慢性并发症的发生。Wendt等将小鼠RAGE基因敲除，再用STZ腹腔注射建立糖尿病的模型。他们发现，12周后普通糖尿病鼠的肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质增加，而RAGE基因敲除的糖尿病小鼠无上述变化。RAGE是AGEs受体，同样也是HMGB1的传统信号转导途径中的受体，与HMGB1高亲和力结合，其结合力较其他RAGE配体高7倍，是HMGB1的主要受体 ^［27］。HMGB1作为RAGE的高亲和力配体，促进RAGE的生成，可见HMGB1-RAGE信号通路在DE发生发展中可能起重要作用。

应用RAGE抗体或RAGE基因剔除方法，并不能完全抑制HMGB1引起的炎性反应。因此，应该还存在其他的HMGB1受体。最近研究报道，Toll样受体2 （toll like receptor 2，TLR2）、Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）可能也作为HMGB1的受体参与HMGB1的信号转导 ^［28］。Toll受体首次是在果蝇的胚胎发育中作为一个重要的定位基因被发现的。TLRs是一类跨膜模式识别受体（Patternrecognitionreceptors，PRRs），分胞外、胞膜和胞内三部分。事实上，哺乳动物同源性受体TLR4，是第一个被确定的病原模式识别受体，随即TLR4在哺乳动物先天免疫反应中的重要性被证实。目前对TLR4受体的了解也最为清楚。TLR4是一个重要的天然免疫受体，它不仅能介导脂多糖等外源性配体引起的炎症反应，还能介导受损或应激产生的内源性配体引发的炎症反应。TLR4介导的信号转导主要有两条：MyD88依赖性和非依赖性途径。MyD88依赖性途径主要介导NF-κB活化，促成大量促炎症细胞因子的产生，启动炎症应答；而MyD88非依赖性途径主要负责脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的干扰素γ（interferon γ，IFNγ）生成 ^［29］。

在中枢神经系统中，TLR4的表达也十分广泛，在神经元、小胶质细胞、星型胶质细胞和少突胶质细胞中均有表达。其中，以小胶质细胞中表达的含量最为丰富，对于启动神经炎症和小胶质细胞的激活起着重要的作用。小胶质细胞作为大脑主要的免疫细胞，是目前公认的易被脑损伤或疾病活化的中枢神经效应细胞，主要存在于海马、基底神经节等处。生理状态下，其与学习记忆关系密切，参与了神经元之间突触连接的形成及功能完善；而病理状态下，胶质细胞被激活分泌大量细胞因子，在免疫、吞噬及炎症方面起重要作用，其异常的功能与认知障碍类疾病密切相关 ^［30］。在TLR家族中，TLR4被认为与脑内非感染性炎症关系最为密切。现有实验结果表明，在AD、糖尿病等非感染性中枢疾病中，TLR4对疾病的发生发展都产生了相当重要的影响 ^{［31，32］}。有实验研究高血糖可刺激TLR2、TLR4的增多，在糖尿病自身免疫应答和炎症反应中发挥了重要的作用，并且增加其胰岛素抵抗 ^［33］。在1型和2型糖尿病患者中均有TLR4的表达增加 ^{［34，35］}，且有研究表明在1型糖尿病鼠模型中TLR4可造成焦虑和认知功能障碍 ^［36］。TLR4在中枢神经系统的可塑性、学习与记忆以及病理状态下认知功能障碍中发挥着重要的作用 ^{［37，38，39］}。这些研究都说明TLR4可能是DE发生发展的机制。

NF-κB是一类重要的核转录因子，为促炎因子，参与了炎症和凋亡等病理生理过程。NF-κB属于Rel蛋白家族成员之一。Rel蛋白的成员有：NF-κB1 （p50）、NF-κB2（p52）和RelA（p65）、RelB、c-Rel ^［40］。细胞在静止状态时，NF-κB存在于细胞浆中，和它的抑制蛋白IκB结合，没有活性，一旦受到细胞外刺激，IκB发生磷酸化，其蛋白水解或被其他蛋白酶降解，NF-κB和IκB分离，从而被激活，随即进入核内，启动或调节基因的早期转录。很多疾病中均有NF-κB被激活的现象，糖尿病患者的高糖及糖基化产物也可以使NF-κB的活化增加，NF-κB被激活后，从而进入细胞核，在核内与多种基因启动子特异性序列结合，例如趋化因子白介素-1（IL-1）启动子含有NF-κB的结合位点，既而可促进IL-1诱导磷酸化NF-κB P65蛋白表达增多，从而释放IL-6、IL-8、TNF-α等促炎症因子。这些细胞因子可以导致反应性氧化产物（reactive oxygen species，ROS）的增多，与血管内皮细胞的损伤、各种组织细胞的凋亡等多个病理生理过程相关 ^{［41，42］}。

以往学者对NF-κB的研究主要集中于免疫系统的相关方面。目前已经发现NF-κB在神经元和神经胶质细胞中均存在。中枢神经系统尤其是大脑皮层和海马神经元内含有高结构型活性的NF-κB，推测这些NF-κB可能参与代谢非常活跃的神经元中抗氧化系统的调节 ^［43］。近年来，NF-κB在突触信号传递和LTP形成中的作用令人关注 ^［44］。LTP作为突触可塑性改变的主要形式，与学习记忆功能密切相关 ^［45］。NF-κB除了存在于神经元胞体外还存在于突触末端，在突触末端可被激活。这证明NF-κB具有将信息从活性突触传递到细胞核的能力 ^［46］，且P65缺失的小鼠表现为空间记忆能力的下降。在对动物海马区的学习记忆研究中发现，NF-κB的激活可能有助于与记忆相关的突触的重组 ^［47］。众多研究结果表明生理条件下NF-κB与学习记忆密切相关，但在糖尿病等病理状态下，NF-κB更多的介导炎症反应，促进IL-1β，IL-6，TNF-α等促炎症因子的释放。在海马中，IL-1β是LTP的一个重要影响因子，低水平的IL-1β有利于LTP的形成，高水平的IL-1β则对LTP产生抑制作用。并且IL-1β的增加伴随着caspase-3的激活，可导致大鼠海马神经元的死亡 ^［10］。在STZ诱导的1型糖尿病大鼠模型中，在大鼠的海马组织中发现NF-κB的表达增加 ^［48］。有人研究通过给予STZ诱导的糖尿病大鼠三烯生育酚能抑制NF-κB信号通路，并改善糖尿病大鼠的认知功能障碍 ^［49］。以上结果表明NF-κB与DE的发生密切相关。

综上所述，越来越多的研究表明，糖尿病可能是一种细胞因子介导的慢性炎症反应，脑内炎症因子的增多很可能参与DE的形成。因此，寻找参与形成脑内非感染性炎症的关键因子及其信号通路成为DE研究的热点。在长期高血糖的状态下，HMGB1在介导炎症损伤的发生发展过程中发挥着重要作用。HMGB1-RAGE/TLR信号通路可进一步促进NF-κB的激活，活化的NF-κB可能通过诱导细胞因子，如IL-1β，IL-6，TNF-α等的表达而参与NF-κB引起的神经退变从而促进DE的发生。因此，对HMGB1-RAGE/TLRNF-κB信号转导在DE中作用的探讨，对完善DE发病的分子机制及对DE的治疗将有重要意义。