药物成瘾是一种由吗啡、可卡因等药物作用于大脑所导致的心理行为异常状态的慢性、复发性脑疾病，它表现出一种强迫性连续或定期使用该药的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，如欣快感、奖赏效应等，或是为了避免由于停药引起的不舒适，如减轻戒断反应。

各种应激原刺激下丘脑的视旁核合成促肾上腺激素释放激素（corticotrophin-releasing hormone，CRH），通过神经轴突在正中隆起处释放后被转运并作用于垂体前部的促肾上腺激素细胞释放促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）。ACTH通过体循环到达并激动肾上腺皮质释放皮质类固醇。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的重要功能在于它的反馈调节通路：肾上腺皮质合成分泌的皮质醇可以对下丘脑和垂体进行负反馈调节，减少CRH和抗利尿激素的分泌，同时直接抑制阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）生成ACTH、β-内啡肽和α-促黑激素（α-MSH）的生化过程。

药物成瘾和HPA轴之间相互作用的研究已有很长一段历史。通常滥用的药物有酒精、尼古丁、可卡因、苯丙胺、阿片以及大麻，它们在激活中脑边缘奖赏通路的同时，也能引起应激反应。通过HPA轴及内源性阿片的作用可在边缘区域增加多巴胺的释放。所以，HPA轴的激活可增强个体对药物强化效应，进而增加了个体滥用药物的可能性。

本文就HPA轴中各个因素对药物成瘾的影响做多方面的论述。探讨CRH、POMC产物及皮质类固醇之间的相互作用，以及它们在药物成瘾中发挥的关键作用，并为阐明丙泊酚的成瘾可能机制及影响因素提供理论依据。

CRH是下丘脑合成的一种重要的神经内分泌肽。另外，在其他脑区，如大脑皮质、中脑边缘系统、海马、杏仁核、蓝斑、嗅球和小脑都发现有CRH的受体CRHR1（CRH Receptor1）和（或）CRHR2（CRH Receptor2）及CRH结合蛋白（CRH binding protein，CRH-BP）。在这些脑区中，CRH主要发挥着神经递质的作用。

众多研究结果表明，CRH在药物成瘾及复吸中起重要作用。急性服用可卡因后可激动下丘脑分泌CRH，并且会降低下丘脑、基底前脑、海马和前脑皮层的CRH含量，而这很可能与垂体内CRH释放的增加有关，也可理解为可卡因促进了下丘脑中释放出CRH。

吗啡可作用于下丘脑的阿片μ类和κ类受体，从而减少CRH的分泌量。而阿片类物质对皮质酮的影响具有双向性，即早期的促进和晚期的抑制，且受到应激的调节。这种阿片类物质对皮质醇分泌的双向效应可能是因为阿片类物质通过阿片类受体的作用从而间接影响CRH的分泌活动。

雄性大鼠对酒精依赖程度及需求量在使用CRHR拮抗剂后将降低，联合Crh1基因敲除小鼠的研究进一步论证了CRHR1介导的信号转导通路在酒精成瘾发生发展中的重要作用。

POMC（Proopiomelanocortin），又名前阿片黑素促皮质激素原。它主要在下丘脑的弓状核和脑干孤束核的投射部位表达，并在垂体前部（人类）及中间部（啮齿类动物）进行加工生成ACTH及α-MSH。

在脑内POMC主要被加工为α-MSH，α-MSH通过作用于黑皮质素受体MC3R和MC4R调控摄食行为。除此之外，α-MSH还是介导药物成瘾的生理学机制之一。吗啡的成瘾与MC4R作用相关，并且MC4R抑制剂可影响吗啡及可卡因的成瘾性行为学表现。另外，急性服用酒精后，α-MSH表达水平在大鼠下丘脑和其他脑区中会下降，但长期慢性给予酒精后α-MSH的表达量将升高。

临床研究表明，长期服用类固醇后，患者可表现出对该药的依赖性。这一现象揭示了皮质类固醇与药物成瘾之间的密切关系。

de Jong等人发现，切除肾上腺的雄性小鼠在补充肾上腺素和皮质酮后，由可卡因所诱发的自由活动度增加这一现象将重新出现。由酒精诱发的自由活动度在使用GR拮抗剂后可被抑制。另外有些学者指出，如果皮质类固醇的合成受到抑制，可卡因成瘾患者将出现复吸行为。重度烟瘾的男性患者其血浆中的皮质醇浓度往往较高。

来自于糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）高表达和GR敲除的动物实验结果表明，皮质类固醇在成瘾的过程中发挥着重要作用。在特定脑区敲除GR后，小鼠对可卡因的依赖程度会降低，但当补充皮质酮后其成瘾性表现可恢复。应用条件性位置偏好实验（conditional place preference，CPP）发现，吗啡的成瘾过程需要海马及伏核中的GR受体的参与。

另外我们还注意到，在药物成瘾中存在明显的性别差异现象。大量文献表明，药物成瘾更容易发生于女性，并且女性较男性有着更大复吸的可能性。众多学者将这一现象归因于性激素。性腺轴最主要的产物为脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）及脱氢表雄酮硫酸酯（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）。它们的含量存在性别差异性。在青年男性中DHEA和DHEAS的血浆浓度分别是12nmol/L和10μmol/L，而女性体内分别只有8nmol/L和不到7umol/L的含量。因此，男女性不同的肾上腺皮质功能可以部分解释药物成瘾中的性别差异，男性可能由于受到高分泌水平的DHEA和DHEAS的保护作用而减少了其成瘾的风险性。

丙泊酚具有起效快、诱导迅速的特点，被广泛用于静脉麻醉的诱导、维持和ICU镇静。近年来陆续报道丙泊酚可产生性兴奋、愉悦、欣快感，导致丙泊酚滥用和依赖性，亚临床剂量丙泊酚具有潜在依赖性。1992年的一篇报道中，首次曝光了一位麻醉医师对丙泊酚产生了依赖。来自韩国司法机构统计数据表明，在131例过量服用成瘾性药物致死的尸检报告中，其中41例发现是服用过量丙泊酚所致。位置偏爱实验和自身给药实验等研究表明丙泊酚具有明显的奖赏效应。临床资料和动物实验表明丙泊酚具有明显的精神依赖性。

目前普遍认为药物滥用和依赖是通过中脑边缘多巴胺系统激活奖赏环路实现的。奖赏环路是各种奖赏性刺激通过各自的传入通路，激活腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）内的多巴胺神经元及其主要投射脑区伏核（nucleus accumbens，NAc）、海马、杏仁核、前额皮质，VTA-NAc构成多巴胺系统的最终通路是介导药物依赖性奖赏效应引起依赖的轴心部位。

我们的前期研究发现：外周注射D1受体拮抗剂可以抑制丙泊酚依赖大鼠的觅药行为，而D2受体拮抗剂不能改变丙泊酚大鼠的觅药行为；而且，NAc内显微注射D1受体拮抗剂也可以抑制丙泊酚依赖大鼠的觅药行为。这些现象不仅再一次证实了丙泊酚具有较强的精神依赖性，而且是由伏核中D1受体介导的。

GABA是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，多种麻醉药可通过GABA介导而增强抑制性突触后电流。以往的研究发现丙泊酚不仅可增强GABA _A受体，而且可减少突触间隙中GABA的再摄取，增强抑制性突触后电流，从而产生抑制作用。我们课题组成员的相关研究表明，丙泊酚奖赏效应的维持主要是通过激活GABA _A受体而实现。并且在腹侧被盖区中激活GABA _B能够逆转丙泊酚的药物强化效应。

细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是促分裂原活化蛋白激酶家族中的重要成员，牵涉神经可塑性、学习、记忆和药物强化等方面。我们通过静脉自身给药法建立丙泊酚精神依赖性模型，发现随着丙泊酚剂量的增加，大鼠伏核内p-ERK/ERK的表达明显增加。这说明伏核ERK信号转导途经可能参与了丙泊酚的精神依赖性。

经过临床调查，Roussin发现9例滥用患者中只有1例是为解除紧张性头痛而使用丙泊酚，其他病例主要是为了娱乐、消除紧张或失眠，且多数是医务人员。由于麻醉医师等医务人员成年累月面对紧张的工作环境这一应激原，不仅可产生负面情绪（如焦虑、抑郁等），还能引起脑中应激回路激活，引起CRF、ACTH及皮质醇的释放。同时，应激可使神经元发生适应变化导致奖赏通路发生改变，进而增强个体对药物强化效应的敏感性与个体强迫性使用药物的动机。

目前，HPA轴对丙泊酚成瘾的研究较少。我们课题组成员最新的研究发现，给丙泊酚成瘾的大鼠夹尾刺激后，大鼠的有效触笔次数将增加。这一现象很可能是由于CRF所介导的。另外，外周及伏核给予地塞米松、GR受体拮抗剂后将会影响大鼠的自身给药行为。因此，HPA轴很可能作为丙泊酚成瘾的重要机制之一。

多种成瘾药物的成瘾性行为的发生发展均与HPA轴的活动度有关。但是，HPA与丙泊酚成瘾之间的关系尚且还不清楚，还需要做进一步的证实。对于CRH、POMC产物及皮质类固醇与丙泊酚成瘾的研究，可为药物成瘾的神经生物学机制提供实验和理论依据，并为指导临床实践和新药开发提供依据。而治疗性控制糖皮质激素的分泌或是抑制其受体功能可能将会是未来着重需要发展的抗成瘾药物的研究方向。