依托咪酯合成于1964年，1972年开始应用于临床 ^［1］，属于非巴比妥类静脉全麻药。因其具有起效快、代谢快、对呼吸循环影响小、没有组胺释放等优点而广泛应用于全麻诱导 ^［2-4］。近年来，随着膜片钳等技术的不断应用，使得全麻机制的研究取得了较大进展，有关依托咪酯作用机制的研究也因此得以深入。尽管已知全麻药物的作用主要是通过影响中枢神经系统而产生，但对其发挥作用的确切机制以及相关作用位点仍不清楚。现就依托咪酯的全麻机制研究现状进行综述。

脑的能量代谢与其他组织显著不同，虽然其约占体重的2%，但其耗氧量与耗能量却占全身的20%，且几乎完全以葡萄糖为能源，占循环的2/3 ^［5，6］。因此脑区葡萄糖代谢率（CMR _Glu）变化的测定可以反映出不同脑区的能量代谢状况，从而间接地反映出局部的神经元活动 ^［7］。Leslie等 ^［8］实验证明依托咪酯会剂量依赖性的降低脑代谢率，直至脑电图（EEG）达到等电位，表明依托咪酯引起脑代谢的降低与神经元电活动的受抑制程度息息相关。随后，William等 ^［9］研究得出与其一致的观点。1986年，Donald等 ^［10］利用 ¹⁴C为放射性示踪剂探索了单一大剂量依托咪酯对大鼠局部葡萄糖代谢率（rCMR _Glu）的影响，从而使脑内的神经活动以直观的图像形式显示出来，同时证明依托咪酯能够显著抑制rCMR _Glu，降低脑代谢率。依托咪酯的这种抑制作用对大脑有一定的结构特异性，影响顺序依次为：端脑=间脑＞中脑=后脑＞延髓。依托咪酯这种作用的量效关系，随浓度的不同会出现敏感性差异，具有区域选择性。

Renou等 ^［11］实验证明单剂量60mg依托咪酯会使脑血流量（CBF）降低45%，脑氧耗降低34%。并且认为依托咪酯引起CBF的这种改变完全继发于对脑代谢率的抑制。但Leslie等 ^［8］的研究结果与之并不相符，他们发现持续输注依托咪酯会降低脑代谢率和CBF，但是CBF的降低并不依赖于依托咪酯对脑代谢率的影响。因为在逐渐增加依托咪酯的输注量时，CBF在38分钟时就已经降到了最低点，达到了最大脑血管收缩效应，而并不随着脑耗氧量的降低而继续减少。所以，我们认为依托咪酯会引起脑血流和脑代谢率的降低，却并非如Stuart等 ^［12］所说的依托咪酯会使脑血流随着脑代谢率的降低而降低。

正是由于依托咪酯对脑代谢率、脑耗氧量和CBF影响的特点，研究者们开始推测依托咪酯是否具有脑保护作用，以及发挥脑保护作用的机制是什么。例如：Watson等 ^［13］实验证明依托咪酯可减少不完全性脑缺血鼠模型的缺血性神经损伤。Robert Koorn等 ^［14］根据脑缺血时大量的多巴胺（DA）会释放至纹状体而加重组织损伤这一特点，建立脑缺血模型探测依托咪酯对多巴胺的影响。结果证明依托咪酯会减少缺血所诱导的多巴胺释放，并认为该现象与依托咪酯的脑保护效应相关。近年，Lee等 ^［15］发现依托咪酯还可拮抗于海马中注射的红藻氨酸（KA）诱导的神经毒性，从而发挥脑保护作用。而且依托咪酯对脊髓的缺血再灌注损伤具有保护作用在Yu Q ^［16］实验中也得到了证实，并推测其发挥作用的机制主要是通过提高内源性抗氧化剂的活性以及维持缺血再灌注损伤组织的离子平衡。相反，有的研究却认为依托咪酯不但没有脑保护效应，反而会加重脑组织损伤，如Edelman等 ^［17］指出依托咪酯会促进局部脑缺血组织的缺氧，并没有脑保护作用。如今对此话题仍是众说纷纭，没有一个全面而肯定的答案，但大部分的国内 ^［18］外研究都证明依托咪酯具有脑保护效应，使得依托咪酯在神经外科领域麻醉中的应用变得更加有意义。

大脑皮层是中枢神经系统的最高级部位。长期以来，大脑被认为是全麻药物发挥麻醉效应的主要部位。全麻药物必然会通过某种机制作用于大脑皮层，导致意识消失，达到全麻效应。相对于大脑皮层不发达的动物，丘脑则成为感觉的最高级中枢，为感觉传入冲动的重要中继站和整合中枢 ^{［7，19，20］}。可见，探讨全麻药物对大脑皮层以及丘脑有无作用，是间接还是直接抑制或兴奋作用，以及对彼此之间的联系通路有无影响，对于阐明全麻机制都是必需的。

依托咪酯作为全麻药物的一员，其对大脑皮层及丘脑的影响在Jason ^［21］和其他研究 ^［7］工作中已经得到论证。Heath Lukatch ^［7］认为随着麻醉的加深，EEG所出现的渐进性改变是神经元功能渐进性改变的结果，而神经元功能渐进性改变依次表现为相位性抑制增强、增强性抑制和最后的抑制性兴奋。而Jason等利用计算机模拟活体依托咪酯模型发现相位性抑制和增强性抑制可抑制皮层和丘脑的神经元；并且认为在没有大脑皮层和网状激活系统的参与下，依托咪酯单独作用于丘脑不会引起意识消失。综上所述，我们可以认为依托咪酯发挥全麻效应可能是通过抑制皮层和丘脑而发挥的。

随后，Jason的结果得到Andrada等 ^［22］的论证，他们通过以猫为实验对象，以EEG的变化和神经元自发放电率为实验指标，探讨依托咪酯和丙泊酚对大脑皮层（7，18，19区）和丘脑（腹后内侧核、腹后外侧核和内侧膝状体）及网状结构（中脑网状核和中央盖区域）的影响，结果显示依托咪酯和丙泊酚都会抑制这些脑区的神经元。但是关于依托咪酯对这些脑区的作用是直接作用于神经元还是间接引起的仍然不清楚。有研究人员在培养的皮层组织切片中发现低浓度的依托咪酯能够显著抑制神经元的平均放电率，推测依托咪酯可能通过直接抑制皮层神经元而发挥全麻效应。

实验 ^{［21，22］}证明依托咪酯对丘脑神经元有抑制作用。既往研究显示，全麻药物对丘脑功能的抑制机制与抑制丘脑接替神经元感觉信号的传递有关，我们推测依托咪酯对丘脑神经元的抑制作用也是通过抑制其感觉信号的传递而产生的。但有趣的是，依托咪酯对于丘脑-皮层感觉信息传递的影响却并非像人们所想的那样。Angel等在观察全麻药物对诱发电位的影响时发现，随着麻醉深度的加深，依托咪酯和丙泊酚均可使Ni波（表示皮层动作电位的总和，反映皮层对传入冲动的反应）波幅降低，但不影响Pi波（表示皮层兴奋性突触后电位的总和，反映了丘脑皮层冲动传入的大小）的波幅。也就是说，依托咪酯可抑制皮层对感觉信息传入的反应，但并不改变丘脑信息冲动的传入。另外，Detsch等发现随着药物浓度的升高，依托咪酯对楔束核神经元并没有明显的影响，在低剂量时仅使丘脑接替神经元诱发电位的潜伏期延长，只有在达到大剂量时，才对丘脑诱发电位的反应几率产生影响 ^［7］。

综上所述，依托咪酯发挥全麻作用是通过直接抑制皮层神经元或抑制皮层对感觉信息传入的反应。而关于依托咪酯对丘脑神经元作用的研究结果的差异性可能与其浓度大小有关；也有可能是因为同一脑区或不同脑区神经元受体结构的差异性使得依托咪酯对神经元产生了不同的作用。

目前大量的研究显示，配体门控离子通道受体是许多全麻药物最为敏感的分子作用靶位之一，全麻药物多是这些离子通道的有效变构调节剂。在这方面，关于依托咪酯的研究取得了较大的进展。

GABA _A受体长期以来都被认为是全麻作用的一个潜在特异性靶点，而依托咪酯对GABA _A受体的作用已经确定。临床剂量的依托咪酯可显著增强低浓度GABA作用于GABA _A受体引起的电流 ^［23］，并且会减慢GABA _A受体介导的抑制性突触后电流的衰退 ^［24］，而高浓度的依托咪酯在没有GABA存在条件下，则会直接激动突触GABA _A受体 ^［12］。研究者认为依托咪酯对GABA _A受体的这种作用存在立体特异性。随后，Tomlin等 ^［25］有力地证明了依托咪酯的R（+）型可增加GABA与GABA _A受体的亲和力，证实R（+）型比S（-）更有效地增强GABA诱导的电流，约达17倍 ^［26］。在动物研究中发现，R（+）型对于依托咪酯的GABA介导的抑制作用和GABA _A受体直接激活作用这两方面强度一样 ^{［12，27，28］}。事实上，依托咪酯与关闭性受体结合力弱，而与开放性受体可牢固结合，所以无论药物与GABA有没有结合，依托咪酯都能稳固受体的开放状态发挥麻醉作用 ^［12］。可见，依托咪酯对GABA _A受体功能的影响有赖于麻醉药本身的结构，也有赖于GABA _A受体的亚单位组合。

现已确认GABA _A受体是一由5个同源亚单位组成的中央部位为氯离子通道的复合体，每个亚单位都包含了一个大的胞外亲水性N端，4个跨膜疏水片段（M1～M4），且在M3和M4之间有一个大的细胞内环存在，包含了可能的磷酸化位点 ^［29］。GABA _A受体在人类基因组中共存在6类19种亚基，分别为α _1-6、β _1-4、γ _1-4、δ、ρ _1-3、ε亚基 ^［30］。其中，包括α ₁、β ₂、γ ₂亚基的异源性表达受体与脑内突触的GABA _A受体对GABA、药物的敏感性以及开关转变率都非常相似 ^［31］。有些表达于神经元胞体和轴突的GABA _A受体主要由α、β、δ、ε组成 ^［32］。α ₁β ₂γ ₂和α ₂β _2/3γ ₂为人体中最广泛存在的亚单位组合，其中又以α ₂β _2/3γ ₂亚型最多，约占GABA _A受体的43% ^［26］。

关于依托咪酯与GABA _A受体的研究显示：β ₂和（或）β ₃是其变构调节和激动的部位，而β ₁对依托咪酯的这两方面的影响很小 ^{［33～35］}。γ亚基会影响依托咪酯的敏感性，而α亚基影响很小 ^［33］。随着基因敲除动物研究实验的开展，Jurd等 ^［36］证明β ₃N265M的敲除会抵抗依托咪酯引起的翻正反射和抗伤害性感受效应。而Reynolds等 ^［37］进一步的研究发现，β ₂N265S基因敲除大鼠则不会出现Jurd实验的结果，但是会抵抗依托咪酯引起的镇静和低体温作用，并且依托咪酯增强的与突触外受体相关的抑制性电流作用将丧失 ^［38］。突触外受体α ₅亚基的敲除则会使受体对依托咪酯的遗忘作用失敏感 ^［39］，而δ并不影响依托咪酯的催眠效应 ^［40］。可见，依托咪酯的不同临床作用是通过影响GABA _A受体的不同亚基而产生的。β ₃亚基受体介导依托咪酯的制动和催眠效应，镇静作用则与β ₂相关，而突触外包含α ₅和δ亚基的受体与依托咪酯诱导的遗忘作用密切相关。

近年更多的研究显示：αM236和βM286是依托咪酯的结合位点，并且依托咪酯主要结合于受体中毗邻的亚基上的跨膜环，并非如以往假设那样：麻醉药仅结合于单一亚基 ^［41］。

近年，谷氨酸受体在学习记忆过程中所起的作用受到广泛重视。且目前认为长时程增强（long term-potentiation，LTP）是学习记忆的重要分子基础。众多研究表明，NMDA在其中起到重要的作用 ^［42］。全麻药物对NMDA受体影响的研究也因此逐渐成为全麻机制研究的热点。但针对依托咪酯对NMDA受体影响的研究各执己见。有的认为临床浓度依托咪酯对NMDA受体作用较小，但可和NMDA受体拮抗剂合用发挥协同作用 ^［43］；有的认为：依托咪酯可拮抗NMDA受体，因为研究显示，依托咪酯较大剂量可完全拮抗NMDA引起的强直性惊厥 ^［44］。另外，由于癫痫持续发作时NMDA受体处于激活状态 ^［45］，冯鹏久 ^［46］等研究表明：在改良电休克治疗的情形下，依托咪酯的使用可抑制脑癫痫波发作。两者似乎表明依托咪酯可拮抗NMDA受体的活性。然而，依托咪酯的使用又可能导致癫痫大发作，只是大剂量依托咪酯可抑制兴奋性神经元和抑制性神经元的放电，消除小剂量依托咪酯引起的肌肉不自主运动 ^［47］。可见，依托咪酯发挥全麻效应除了经GABA _A受体外，对NMDA受体的影响与其剂量有关。但有的研究则显示：依托咪酯对脊髓胶状质神经元的兴奋性突触传递并没有直接影响 ^［48］，不过Toshihiko Mitsuyo等 ^［49］发现输注0. 5mg/kg依托咪酯时可抑制脊髓背角神经元对伤害性热效应的反应，并认为依托咪酯具有镇痛作用。

因此，依托咪酯发挥全麻效应究竟有无NMDA受体的参与，如有，是直接还是间接的作用，还是二者兼有之，既往研究结果的差异是否因依托咪酯对不同脑区作用不同而产生的，还是因为实验方法的不同导致，都有待进一步的研究。

非NMDA受体包括AMPA受体和KA受体，郑超等 ^［50］研究表明ET对下行激活的突触传递及介导VLF-EPSP的谷氨酸受体呈现浓度相关的差异性作用。低浓度ET对VLF-EPSP NMDA受体以及non-NMDA受体成分具有兴奋或抑制的双向作用，而临床浓度/高浓度的ET则只产生抑制效应。目前关于ET对AMPA和KA受体的作用及其亚型选择性有待进一步研究。

甘氨酸受体（GlyR）是中枢神经系统中的重要抑制性离子通道受体，也属于配体门控离子通道超家族成员，在体内主要分布于脊髓和脑干。研究显示，依托咪酯在人体内发挥作用与GlyR有关 ^［44］。这与之前Marco Pistis等 ^［51］的观点一致，但Pistis认为依托咪酯对甘氨酸受体的作用较GABA _A受体明显减弱。因为其对α1和α1β GlyR电流反应的增强作用分别为29%±4%和28%±3%，且浓度需超过引起GABA诱发电流达到最大增强效应的浓度。但是1996 年Mascia等 ^［52］实验结果却显示依托咪酯对GlyR几乎完全没有作用。这种差异性也许源于实验方法的不同。

中枢神经系统的解剖结构和分布具有一定的特异性。依托咪酯的研究现状表明：全麻药物发挥其麻醉作用的药理学部位也同样具有选择性，在临床浓度范围内可能仅在较小数量的中枢靶位发挥作用，较大剂量时可能广泛作用于其他靶位上。限于目前研究条件的差异，仍不能肯定依托咪酯对GABA _A受体的专一性，而完全排除其他与全麻药物发挥作用相关的中枢作用靶位。相信对依托咪酯的进一步研究将有助于人们诠释其全麻机制。