近年来，吸入性麻醉药对免疫的调节作用，一直是研究的热点。越来越多的研究表明吸入性麻醉药，例如七氟烷、异氟烷通过减少炎症因子释放，抑制氧化应激反应从而对肺部炎症、机械通气、内毒素血症、休克、缺血再灌注等所导致的肺损伤具有保护作用。吸入性麻醉药对下丘脑-垂体-肾上腺轴的应激反应以及后续免疫系统的应答已经被证实，但其详细作用机制仍有待进一步探讨。现就吸入性麻醉药对免疫反应的调节作用及机制研究进展做一综述。旨在为揭示麻醉气体对免疫反应调节的分子机制研究提供思路，为临床麻醉用药提供理论依据。

目前众多的研究主要集中在麻醉气体对免疫调节作用的分子机制。吸入性麻醉药，尤其是氟化类麻醉药，可以通过减轻肺泡炎症治疗急性肺损伤 ^［1］。体外脂多糖刺激肺上皮细胞模型证实只要含有七氟烷三氟化碳结构的麻醉气体都具有类似于七氟烷的抗炎作用 ^［2］。基于这个发现，异氟烷、恩氟烷与七氟烷应该具有相似的抗炎免疫调节作用。

异氟烷是一种广泛用于动物实验的麻醉药物，一项研究表明：异氟烷具有显著的抑制炎症反应的作用。两组通气性肺损伤的小鼠分别给予氯胺酮、异氟烷麻醉，异氟烷组小鼠肺损伤、肺部炎症、肺表面炎性蛋白的表达都明显低于氯胺酮组 ^［3］。异氟烷这种抗炎作用可能是通过抑制NF-κB信号转导通路产生的。此外，细胞暴露于异氟烷产生少量ROS（正常的1. 25倍），负反馈抑制蛋白激酶C生成ROS，从而减少ROS的总量。异氟烷还可以减轻机械通气或内毒素性肺损伤导致的肺水肿的形成，减轻中性粒细胞的浸润，减少巨噬细胞炎性蛋白-2、IL-1β和应激蛋白的产生 ^{［1、3、4］}。

七氟烷的免疫调节作用在体内、体外的动物实验及临床使用中都已得到证实。在一项研究中，分别给予地氟烷和七氟烷麻醉后对猪进行机械通气，地氟烷组产生更多的脂质过氧化反应，而七氟烷处理组显示出明显的抗氧化作用 ^［5］。内毒素刺激可以引起ALI/ARDS，引起肺泡上皮的免疫应答，导致一系列化学物质的产生。已有实验证实七氟烷和异氟烷在在体和离体实验中对LPS导致的急性肺损伤中起到保护作用。CLP大鼠脓毒症模型中，七氟烷和异氟烷都能有效减轻炎症反应、脂质的过氧化以及肺的氧化反应，且七氟烷相对于异氟烷有更好的控制炎症反应的作用 ^［6］。体外AEC（肺泡上皮细胞）给予LPS刺激后，MCP-1、MIP-1、MIP-2、CINC-1、ICAM-1的RNA及蛋白水平明显增高，而暴露于七氟烷的AEC给予LPS刺激后上述因子明显降低 ^［7］。吸入性麻醉药影响肺泡上皮细胞GABA受体的表达。相比于氯胺酮麻醉的大鼠，七氟烷组氧合增加，肺组织中GAD表达明显增加。七氟烷通过上调GABA受体起到抗炎作用，其机制可能是通过调节PI3K和蛋白激酶C磷酸化的活性 ^［8］

在CLP大鼠模型中我们发现，给予一定浓度七氟烷（2%）的大鼠，其7d生存率（75%，P＜0. 01）明显高于对照组（38%） ^［9］。大鼠CLP 2h、4h后血浆中TNF-α，IL-1β，IL-6的水平明显增高，而七氟烷预处理组2h、4hTNF-α、IL-6水平明显低于对照组，2h IL-1β的水平也明显降低 ^［9］。七氟烷预处理对于炎症因子及NO的释放有着明显的抑制作用。C57BL/6J小鼠CLP 24h后，七氟烷（1. 5MAC）预处理组血浆中肝功能指标ALP、ALT、AST及肾功能BUN相比于对照组有明显改善，炎症因子TNF-α、IL-6也显著下降 ^［10］。另有研究表明异氟烷、氟烷也有相似的作用。

TLR介导的信号通路由细菌配体激发，引起NF-κB的激活，最终导致一系列重要的前炎性因子及趋化基因的转录。近期的一些研究证实吸入性麻醉药参与此信号通路的传导 ^［11］。七氟烷能显著降低细胞表面TLR2和TLR4的表达，从而减少炎症因子的释放和炎症反应的发生 ^［12］。而TNF-α的产生抑制了p38 MAPK的活化，从而降低了内皮细胞通透性，减轻了炎性细胞的渗出。通过影响p38激酶的活性介导p38的磷酸化，并不影响MAPK激酶ERK和 JNK。此外，暴露于七氟烷的Jurkat T细胞出现ASK1、MKK3、MKK6、ATF-2的磷酸化。

吸入性麻醉药对脓毒症的中性粒细胞有重要作用。中性多形核粒细胞通过产生活性氧簇族即氧自由基［超氧阴离子自由基（O ₂•）、羟自由基（•OH）和过氧化氢（H ₂O ₂）］来杀伤吞噬的病原微生物。而中性粒细胞在氧爆发中产生过多的活性氧和一氧化氮，将导致自体中毒损伤自身功能，还原型谷胱甘肽耗竭，半胱天冬酶活性降低和线粒体跨膜电位减少，可能会导致DNA破坏，蛋白和脂质氧化，细胞膜破坏，进而导致中性粒细胞凋亡。体外LPS刺激人中性粒细胞，七氟烷、氟烷、恩氟烷减少ROS的产生 ^［13］。将犬的中性粒细胞体外培养48h，异氟烷明显减轻过氧化物的产生 ^［14］。将马的血液暴露于2. 3%或4. 6%七氟烷60分钟，刺激后中性粒细胞的脱颗粒作用（通过测试髓过氧化物酶活性）明显减少 ^［15］。但也有实验表明临床剂量七氟烷麻醉并不影响中性粒细胞凋亡速率、细胞因子浓度或粒细胞计数。T细胞作为免疫效应细胞，主要行使两方面功能：作为抑制性T细胞（TS细胞）直接杀伤靶细胞；作为迟发过敏性T细胞（TDTH）介导迟发型超敏反应（DTH），通过释放一系列细胞因子和直接破坏靶细胞，清除抗原。健康状态下，Th1和Th1细胞保持动态的平衡以维持正常免疫。在休克状态下这种平衡会被打破，以Th1主导的内环境在免疫中起到消极的作用，吸入性麻醉药的使用可以减轻免疫的抑制，保持Th1/Th1因子的平衡 ^［16］。在体外七氟烷诱导可以引起人类T淋巴细胞凋亡，并且凋亡程度与七氟烷呈剂量相关性，其机制是通过增加线粒体膜的通透性和细胞凋亡蛋白酶的激活，但不依赖凋亡受体信号。这可能提供了吸入性全身麻醉相关的细胞凋亡的分子学机制。

吸入性麻醉药对缺血再灌注损伤的器官具有保护作用。再灌注前给予异氟烷预处理可以减轻小鼠肠道缺血再灌注模型中肠、肝、肾的损伤。在这项研究中，当给予TGF-β1中和性抗体，异氟烷并不能减轻缺血再灌注损伤，证明异氟烷的保护作用是通过TGF-β1 ^［17］。静脉给予乳状的异氟烷可以减轻由肝缺血再灌注所导致的大鼠急性肺损伤。氟化烃类对缺血再灌注的器官起到保护作用是通过对内皮细胞的调节、中性粒细胞的黏附作用从而减轻中性粒细胞游走到组织 ^［18］。

吸入性麻醉药对于心肌细胞缺血再灌注损伤的作用在动物模型，临床研究以及回顾性分析中都有深入的研究 ^［19］。预处理、后处理及全程使用七氟烷都能减轻心肌缺血再灌注损伤。一项针对临床试验的Meta分析表明在已发生的明显的心肌缺血再灌注后，通过心肺循环七氟烷可以起到明显的心肌保护作用。

心脏手术中，体外循环可以引起全身性的免疫应答，包括中性粒细胞的活化和炎性因子的释放。离体体外循环试验中，对照组给予混合空气，试验组加入2%七氟烷，30分钟、60分钟、90分钟体外循环后，两组血细胞计数无明显差异，但七氟烷组粒细胞上Mac-1表达明显低于对照组；体外循环中，PMN弹性水解酶（中性粒细胞活化产生）显著增加，七氟烷处理可以逆转其作用。另一篇文章中指出，心肌缺血前暴露于2%的七氟烷可以导致“心肌顿抑”，用于保持心肌收缩力和心脏节律。再灌注损伤后，七氟烷通过增加氧合、维持电传导保护心脏功能。但这种保护作用对离体的心脏无效 ^［20］。

肝脏对循环中炎性介质非常敏感，肝缺血再灌注损伤后MCP-1水平明显增加，血浆中炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-10也相应增加。七氟烷处理减轻了肝脏缺血再灌注损伤，相应炎性因子也有所减少。

另有文章指出，七氟烷预处理可以通过减少坏死和炎症反应从而减轻小鼠肾脏缺血再灌注损伤。体外实验表明这种七氟烷直接抗坏死和炎症反应的作用主要是通过磷脂酰丝氨酸及TGF-β1的合成产生的。

最近，吸入性麻醉药在肿瘤免疫中的作用日渐被人们所认识。动物实验表明，大多数吸入麻醉药如氯仿、恩氟烷、异氟烷等对肿瘤免疫均有一定影响。新的研究也发现七氟烷可促进肺癌细胞的凋亡，减少CD44、CD54表达，影响肺癌细胞的侵袭能力。其凋亡的机制可能是七氟烷被肺癌细胞内的细胞色素P4502E1代谢，生成对细胞有一定毒性的产物，引起肺癌细胞的凋亡。七氟烷麻醉后体内IFN-γ、IL-2、IL-12，NK细胞和细胞毒性T细胞，Th1细胞数目增加。异氟烷麻醉的小鼠11d后NK细胞毒性相比于氟烷明显降低 ^［21］。丙泊酚诱导，异氟烷维持麻醉的狗NK细胞毒性降低长达120h。

氟烷可能活化免疫系统导致Ⅲ型过敏反应，此时免疫系统将肝脏视为“非己”导致“氟烷肝毒性”或“氟烷导致的肝炎”。这种可逆性的肝炎是肝血流减少、短暂肝缺氧氧合反应及轻度细胞损伤的结果；氟烷导致的Ⅱ型过敏反应，是免疫介导的最严重的免疫反应，可以导致急性肝损伤 ^［22］。氟烷通过细胞色素P450氧化代谢生成三氟氯化物（TFAC），它与肝内赖氨酸作用产生新抗原，使得免疫系统将肝细胞当做“非己”物质，同时，库普弗细胞（肝内的抗原提呈细胞）也被激活，进一步加重肝内炎症反应 ^［22］。为了证实结果，多次暴露于氟烷明显增加了氟烷肝毒性的危险性，但是没有确切的证据证实 ^{［22、23］}。

机体免疫系统功能的调节精细而又复杂，受到多种因素干预，故吸入性麻醉药对免疫功能的影响呈现多样化。麻醉气体作为临床上广泛使用的麻醉药物，它的应用是否会对机免疫功能产生抑制作用，越来越受到人们的关注。目前的实验研究表明，吸入性麻醉药参与机体免疫调节，减轻机体炎性反应，减少手术刺激引起的应激反应。但这些研究只是局限在生物学指标的变化，吸入性麻醉药的应用是否会引起免疫功能的抑制以及产生明确的生物学效应，尚需进一步研究加以证实。同时，其对免疫调控上游事件的应答及其他环节精细的调节还需更多理论依据支持。未来，吸入性麻醉药的抗炎作用会更加受关注，有望为免疫治疗提供新的思路。