近几十年，接受手术治疗和全身麻醉的婴幼儿和儿童的数量显著增加。美国国家健康统计中心的一份报告显示，在美国，每年有600万儿童接受外科治疗，使得全身麻醉在儿科广泛应用的安全性成为一个非常重要的公共卫生问题。近年来，有研究表明吸入麻醉药如七氟烷、异氟烷、地氟烷、氙气等可诱导新生动物大脑发生凋亡改变，产生长时程认知功能受损。但是也有证据证明吸入麻醉药对未成熟大脑有保护作用。本文对吸入麻醉药对发育中脑的不良影响及可能的保护作用进行综述，以为临床实践提供依据。

最近人群调查研究表明儿童在早期经历多次全身麻醉和手术治疗会增加患认知障碍的风险，提示麻醉药物可能对发育期的脑有损伤作用。鉴于吸入麻醉在婴幼儿全身麻醉中的广泛应用，有很多研究者进行了在体动物实验或离体实验来研究吸入麻醉药物和发育中脑的关系。许多在体和离体实验均表明吸入麻醉对幼龄动物包括啮齿类、猪以及灵长类等发育中的大脑具有神经毒性。猪和灵长类对吸入麻醉药的神经毒性更为敏感。其作用机制可能为以下多个方面：

1.吸入麻醉药可使大脑特定区域如大脑皮层、海马区、丘脑、基底神经节区神经元细胞发生凋亡，进而导致神经变性。在一研究中发现7日龄的大鼠吸入2. 3%七氟烷6h后，通过苏木精和伊红染色观察到海马区神经元形态改变。与细胞凋亡密切相关的Caspase-3（半胱氨酸蛋白酶）表达也增加。

2.吸入麻醉药影响神经元再生　在脑发育过程中，神经元不断再生，直至成人后，海马齿状回、室管膜下层依然有神经元再生，这部分细胞对学习和记忆至关重要。有研究表明14日龄的大鼠吸入异氟烷可导致放射状胶质样干细胞数目减少，影响神经元再生进而导致进行性的和持续性的认知缺陷。另一体外实验得到相似的结果，提取产后两天小鼠海马区多能神经干细胞体外培养，暴露于异氟烷后，其增殖能力受到抑制，神经元分化增加，造成幼龄小鼠认知功能受损。

3.在脑发育过程中，形成正确的神经回路对保证脑功能的正常至关重要。例如海马的神经元环路通过长时程增强或长时程抑制表现出很强的可塑性，在学习和记忆的形成过程中发挥十分重要的作用。而神经元环路的形成依赖于海马神经元神经突起的发育及神经元之间突触的形成，外源因素有可能影响轴突导向和突触形成，干扰神经网络发展，导致脑功能障碍。有研究证明吸入麻醉药影响细胞骨架肌动蛋白的解聚和塑形，影响树突棘结构，从而影响突触发生；还有研究发现异氟烷通过GABA介导的机制破坏轴突导向，影响神经网络形成。临床浓度的吸入麻醉药异氟烷即可通过兴奋GABAA受体增强发育期海马神经元的钙振荡，从而抑制海马神经元轴突的生长分化。

4.吸入麻醉药影响胶质细胞功能　有研究显示恒河猴吸入异氟烷后，白质层和灰质层都发生了细胞凋亡，其中少突胶质细胞表现的尤为敏感。Lunardi N的研究则证明异氟烷可影响未成熟星形胶质细胞的生长和形态学成熟。

5.吸入麻醉造成神经炎症反应　麻醉药可增加细胞内钙，通过NF-κB信号途径触发TNF-α和IL-6释放，细胞因子激活小胶质细胞，释放更多促炎因子，造成神经炎症。幼龄小鼠吸入七氟烷后脑组织IL-6和TNF-α以及钙结合蛋白受体分子1阳性的小胶质细胞水平升高，产生神经炎性反应，继而发展为认知功能障碍。这一反应在给予抗感染治疗后有所缓解。

6.吸入麻醉影响线粒体形态发生和突触传递　在一研究中发现在突触发生高峰期，给予异氟烷联合一氧化二氮（笑气）和咪达唑仑麻醉造成线粒体延迟性损伤，包括线粒体肿胀、结构完整性遭到破坏、复合体Ⅳ激活以及神经元突触前膜分布减少等。线粒体功能障碍可长期干扰抑制性突触的传递活动。此外，活性氧自由基生成增多，在脂质过氧化导致的长期认知功能障碍中也发挥重要作用。有研究证明EUK-134，一种过氧化氢酶类似物，可通过减少活性氧自由基的生成减轻其介导的线粒体损伤，进而减轻吸入麻醉药物对发育中脑的神经毒性作用。

7.吸入麻醉对中枢神经系统的损害机制除直接损伤其细胞，引起其凋亡、坏死、结构异常、炎症反应之外，还可能与其对学习记忆形成与维持相关的分子调控有关。NMDA受体在突触长时程增强过程中起着重要作用，有动物实验研究表明NMDA受体功能下降可能是新生大鼠在七氟烷诱发远期认知功能低下的机制；神经元烟碱受体主要由α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）组成，可与NMDA受体通过蛋白间相互作用形成蛋白复合物b1，从而调控NMDA受体功能。7日龄大鼠吸入3%七氟烷6h，可使海马α7nAChR表达下调，进而抑制NMDA受体功能，造成大鼠远期认知功能低下。另外，还有多种受体和信号途径参与这一过程。例如S1P受体在此过程中也发挥重要作用，使用S1P受体激动剂FTY720可对七氟烷介导的神经损伤产生保护作用。mGluRs的亚型mGluR7被七氟烷抑制，介导神经损伤效应，当给予mGluR7受体激动剂后，可防止七氟烷暴露所致的神经细胞凋亡。N-脂酰-左旋酪氨（NsTyr）通过MEK/ERK1/2 MAPK途径减轻七氟烷所致的神经元凋亡。Tau蛋白过度磷酸化也参与了七氟烷反复麻醉所致的永久性记忆损害过程。还有研究显示，7日龄小鼠吸入2. 4%七氟烷4h，麻醉过后7周产生明显的空间学习和记忆功能下降，不伴神经元缺失的海马体突触后致密物质（PSD-95）表达减少可能是造成这一损伤的原因。

虽然确认吸入麻醉药对发育中的神经系统具有毒性作用，但其毒性作用的强弱还受诸多因素影响，包括时间因素、剂量因素、麻醉药物种类、联合用药等，除此之外，动物神经发育所处的阶段也是关键影响因素之一。

吸入麻醉药对幼儿神经发育有不良影响，但并非所有经历吸入麻醉的儿童都发展为认知障碍。流行病学调查显示，与未曾经历手术和全身麻醉的幼儿相比，经历多次麻醉的幼儿更容易产生学习障碍；而与大龄儿童相比，年龄更小的儿童更容易受吸入麻醉药物影响。为验证这一理论，有人做了动物实验研究，其研究结果显示6日龄小鼠每日吸3%七氟烷2小时，连续吸三天会产生神经炎性反应和认知功能障碍。而同样小鼠模型吸3%七氟烷2小时，只吸一次不产生以上不良影响。给60日龄小鼠吸3%七氟烷2小时连续吸三天也未产生上述不良影响。提示七氟烷神经毒性与神经发育阶段及暴露次数有关。

另一研究则证实，大鼠妊娠14天时吸入浓度为1. 3%和3%的异氟烷1h，产后28天，与低浓度吸入组和对照组相比，吸入异氟烷浓度3%组的后代产生空间记忆和学习能力障碍，神经变性也更为严重。还有一则研究，用临床相关浓度的异氟烷（0. 25～1MAC）干预体外培养的发育期海马神经元结果表明：0. 25、0. 5MAC的异氟烷干预2h ～6h以及0. 75、1. 0MAC异氟烷干预2h～4h对发育期海马神经元轴突形态学生长分化无显著影响，0. 75MAC、1. 0MAC异氟烷干预6h明显抑制发育期海马神经元轴突形态学的生长分化，使其轴突生长速度放缓，分支数目减少，轴突分支总长度减少。说明异氟烷神经毒性呈剂量相关性。Brosnan H，Bickler PE的实验则表明1MAC和2MAC的氙气会导致海马神经元死亡，而0. 75MAC氙气则不会。而0. 53MAC的氙气提供最佳神经保护作用，这一保护作用随浓度升高而逆转，当浓度达到2MAC时，表现为明显的神经毒性。以上研究均说明吸入麻醉药物的神经毒性作用受药物浓度影响。

　虽然多种麻醉药都能造成发育中脑的损伤，但为使这一损伤降到最低，有人比较了常用的几种吸入麻醉药物如七氟烷、异氟烷、地氟烷造成神经细胞凋亡可能的差异。在一研究中，给予一组6日龄小鼠3%七氟烷2h每天，连续三天，会产生神经炎性反应和认知功能障碍。同样小鼠模型吸入9%地氟烷（相当于3%七氟烷），未产生上述不良影响。提示吸入麻醉药的神经毒性与药物种类有关。也有实验结果显示三种药物有相似的神经毒性。还有实验结果显示异氟烷用于未成熟啮齿类动物大脑所造成的神经变性和记忆损伤要比等剂量七氟烷更为严重。亦有实验结果显示地氟烷比七氟烷和异氟烷造成更为明显的新生鼠神经凋亡。上述各个实验结果的不一致可能是由于实验所测生物指标、麻醉管理方案、麻醉药物绝对浓度等不同造成的。在此方面，还需进一步研究明确各药物差异。

有以恒河猴为对象的研究结果证明产后5至6天的恒河猴单独暴露70%N2O或1%异氟烷8h未观察到明显的神经毒性效应。而经过70%N2O和1%异氟烷联合麻醉8h的恒河猴出现明显的神经损伤。表明药物的联合使用也是影响其神经毒性大小的因素之一。

Campbell的体外实验显示，临床剂量的氧化亚氮或异氟烷单独应用以及平衡麻醉均无显著神经毒性，即使暴露时间延长至12h也是如此。作者认为之前在体实验报道的神经毒性不是麻醉药物的直接作用，而是由脑发育早期的麻醉状态造成的。

虽然吸入麻醉药对发育中的脑有神经毒性作用，但是对围生期新生儿缺血缺氧性脑病却有特殊的保护作用。

氙气是一种临床证实有效的惰性麻醉气体，多个体内外实验证实氙气具有神经保护作用。给予缺血缺氧性损伤的新生鼠、猪氙气治疗，可减轻大脑磁共振异常，降低细胞死亡标记物，改善组织病理学结果，提高长短期神经功能。用氙气预处理也可改善缺血缺氧所致的脑损伤，并产生持久的神经保护作用。有动物实验证明浓度为35%的氙气预处理可减轻胎儿宫内窒息造成的脑损伤，短期组织学改变表现为神经元凋亡减少，海马区神经元存活能力增强，长期改变表现为认知功能改善。氙气的神经保护作用也受到剂量影响。0. 53MAC时保护作用最佳，随浓度升高，保护作用逆转，当浓度达到2个MAC时已经呈现出明显的神经毒性。未来，应该进行更多的动物实验以及亚麻醉剂量的临床试验，进一步明确氙气的治疗窗。

有文献报道异氟烷在新生儿缺血缺氧性脑损伤中呈现出神经保护效应。多个实验表明使用异氟烷预处理或后处理缺血缺氧性损伤的新生实验动物，可减少不良后果发生，还有体外实验结果显示0. 75MAC的异氟烷预处理可减轻1MAC氙气导致的神经元死亡。其机制涉及以下几方面：异氟烷具有谷氨酸受体拮抗作用，可抑制缺血反应中谷氨酸累积造成的兴奋性中毒，减少组织坏死；此外异氟烷还是GABA受体的激动剂，也可抑制缺血性损伤所致的兴奋性中毒；其他机制还包括激活S1P/PI3K/Akt信号通路，也包括抑制钙依赖蛋白激酶（CaMKII）、抑制NMDA受体、激活腺苷A2A受体、上调血红素加氧酶-1（HO-1）、激活Erk/ HIF-1a途径等。

有体外实验研究表明七氟烷预处理对葡萄糖剥夺导致的神经损伤有保护作用，金属硫蛋白参与了七氟烷介导的这一保护过程，对神经元和胶质细胞都有保护作用，能对抗缺血性损伤。还有以SD大鼠为对象的动物实验证明，0. 35%的七氟烷预处理可减轻胎儿宫内窒息造成的脑损伤。Caspase-3（半胱氨酸蛋白酶）激活所致的神经元凋亡减少，产后七日幼鼠海马区神经元存活能力提高，这些组织学改变使得产后50天大鼠认知功能优于对照组。

综上所述，吸入麻醉药物对发育中脑具有毒性作用，但在某些情况下，尤其是对新生儿缺血缺氧性脑病也表现出神经保护作用。虽然我们对其机制做了很多探讨，但也还有不明确的地方有待进一步研究。考虑到吸入麻醉药物神经毒性受多种因素影响，以后应有更多的动物或临床试验进一步明确吸入麻醉药物使用的安全窗，包括时间、剂量、浓度、安全年龄等。其发挥神经保护作用的治疗窗也应进行更多探讨，以为麻醉药物的临床应用提供更好的参考。