恶性肿瘤是世界各国的常见疾病之一，其发病率和病死率呈持续上升趋势。目前，治疗恶性肿瘤的方法有放疗、化疗、手术切除、中西医结合治疗等，其中手术切除还是主要方法。手术及麻醉对免疫功能的影响一直受到关注，而不同的麻醉方法或麻醉药物对患者免疫功能都能造成影响。这样的影响可表现在两个方面：一方面，麻醉及其相关药物对免疫活性细胞可产生直接作用，另一方面，麻醉也可作用于机体神经、内分泌系统进而间接调节免疫系统。肿瘤患者免疫功能已经低下，因此麻醉对其免疫系统及肿瘤转移迁徙的影响不容忽视。本文对不同麻醉方式和药物对恶性肿瘤患者术后免疫功能及肿瘤转移的影响进行综述，以便为临床治疗提供参考。

细胞免疫由T淋巴细胞介导，体液免疫由B淋巴细胞介导，这些细胞的数量和功能的改变引起机体免疫功能的改变。机体抗肿瘤免疫效应中细胞免疫发挥着主要作用，参加免疫应答的细胞主要有T淋巴细胞、自然杀伤（naturel killer，NK）细胞、巨噬细胞等。已有研究表明，术后免疫功能强弱是肿瘤患者术后复发与否乃至生存期长短的重要影响因素。

大量的研究认为，与单纯全麻相比，复合全麻、单纯硬膜外或蛛网膜下腔阻滞可以减轻患者术后免疫抑制的程度 ^［1，2］。Ahlers等 ^［3］发现，相比静脉全麻，硬膜外麻醉可降低患者血液中儿茶酚胺和皮质醇的水平，并且血中淋巴细胞数量明显增加。Vanni等人 ^［4～6］的研究也发现，肺癌患者在静脉全麻下行开放手术后NK细胞数量减少，而在硬膜外麻醉下行腔镜手术的患者其NK细胞的百分比可基本维持，从而表明，行区域麻醉及尽量减少手术应激对患者术后免疫功能的维持有正面的作用。史载祥等 ^［7］在对比了腹部手术患者行静脉丙泊酚复合硬膜外麻醉与全凭静脉麻醉对T细胞亚群的影响后，发现术中硬膜外腔注入2%利多卡因及术后注入0. 8%利多卡因均可有效抑制手术刺激引起的炎症反应，对T细胞的抑制程度轻，且术后恢复方面静脉丙泊酚复合硬膜外麻醉要早于全凭静脉麻醉。

Guptill等 ^［8］观察了不同麻醉方式对恶性口腔肿瘤患者免疫功能的影响，发现与吸入麻醉和静吸复合麻醉相比，咪达唑仑、瑞芬太尼和丙泊酚静脉麻醉对免疫功能的抑制程度较轻。提示免疫活性细胞对吸入麻醉药较丙泊酚和人工合成阿片类药物更为敏感。

Beilin等 ^［9］观察了术后不同镇痛方法对患者免疫功能的影响，结果发现硬膜外镇痛组淋巴细胞对有丝分裂原诱导的增殖反应水平明显高于静脉镇痛组。Mrako等 ^［10］发现直肠癌术后给予硬膜外镇痛的患者，对NK细胞的抑制作用明显比静脉镇痛者弱。Gu等 ^［11］也发现静脉镇痛CD4+/ CD8+比值下降的程度比硬膜外镇痛组更明显。可能的机制为：全麻可以抑制大脑皮层边缘系统或下丘脑对大脑皮层的投射系统，但不能有效地阻断手术区域伤害性刺激向中枢的传导途径。硬膜外阻滞不但不会影响免疫应答的敏感性，还可抑制手术刺激产生的经脊髓上传的神经冲动，减少其对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的影响，同时抑制交感神经活性。因此，相对于单纯全麻，硬膜外阻滞可以使患者血浆皮质醇、儿茶酚胺等应激反应激素的分泌减少，这在一定程度上缓解了手术应激造成的细胞免疫抑制。

在这里值得一提的是，2009年的欧洲麻醉医师协会（ESA）年会上提出“抗癌麻醉技术”这一新的治疗概念，意在找出最适合肿瘤患者的麻醉方法。我们的研究者在查阅大量文献后得出结论：区域麻醉在保存抗肿瘤免疫机制方面显著优于全身麻醉，全身麻醉与区域麻醉复合应用也优于单用全身麻醉；但这是否称得上“抗癌麻醉技术”及其抗癌机制如何，还需要更多的基础研究和临床上大样本的前瞻性研究来进一步证实 ^［12］。

阿片类镇痛药是临床上应用非常广泛的镇痛药物，特别是在癌症镇痛和围手术期镇痛方面。Weinert等 ^［13］的研究证实，阿片类药物持续的抗免疫作用会增加感染小鼠模型的病死率。在体外实验中，吗啡可以抑制巨噬细胞的吞噬功能、趋化性，抑制一氧化氮的产生、过氧化物的形成以及细胞因子的表达，且对NK细胞的活性具有抑制作用 ^［14］。目前发现的阿片受体主要有4类：δ、κ、μ和σ。抑制吞噬功能和一氧化氮的产生似乎是依赖于μ阿片受体，因为μ受体的拮抗剂可以逆转这种作用，而且μ阿片受体基因缺失也可阻断吗啡对吞噬功能的抑制。芬太尼通过抑制NK细胞的杀伤活性从而对机体的免疫功能有抑制作用，并且与其剂量相关 ^［15］。舒芬太尼是一种强效阿片类镇痛药，但它是否对免疫功能产生负面影响，目前仍存在争议。近年来越来越多的研究表明，舒芬太尼对机体的细胞免疫功能具有一定的保护作用 ^{［16，17］}。

弱阿片受体激动剂曲马多包含肾上腺能和组胺能激动作用，在动物研究和临床研究中都表现出对细胞介导免疫的保护作用。吗啡和曲马多对免疫反应的影响在一项宫颈癌手术的研究中显而易见，患者在术后给予10mg吗啡或100mg曲马多，结果发现两组患者T淋巴细胞的增殖均受到抑制，而只有吗啡组患者T淋巴细胞的增殖受到持续的抑制，且曲马多可增加NK细胞的活性 ^［18］。

α ₂肾上腺素受体激动剂具有镇静、镇痛、抑制交感神经的作用。临床上应用α ₂肾上腺素受体激动剂可以缓解患者术前的紧张情绪，减轻患者的插管应激反应，维持血流动力学稳定，减少其他麻醉药用量。实验表明，刺激周围α ₂肾上腺素受体可诱导促炎性反应，刺激中枢α ₂肾上腺素受体可诱导抗炎性反应 ^{［19，20］}，而且刺激α ₂肾上腺素受体可以使炎症本身由促炎反应向抗炎反应转变 ^［21］。因此，在炎性反应存在的情况下，右美托咪定的抗炎作用可能会强于促炎作用。Flierl等 ^［22］的研究发现，α ₂肾上腺素受体激动剂可以增强急性肺损伤小鼠模型的炎性反应。也有实验表明，α ₂肾上腺素受体激动剂可以降低TNF-α和IL-6的水平，抑制炎性反应，降低病死率 ^［23］。这些不同的结果可能由实验方法和检测指标的不同造成，但是都说明α ₂肾上腺素受体激动剂通过某种复杂的方式参与了免疫反应。因此，还需要更多的临床和基础研究来揭示α ₂肾上腺素受体激动剂与免疫系统的相互作用。

　丙泊酚是临床上最常使用的静脉全麻药物，近年来学者们做了大量的丙泊酚对免疫功能影响的研究，认为丙泊酚比吸入麻醉药更能保护机体的免疫功能。丙泊酚可以降低细胞内钙离子的浓度，继而降低中性粒细胞和巨噬细胞的趋化能力。与硫喷妥钠及依托咪酯相比，丙泊酚对T淋巴细胞增殖及中性粒细胞趋化能力的影响较小，对巨噬细胞的吞噬功能影响较小。Kim等 ^［24］研究发现，丙泊酚抑制了在给予小鼠内毒素即刻、1h和2h后血浆中TNF-α和IL-6升高的水平，这种作用呈剂量依赖性。

咪达唑仑可以通过抑制IL-8的水平来抑制中性粒细胞的黏附和趋化作用，从而降低免疫功能 ^［25］。快速给予地西泮后机体会产生促炎反应，改善中性粒细胞的功能，而缓慢持续的给药将抑制多核白细胞功能，从而抑制免疫反应 ^［14］。氯胺酮是唯一具有镇痛作用的静脉麻醉药，常用于小儿麻醉。体外实验发现，氯胺酮也抑制中性粒细胞表面黏附分子的表达和氧自由基的形成，抑制单核细胞的趋化作用，还可通过线粒体途径诱导人T淋巴细胞的凋亡 ^［26］。

许多研究已经证实吸入麻醉药对免疫功能有抑制作用。异氟烷可以降低人肺泡巨噬细胞的吞噬功能，还可以抑制内毒素小鼠支气管肺泡中IL-1β等促炎因子的释放。氟烷和恩氟烷在体外能够抑制NK细胞的杀伤活性，氟烷和异氟烷可以抑制IFN-γ诱导的小鼠脾脏中NK细胞的细胞毒作用 ^［14］。国内有报道称，七氟烷和异氟烷可以使直肠癌患者术毕和术后CD ₈₀表达较术前明显下降，提示七氟烷和异氟烷可能会对DCs的抗原递呈作用产生影响 ^［27］。目前有研究认为DCs在肿瘤免疫中起着重要作用，主要体现在肿瘤中DCs的数量减少、功能低下或缺陷，甚至是耐受性DCs的产生，因而不能有效呈递抗原和提供协同刺激信号，以致T细胞介导的抗肿瘤免疫不能有效发挥作用 ^［28］。

局部麻醉药常用于肿瘤患者的术后镇痛和手术部位的局部麻醉。局麻药可抑制多种免疫活性细胞功能，如抑制NK细胞的活性，抑制粒细胞的趋化、黏附、吞噬及呼吸爆发等功能。临床浓度的利多卡因呈剂量依赖性抑制离体内皮细胞分泌IL-8，布比卡因及丁卡因亦有相似作用。利多卡因、布比卡因、罗哌卡因与全血细胞一起孵育NK细胞活性明显受到抑制 ^［29］。局麻药对NK细胞活性的抑制及对T淋巴细胞亚群分布的影响可能是由于交感神经活性被部分阻滞所致。但也有研究表明，局麻药阻滞了传入神经的传递，减轻了应激反应引起的免疫系统的抑制，同时还可减少阿片类药物的用量，降低阿片类镇痛药物对免疫系统的抑制。

影响肿瘤术后生存率的因素除了肿瘤标记物水平、临床分期、病理分级、残余病灶大小、淋巴结转移及清扫情况外，麻醉对肿瘤患者的预后影响逐渐成为研究的热点之一。不同的麻醉方法及麻醉药物，可能对肿瘤的复发和转移有不同的影响，直接影响患者的预后。

一项临床试验将99例前列腺癌根治术的患者随机分为硬膜外麻醉组和非硬膜外麻醉组，2年随访期内硬膜外组复发转移率为6%，而非硬膜外组为10%，体现出硬膜外麻醉技术的优势。Exadaktylos等 ^［30］将129例原发性乳腺癌患者随机分为全麻联合硬膜外麻醉组50例和单纯全麻组79例，随访期限2年，前者复发转移率为6%，后者为18%，说明全麻联合硬膜外麻醉可以明显降低乳腺癌的短期复发转移率，提高患者短期无复发转移的生存率。这一结论的具体机制目前还不是很清楚，但有研究表明，这可能与联合麻醉时对免疫系统的调节有关 ^［31］。

研究发现长期应用吗啡可使COX-2表达增加，前列腺素释放增加，这些都会影响吗啡的镇痛效果和促进肿瘤的生长、转移 ^［32］。非甾体类抗炎镇痛药与吗啡合用可减少吗啡的用量，加强吗啡的镇痛效果，同时减少肿瘤的生长和转移。同时，非甾体类抗炎镇痛药也具有抑制肿瘤的生长和转移的作用 ^［33］。也有研究发现非选择性的非甾体类抗炎镇痛药吲哚美辛同时抑制了COX-1和COX-2，降低了机体的免疫功能，增加了肿瘤转移的发生率 ^［34］。因此，临床上一些阿片类镇痛药和非甾体类抗炎镇痛药搭配使用，其镇痛作用和抗肿瘤作用更有效。

β肾上腺素受体拮抗剂是临床麻醉中不可或缺的一类心血管药物，在动物模型上，β肾上腺素受体拮抗剂与COX-2受体拮抗剂合用可以增强机体的免疫力，降低肿瘤转移的发生率，减少患有前列腺癌的大鼠癌细胞向周围淋巴结转移 ^［35］。其机制可能与β肾上腺素受体拮抗剂抑制了儿茶酚胺释放有关。在大鼠实验中发现，氯胺酮、戊巴比妥、氟烷可降低自然杀伤免疫细胞的活性及数量，促进肺肿瘤的生长和转移 ^［36］。在Mammoto等 ^［37］的研究中发现，临床相关浓度的丙泊酚在体外实验中可以抑制人宫颈癌细胞株、人纤维肉瘤细胞株、人骨肉瘤细胞株的侵袭性，可以降低骨肉瘤小鼠的肺转移。在Siddiqui等 ^［38］的研究中，丙泊酚的轭合物具有抑制乳腺癌细胞黏附、转移和促进肿瘤细胞凋亡的作用。而无论是围手术期还是慢性疼痛，阿片类药物都会影响NK细胞的活性、免疫刺激因子、抗体的产生以及巨噬细胞的活性，从而抑制机体防御肿瘤复发转移的功能 ^［39］。

从现有的研究结果中我们不难发现，从麻醉方法来看，椎管内麻醉与单纯全麻相比，前者术后的淋巴细胞数量、NK细胞活性、T细胞亚群比值等免疫指标以及肿瘤转移情况均优于单纯全麻。从麻醉药物来看，大多数的吸入麻醉药和局麻药，氯胺酮、咪达唑仑等静脉麻醉药以及阿片类药物在一定程度上均有降低机体免疫功能的作用，从而对肿瘤术后转移产生负面影响。而曲马多、非甾体类抗炎镇痛药和丙泊酚则对机体的免疫功能具有不同程度的保护作用，可以降低肿瘤的复发转移率。由此可见，围手术期选择合适的麻醉药物和制定周密的麻醉方案对恶性肿瘤患者的治疗效果及预后有着重大影响，值得我们进行更多、更深入的研究，来指导临床肿瘤患者的手术麻醉及用药方案。