1955年，Bedford首次提出老年患者在接受手术和麻醉后是否引起或加速了老年痴呆进程的问题。迄今为止这个问题仍没有确切答案。长期以来，人们认为全麻药物对脑的作用会随着药物在体内的代谢和人体内环境的自稳而逐步消除，脑的功能也会恢复到术前水平，但随着全麻药物作用机制的深入研究，这种观念似乎逐步被否定。全麻药物可引起脑长期甚至是永久性的神经元形态学和功能改变，尤其是在脑最脆弱和易受影响的发育初期和老年期。

由于多种全麻药物，如丙泊酚、异氟烷、依托咪酯等主要作用于GABA _A受体，本文就α5-GABA _A受体在全麻、认知中可能的作用机制进行综述。

γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统（CNS）中主要的抑制性神经递质，是由L-谷氨酸经谷氨酸脱羧酶（GAD）脱羧而形成的，当其与GABA受体结合后，受体复合物的构型会发生改变，对离子的通透性也就改变，最终使神经细胞超极化，从而发挥抑制性作用。

GABA受体由不同的亚基（α1～6，β1～3，γ1～3，δ，θ，π，ε，ρ1～3）以多种方式组成异聚体。GABA受体家族包括离子型的GABA _A受体和GABAc受体及代谢型的GABA _B受体，其中GABA _A受体是GABA门控的氯离子通道，GABA _A受体多由五聚体而组成，大多数的α、β、γ/δ亚基以2 : 2 : 1的化学比例组成。当GABA与GABA _A结合后，突触后膜氯离子通道开启，氯离子就顺浓度差由细胞外进入细胞内，使细胞内膜电位增大而产生超极化，从而使细胞的兴奋性下降，产生抑制效应。

GABA能传输主要有快速、阶段性、时相性突触后电流和持久性、紧张性突触外电流两种介导方式。阶段性GABA电流抑制参与网络振荡的产生或调控，被广泛认为是GABA能药物的基本机制。然而近年来，突触外GABA受体得到更多关注，主要由δ和α5亚基组成。紧张性GABA抑制指突触外GABA _A受体激活，通过影响膜电位，抵消阈值，降低动作电位的频率和输入阻力，以此调节神经元的兴奋性。最初发现紧张性抑制是在小脑颗粒细胞中，随后陆续在齿状回、海马、大脑皮层、丘脑、纹状体、下丘脑、脊髓也有发现。在啮齿类动物和人类中，含α5亚基的GABA _A受体虽然仅占总含量的5%，但在海马中的表达占GABA _A受体的25%，主要存在于海马的锥体神经元、中间神经元和CA1、CA3区。通过基因敲除及单位点基因突变等技术下调α5-GABA _A受体可增强小鼠海马相关记忆测试表现。

长期以来，人们认为随着全麻药物在体内的代谢，人体内GABA _A受体可恢复至基线水平，遂可能与长期术后认知功能障碍（POCD）无关。有关POCD的研究多集中于术后炎症、应激等领域。随着GABA _A的另一种抑制-紧张性抑制的发现，全麻药物本身对POCD的长期影响有了新的假说。

由于麻醉药物的使用伴随手术、应激、炎症等多种因素，其本身对记忆作用的机制临床研究难以开展，多是健康志愿者试验。简单地说，低剂量（1/5的制动剂量，0. 2 ［MAC］）异氟烷可以损害健康志愿者的学习和单词回忆的情景记忆。低于镇静剂量的异氟烷（0. 3%）和20%的氧化亚氮也损害健康志愿者的单词瞬时和延迟记忆。低于麻醉剂量（0. 25%）的七氟烷，（1. 5～2. 0倍MAC-awake）的地氟烷，和（1. 5～2. 0倍MAC-awake）的丙泊酚均可阻断情感伤害的记忆。而一些MAC剂量的麻药对记忆的损害更大。如异氟烷和氧化亚氮损害记忆的作用呈剂量依赖性，且异氟烷比氧化亚氮作用更大。

全身麻醉有几个显著特点：意识消失、遗忘、镇静和制动。全麻药物能安全地使意识可逆性消失，这种作用又如何产生的？在众多的离子通道中，GABA _A受体及其门控的氯离子通道复合物作用最为显著，因此也成为全麻药物如何影响记忆机制研究的焦点。

在两种小鼠转基因模型中，人们发现小鼠海马区包含α5亚基的GABA _A受体缺陷时，其学习和记忆功能增强。在海马区低浓度的丙泊酚、依托咪酯和异氟烷通过α5-GABA _A受体α5亚基增强强直电流。

2004年Caraiscos通过全细胞膜片钳技术，首次提出小鼠海马锥体神经元发生的紧张性电流由含有α5亚基的GABA _A受体介导。低浓度的吸入麻醉药异氟烷（25M）可选择性地增强小鼠海马锥体神经元的突触外紧张性而非时相性电流，且作用于突触外的α5-GABA _A受体。2006年Cheng 和Martin提出麻醉药物的遗忘机制，有利于防治术中知晓。α5-GABA _A受体介导全麻药物依托咪酯的遗忘作用。低浓度的依托咪酯（0. 1M）可逆地增强小鼠锥体神经元紧张性电导，降低LTP，而不能改变mIPSC的时程和振幅，在α5 ^-/-小鼠中未见明显差异。腹腔注射低剂量依托咪酯（4mg/ kg）可降低恐惧条件反射（contextual fear conditioning）中恐惧评分，水迷宫实验中可降低在之前含平台正确象限的百分比。N. Collinso n等人通过Morris水迷宫延迟位置匹配任务（delayed-matching-to-position，DMTP）研究了GABA _Aα 5亚基的反向激动剂α5IA-II对大鼠学习和记忆的影响发生在记忆的哪个阶段，结果发现，在编码阶段和提取阶段给药可以明显提高大鼠的成绩，但在巩固阶段给药对大鼠的行为无明显影响。

2009年Martin首次提出低剂量依托咪酯导致的记忆阻断和LTP下降，可被α5-GABA _A受体拮抗剂L-655，708逆转。2010年Saab提出，提前10分钟注射α5-GABA _A受体拮抗剂L-655，708可预防1. 3%异氟烷麻醉1h导致的24h甚至48h后恐惧条件反射阻断，而感觉和运动损害可在短时间内自行恢复。2012年Zurek惊奇地发现，在麻醉后给药同样可以逆转记忆损害。由于记忆受损在很短的时间内（1分钟）可反映记忆编码即工作记忆，在较长的时间延迟（1h）记忆的可反映记忆的重建和保留即短期记忆。采用新物体识别等方法，野生小鼠可吸入1. 3%异氟烷1h后，24h后其工作记忆并未受损而短期记忆明显受损，72h后两种记忆受损均可自行恢复，而α5-/-小鼠无明显记忆改变。与提前注射L-655，708相比，麻醉后24h给予低剂量0. 35mg/kg L-655，708同样可恢复甚至逆转异氟烷后的短期记忆损害，在另一种吸入性麻药七氟烷中也可观察到类似现象。Shuiping Dai通过体外实验发现，遗忘剂量100μM的异氟烷与依托咪酯相比，可调节海马锥体神经元树突的1/2 GABA _A慢抑制性突触后电位（GABA _A，slow IPSCs），其部分由α5-GABA _A受体介导，并同时可调节神经元膜GABA _A快抑制性突触后电位（GABA _A，fast IPSCs）。

2013年Wang发现炎症导致认知下降的新机制，可能是通过增加海马α5-GABA _A受体介导的紧张性抑制性电流。基因敲除或药物拮抗α5-GABA _A受体，可预防由IL-1β 或LPS诱导的炎症导致的恐惧条件反射和LTP下降，其机制可能是通过IL-1受体和p38 MAPK依赖的信号通路。

2014年Zurek等提出无论是麻醉剂量的依托咪酯还是异氟烷等GABA能麻醉药，均可以对海马产生持续至少一周紧张性电流以及细胞膜表面α5-GABA _A受体，增加的α5-GABA _A受体活性随之可导致顺式记忆的损害，这种记忆损害可被α5-GABA _A受体拮抗剂L-655，708逆转。

由于α5-GABA _A受体在海马中的高浓度存在，且下调它与认知增强相关，有关它在其他神经退行性疾病中的研究也得到证实。2010年Andrew N. Clarkson等发现在脑卒中小鼠周围梗死区域，紧张性抑制增加，是由突触外GABA _A受体介导，原因在于GABA转运体GAT3/4功能受损。通过体外实验证明L655，708和基因敲除均可改善脑卒中后的恢复。2014年Zheng Wu发现在AD小鼠（5xFAD）齿状回中GABA高表达，记忆受损。原因在于星形胶质细胞的过度激活，通过星形胶质细胞特异性GABA转运体GAT3/4释放GABA，使齿状回颗粒细胞紧张性抑制增加。通过下调紧张性抑制可恢复LTP损害和记忆受损。他们同样证实在AD患者的齿状回胶质细胞中富含GABA，其可作为AD的诊断标志之一。

关于α5-GABA _A的抑制剂药理学研究同样取得一定的成果。2007年Nutt等发现该功能选择性减弱乙醇在健康青年志愿者中单词回忆记忆的损害和在年轻老年志愿者中耐受性良好。然而在2010年Ⅰ期研究中，在临床前大鼠毒性研究中，高剂量的α5IA可产生肾毒性（晶体形成），遂终止试验。MRK-016是另一种化合物α5IA，它在年轻志愿者上反应良好，遗憾的是在老年患者耐受性很差。加上不确定的人体药代动力学，MRK-016的发展停在Ⅰ期临床。现罗氏公司的一种α5反相激动剂RG1662正在进行Ⅰ期临床试验。

现已发现α5-GABA _A受体不仅与认知，也与疼痛、睡眠等也密切相关。α5-GABA _A受体与GABA结合类似旁分泌且有高亲和力，仅需体内含有少量的GABA，就能介导持续的紧张性抑制电流。对于α5-GABA _A受体，需要进一步研究药物的毒理，可作为神经退行性疾病和神经精神疾病的治疗新靶点。