正如上文所述，内分泌系统在人体短期或长期代谢调节过程中发挥着重要的作用。错综复杂内分泌系统是外来物质包括药物和毒物的敏感的靶器官，造成内分泌系统的紊乱，包括激素分泌的过度和不足，必然导致疾病，这种影响也可能延伸至多个器官及其功能，可能使身体虚弱甚至危及生命。通常来说，来自具有内分泌活性的环境化学物(兴奋剂或者拮抗剂)的威胁是非常严重的因素。然而，人类和野生动物接触这些物质后临床表现的异常并不意味着与内分泌系统有着必然的联系，很大程度上还要取决于接触的水平和持续接触的时间。

内分泌系统的化学性损害最易发生在肾上腺，接下来依次为甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺。对肾上腺的损害大多发生于束状带和网状带，球状带和髓质较少。

药物和毒物造成的内分泌系统的许多疾病常表现为一个或多个机体系统功能的紊乱以及临床病理改变，患病动物或人其临床症状包括因甲状腺功能减退引起的脱发，胰岛素分泌过多引起的癫痫，由糖尿病、尿崩症和肾上腺皮质功能亢进引起的多尿症或甲状旁腺功能亢进引起的骨折等表现。药品生产协会( pharmaceutical manufactures association)对药物致癌试验中出现的肿瘤类型发生频率进行了调查，发现内分泌肿瘤出现的机率颇高，其中大鼠的甲状腺瘤发生率居第3位(位于肝和乳腺肿瘤之后)其次是垂体(第4位)和肾上腺(第5位)。

药物对内分泌系统的毒性作用主要是通过影响下丘脑-垂体-靶器官激素的分泌来实现，即主要影响下丘脑-垂体-性腺轴( hypothalamic pituitary gonadal axis，HPG)、下丘脑-垂体-肾上腺轴( hypothalamic pituitary adrenocortical axis，HPA)和下丘脑-垂体-甲状腺轴( hypothalamic pituitary thyroid axis，HPT)，药物和毒物以三个内分泌轴作为靶器官，影响这三个轴的功能。

许多药物和化学物质通过干扰下丘脑-垂体-性腺轴上的某个环节，影响其负反馈调节而生成过多的如黄体生成素，引起间质细胞的增生变化(增生、腺瘤) ;兰索拉唑是苯并咪唑的替代品，抑制有泌酸功能的胃底黏膜壁细胞的质子泵，他影响睾丸激素的合成;酮康唑和优优降糖也抑制睾丸激素合成;氟他胺他能抑制睾丸与靶细胞上的特异受体结合，减弱对下丘脑及垂体腺的负反馈调节，使血清黄体生成素和卵泡刺激素浓度升高，会引起大鼠间质细胞肿瘤的发生率大大升高等等。

HPG轴包括三个组成部分:①来自下丘脑的GnRH神经突触;②腺垂体的促性腺激素，可以分泌促性腺激素LH和FSH;③性腺的体细胞(卵巢中的卵泡内膜细胞和颗粒细胞，睾丸中的间质细胞和支持细胞)。GnRH神经元末梢分泌GnRH，GnRH促进LH和FSH的分泌。这两种促性腺激素作用于性腺的各个靶细胞( LH作用于卵泡内膜细胞或间质细胞，FSH作用于颗粒细胞或支持细胞)。

GnRH的分泌不仅受其他神经元调节，其在促性腺激素释放方面的功能也可由下丘脑或垂体的其他肽调节。这样，受LH刺激的性激素和FSH刺激的蛋白质激素抑制素(女性中为A型，男性中为B型)释放入血液并通过下丘脑和垂体的反馈以减少GnRH、LH和FSH的分泌。依据抑制素和性激素的种类和数量选择性地抑制FSH和LH。这种刺激和负反馈机制如图9-4所示。实际上，这个调节机制非常复杂。例如，GnRH对于LH和FSH分泌的影响是完全不同的。GnRH刺激LH的释放作用强烈，而刺激FSH的释放则作用缓慢。这主要是由于GnRH诱导LH和FSH的合成、包装和释放的基本原理不同。同样，虽然性激素(主要是雄性睾酮，雌二醇)通过影响GnRH的分泌和促性腺激素的功能而对LH进行负反馈调节，但是对FSH也会发挥负反馈调节作用;相反，抑制素也会选择性地抑制FSH分泌。

药物对于肾上腺的毒性作用主要表现在促激素源性萎缩，损伤性萎缩和腺体增生。如临床上连续大剂量给予糖皮质激素，该药物可以反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使垂体产生的促肾上腺皮质激素长时间减少，可导致肾上腺皮质功能丧失，产生促激素源性萎缩。肾上腺组织或细胞直接受到损伤可以导致萎缩;此外，长期使用生长激素，可以导致与嗜铬细胞瘤以及其他部位肿瘤发生率增加有关。

HPA轴的作用过程和上面阐述的HPG轴的作用过程相似，与HPG轴主要的不同在于涉及的调节和分泌的物质不同。促肾上腺皮质激素释放激素( corticotrophin-releasing hormone，CRH)由下丘脑神经元末端分泌，并作用于腺垂体的促肾上腺皮质激素分泌细胞以调节促肾上腺皮质激素( adrenocorticotropic hormone，ACTH)的合成和分泌，之后ACTH通过血液循环运输到肾上腺，刺激糖皮质激素——皮质醇和(或)皮质酮的分泌。糖皮质激素对人体有很多影响，包括调节碳水化合物、蛋白质、脂类物质的代谢，抗炎作用，调控应激反应等。如同其他内分泌轴一样，靶细胞的产物即糖皮质激素，对下丘脑和垂体也起到负反馈作用，抑制促肾上腺皮质激素的分泌。这种刺激和负反馈机制如图9-5所示。与性激素类似，大多数的糖皮质激素在血液循环中与皮质类固醇结合球蛋白( corticosteroid-binding globulin，CBG)结合，从皮质类固醇结合球蛋白释放的具有生物活性的激素表明一种局部组织对炎症的反应机制。人们越来越意识到，糖皮质激素在发育过程中具有重要的“程序设计”效应，并且发现这些激素水平在循环系统中的改变能够影响其他内分泌轴的时序和调整位点。例如，胎儿宫内发育迟缓( intrauterine growth retardation，IUGR)引起的患病风险方面短期和长期的多种后果，被认为主要是胚胎时期糖皮质激素水平升高导致的。研究表明，应激状态下或糖皮质激素水平的升高对大脑发育产生深远影响，如导致成人学习和记忆障碍。对新生鼠的早期正确处理会使应激反应得到更好的调控，并且降低海马细胞的丢失以及随年龄增长带来的记忆减退。相反，新生鼠糖皮质激素水平的提高导致轴突的生长抑制以及降低髓鞘和树突的形成，以及突触生成的减少，导致学习障碍和运动功能受损。

对于哺乳动物来说，HPA轴更加精细和复杂。首先，肾上腺是几种重要激素的来源，包括盐皮质激素(作用于肾脏)、阿片肽、脑啡肽和儿茶酚胺，所有这些对整个机体有多种影响。这些激素的调节机制与HPA轴无关。

在生殖系统中，肾上腺最主要的产物是弱雄激素脱氢表雄酮( dehydroepiandrosterone，DHEA)、硫酸脱氢表雄酮和雄烯二酮，由ACTH刺激其分泌。这些肾上腺雄激素在靶组织中可能变为更有效的雄激素或雌激素并影响生殖内分泌轴的功能以及对雄激素或雌激素敏感的细胞。肾上腺雄激素的过量合成会有严重后果，包括子宫里雌性胎儿的性反转。肾上腺雄激素在青春期早期(肾上腺功能初现)也发挥着作用，促进阴部和腋下毛发的生长;在下丘脑-垂体水平，通过血管升压素对ACTH的释放起到额外的调控作用。

药物可以抑制甲状腺激素的合成和运输过程，对甲状腺产生直接作用;也可以通过使皮层下中枢发生兴奋，下丘脑刺激垂体前页分泌促甲状腺激素，使甲状腺肥大，功能亢进，而甲状腺激素，又可反馈作用于神经系统及机体的其他部位，引起高级神经系统紊乱，形成恶性循环。如甲基硫氧嘧啶，主要通过抑制无机碘氧化为活性碘，影响甲状腺素合成。

促甲状腺激素释放激素( thyrotropin releasing hormone，TRH)由下丘脑神经元末梢分泌，并作用于腺垂体的促甲状腺激素分泌细胞，调节哺乳动物促甲状腺激素( thyroid stimulating hormone，TSH)的合成和分泌。TSH通过血液循环转运到甲状腺，在此发挥作用刺激T ₃和T ₄的合成，T ₃和T ₄释放到血液中并到达身体各部刺激机体新陈代谢。实际上，尽管T ₃的生物学效应更强，但释放的主要是甲状腺素T ₄。在许多靶器官中，T ₄转化成T ₃后发挥作用，内分泌轴会根据需要进行精细的调节来进行更多的调控。大多数循环中的T ₃是由T ₄通过肝脏中的脱碘酶转化而来的。循环中的T ₃/T ₄又对下丘脑和腺垂体产生负反馈，以调节TRH和TSH的分泌，从而完成经典的内分泌负反馈环路。这种刺激和负反馈机制如图9-6所示。垂体水平上的反馈大部分是由于T ₄在甲状腺中转化成T ₃。在循环的最顶部，有一个额外的控制因子，即生长抑素，它由下丘脑神经元释放，抑制腺垂体TSH的分泌。生长抑素对腺垂体生长激素( growth hormone，GH)的(负)分泌调节也起重要作用。然而，GH促进细胞生长而TSH(通过T ₃/T ₄)刺激细胞的新陈代谢，从而揭示出这两个内分泌轴的彼此调控在此水平上是相通的。

目前，对于甲状腺内分泌轴的研究兴趣源于，一是某些多氯联苯类物质( PCBs)具有抗甲状腺的活性，能消除T ₃/T ₄的作用;另一个是甲状腺轴在不同组织的最终分化中的重要作用，这种作用从神经元到肌肉以及睾丸中的支持细胞。甲状腺激素的作用是非常广泛的，它们能够影响细胞对其他刺激反应的能力。例如，重要的酶腺苷酸环化酶，通过甲状腺激素而增强其作用，负责在生长激素的靶细胞中第二信使cAMP的生成。