百草枯中毒
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七、 百草枯中毒肾损伤的治疗

减少毒物吸收、促进体内毒物排泄、维持有效血容量平衡,保持必需的尿量或体液排出量,防治毒性损伤,加强支持治疗。

1.药物治疗 (1) 糖皮质激素和免疫抑制治疗:

糖皮质激素联合环磷酰胺治疗急性百草枯中毒是目前报道应用较多的方法。认为大剂量甲泼尼龙、环磷酰胺能提高机体对有害因子的耐受力,稳定溶酶体膜,减少炎症渗出,降低机体的反应性,可以对抗非特异性炎症,抑制粒细胞和巨噬细胞释放氧自由基,从而抑制肺纤维化,减轻肾脏损害。然而,有临床研究表明百草枯中毒患者应用大剂量地塞米松引起远端肾小管脂质过氧化(lipid peroxidation,LPO)和病理情况恶化,MPO活性、尿NAG活性升高,一些肾近曲小管损伤的标志物也增强。也有人对地塞米松和甲泼尼龙进行了比较,认为大剂量甲泼尼龙有更强的抗炎、抗免疫作用,能抑制中性粒细胞、巨噬细胞和花生四烯酸所产生的过氧化物产物,提高机体对有害因子的耐受力,减少炎症渗出,减低机体的反应性等,能够缩短患者的住院时间,降低病死率,但也认为这需在尽早洗胃、导泻等治疗基础之上。笔者也注意到,百草枯中毒患者应用糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗并没有一个大规模的动物实验证明其益处,临床结果也很有限。大剂量应用糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗,免疫抑制作用和细胞毒性作用需要警惕。

(2) 抗氧化治疗:

抗氧化治疗是针对百草枯中毒发病机制所进行的治疗,有以下几类:
1) SOD模拟物:低分子量硫醇含抗氧化剂;谷胱甘肽、外源性谷胱甘肽能防止百草枯诱导的Ⅱ型肺泡细胞损伤,但谷胱甘肽极易水解,其疗效迅速消失。褪黑素和硫代硫酸钠能减轻百草枯肾脏病理改变,可有效清除活性氧、羟自由基等,其对百草枯毒性的保护作用也得到证实。
2) 维生素E和维生素C:维生素E缺乏的小鼠对百草枯拥有更低的LD 50及更短的生存时间。除此以外,大鼠在百草枯处理24小时后使用维生素E直接治疗能降低脂质的过度氧化。这可能是通过稳定不饱和多链脂肪酸的膜结构和清除ROS实现的。维生素E也能够抑制NF-κB的激活。尽管如此,在人类的研究中,9例患者中仅有2例在接受了每日200~4000mg的维生素E治疗后存活。其他的动物实验没有发现维生素E对百草枯引起的肺损伤及生存率有改善作用。
维生素C能中和自由基,这是通过为其提供电子实现的。不能合成维生素C的突变大鼠在喂食安全剂量的百草枯后出现了本不该有的百草枯中毒症状。小鼠的胚胎干细胞在维生素C处理后能降低百草枯诱导的ROS水平。其他亦可见有关依达拉奉、去铁胺(DFO)、硒、烟酸和核黄素等抗氧化剂有效的报道。
3) 水杨酸钠:水杨酸钠具有调节炎症信号系统和氧化应激的作用,用水杨酸钠治疗百草枯染毒大鼠,可明显减少百草枯导致的氧化应激、血小板聚集,降低核因子(NF)-κB活性,升高SOD,降低髓过氧化物酶活性、减轻线粒体损伤及凋亡,百草枯导致的谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶表达增加。
另有研究显示百草枯染毒大鼠3小时后予赖氨酸阿司匹林200mg/kg,可减轻其肾脏的病理变化,降低Cr和BUN。认为阿司匹林抗氧化损伤机制可能为诱导铁蛋白表达,结合游离铁,从而阻止通过Fenton反应产生的OH ,或促进铁蛋白的合成,从而保护上皮细胞免受氧化应激的影响,并通过抑制环氧合酶-2,从而减少炎症介质产生及减轻炎症反应。
4) 国内研究实验发现,使用金属离子螯合剂依地酸钙钠可与铁离子螯合生成稳定而可溶的络合物,可减轻细胞内铁超载,同时阻止铝离子参与铁离子介导的脂质过氧化反应,保护微粒体功能,进而发挥抗氧化作用,降低细胞膜的高通透性,减轻百草枯损伤。

(3) 抑制炎性反应治疗:

随着对百草枯发病机制的研究,炎性细胞因子的作用日益受到学者的重视,而乌司他丁因其能有效抑制炎症细胞因子的生成及过度释放,近年逐渐应用于临床,取得较好的结果,目前认为其作用机制可能有以下几个方面:①可以明显抑制血清炎症细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2的释放,降低血清MDA,升高SOD、GSH-Px,减少氧自由基的产生;②降低β-葡萄糖醛酸酶活性,稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶释放;③抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性,对中性粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶和纤溶酶等多种水解酶的活性产生抑制作用,从而减轻水解酶对组织细胞的损伤,也减少了组织细胞损伤后产生的炎症介质对巨噬细胞的进一步激活,阻断恶性循环;④改善微循环,保护毛细血管内皮细胞,减少组织、细胞的损伤,有效保护各脏器功能,使多器官功能障碍综合征的发生率和病死率明显降低。

(4) 中药:

血必净能抑制炎性因子释放及其介导的炎性反应,清除氧自由基、减轻过氧化损伤;具有抑制脂质过氧化反应的能力,抑制百草枯引起的细胞因子PDGF、IGF-1、IL-10、IL-1β的升高和炎性反应。
川芎嗪对百草枯诱导的肝损伤具有保护作用,其作用可能是通过抑制NO水平和iNOS活性而实现的。

2.肾脏替代治疗

目前血液灌流被认为可代替肾脏清除部分毒物,减轻肾损伤,能提高百草枯中毒者的生存率。应该及早进行血液净化,争取24小时内最晚48小时内完成,一旦出现肺部损害,可停止血液净化。尿量不减少型肾损伤,若未达到尿毒症程度可以不行肾脏替代治疗,肾功能多数可以自行恢复。若少尿或达到尿毒症标准必须实行肾脏替代治疗时,可采用无肝素或体外抗凝(详见相关章节)。

(刘芙蓉 王海石)