肺癌在全球总体发病率及死亡率居各类癌症之首。从20世纪30年代开始，男性肺癌发病率开始迅速上升，到20世纪中叶已成为男性最主要的肿瘤死因，90年代后死亡率开始下降。女性肺癌发病率从20世纪60年代开始也呈上升趋势，目前仍处于平台期或开始下降 ^［1］。我国肺癌死亡率以及肺癌在恶性肿瘤分类统计中所占比例均迅速升高，已经达到或接近肺癌发病率较高的发达国家水平。郝捷等编著的《2012年中国肿瘤登记年报》统计了我国2009年肿瘤登记资料，结果显示：全国肿瘤登记地区肺癌的发病率为53.57/10万，居恶性肿瘤发病第1位，男性发病第1位，女性第2位，中国人口标化率为25.34/10万，世界人口标化率为34.41/10万，男性为女性的1.94倍，城市比农村高37.41%；死亡率为45.57/10万，为恶性肿瘤死亡第1位，男性女性均为第1位，男性为女性的2.05倍，城市比农村高40.52% ^［2］。2011年《中国卫生统计年鉴》显示：2010年城市居民肺癌死亡率46.46/10万，农村32.82/10万，仍居恶性肿瘤死亡率第1位；而1973—1975年仅为7.09/10万，居第4位（http：//www.moh.gov.cn/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2011/index2011.html）。

肺癌较常见的病理亚型包括腺癌、鳞癌、SCLC以及大细胞肺癌等。在20世纪初期，鳞癌是主要亚型，SCLC居第二位。但目前腺癌已经成为最为常见的亚型，SCLC的构成比居腺癌、鳞癌之后。根据2004年世界卫生组织（WHO）公布的肺癌组织学分类，最常见的4种肺癌病理类型的构成比依次为：腺癌31.5%、鳞癌29.4%、SCLC 17.8%、大细胞癌9.2% ^［3］。

美国国家癌症研究所（NCI）的监测、流行病学和最终数据（The Surveillance，Epidemiology，and End Results；SEER）项目是美国一个较为权威的癌症发病率和生存数据来源，目前SEER收集和出版的癌症发病率和生存数据大概覆盖了28%的美国人群，其中亚裔人群约占1/10，华裔约占2%；能查询到的数据库时间跨度为1975—2010年。美国一项研究对其统计的全美SCLC的发病率、占新发肺癌病例的构成比以及生存数据等进行了分析。结果发现，20世纪80年代前的全美SCLC占肺癌比例逐渐升高，1986年达到顶点，比例达17.26%，此后逐年降低，2002年SCLC仅占所有肺癌的12.95% ^［4］。据美国癌症协会统计，1993年美国新发肺癌170 000例，其中SCLC占25%；2012年美国有33 900例SCLC新发病例 ^［5］。

据SEER数据，全美SCLC的年龄调整发病率（age-adjusted Incidence），在1975年所有人种为6.65/10万，男性明显高于女性，分别为：10.34/10万、3.79/10万；白种人为6.89/10万，男女分别为10.70/10万、3.97/10万；黑种人为5.87/10万，男女分别为8.94/10万、3.48/10万。1975—1982年间全部人群的发病率以每年6.5%增加（P＜0.0001），而1982—1989年间增长趋缓，每年增加率为1.2%，但没有统计学差异。1989年之后SCLC的发病率以2.4%下降（P＜0.0001），这个下降趋势具有统计学差异，说明这一降低是真正的趋势，而不是随机波动。男性、女性发病率的变化趋势是类似的，1990年前发病率男女均呈上升趋势，之后开始下降；不同的是，女性发病率的增加比例明显高于男性，尤其是白种女性在1975年至1982年间发病率的增长率高达10.2%。无论白种人还是黑种人，经过1990年左右发病率的最高点后，目前都处于降低趋势。2010年数据显示：SCLC的年龄调整的发病率，在1975年所有人种为6.74/10万，男性与女性基本持平，分别为：7.42/10万、6.27/10万；白种人为7.39/10万，男女分别为7.91/10万、7.05/10万；黑种人为5.82/10万，男女分别为6.87/10万、5.03/10万（表2-1）。

SEER还统计了2006—2010年间的年龄别发病率。≥65岁的年龄调整发病率为40.1/ 10万，＜65岁的为2.7/10万。其中75岁至79岁区间发病率最高，年龄标化率最高为48.9/10万，其次为70～74岁、80～84岁区间。男性与女性、白种人与黑种人相似（表2-2）。

另一项研究根据1978至1997年间的欧洲癌症发病率和死亡率（the European Cancer Incidence and Mortality，EUROCIM）数据库计算了年龄调整发病率的趋势，根据EUROCARE（European cancer registries）和埃因霍温（Eindhoven）癌症登记的数据库计算肺癌生存期的变化趋势。结果发现：在大多数欧洲国家，如男性鳞癌和SCLC的发病率在1988—1992到达顶点，早于腺癌，而女性包括小细胞肺癌在内的所有类型肺癌发病率几乎都呈增长趋势（表2-3） ^［6］。

日本大阪癌症登记（OCR） ^［7］统计了1975—2003年间的肺癌发病率和病理亚型的构成比。不管男性还是女性，大阪的SCLC发病率和构成比总体呈上升趋势，但在1990年左右之后开始略有下降。1999—2003年大阪男性SCLC的发病率为10.0/10万，女性为2.3/10万；男性构成比为15.6%，女性为12.0%，男性、女性发病率和构成比的最高点均在1989—1993年（表2-4、表2-5）。

OCR数据中，在某些年龄段如45～49岁和50～54岁以及老年年龄组中，SCLC的发病率增加，而在其余的年龄组减低或持平。SCLC的减低或持平部分归功于20世纪70年代后的吸烟减低。在日本，年轻女性吸烟人数增加，年轻男性戒烟人数减少。吸烟人数的增加和开始吸烟年龄的减低是可能导致某些年龄组发病率升高的原因。

SEER数据显示：1973年男性占全部SCLC的比例较高，比例高达72.37%，但是在此后20年间该比例逐年降低；到2002年时，男女比例为1∶1。在前20年的观察期内的SCLC平均年龄调整发病率，男性比女性更高。联结点分析确认这些改变有统计学差异（图2-1、图2-2）。

随着女性肺癌相关发病率和死亡率的增加与之伴随的男性肺癌发病率和死亡率的下降，显著改变了肺癌患者的男女性别比例，同时肺癌病理类型在过去20年中也发生了改变，男性肺癌中腺癌的比例正在上升，而女性肺癌中鳞癌和小细胞肺癌的比例上升，这在很大程度归因于烟草使用模式的变化 ^［7］。

在过去的30年中，虽然SCLC的发病率绝对值较前增加，但是局限期和广泛期的比例没有明显的改变。与1973年相比，2002年进行分期病例数的增加导致所有百分比增加。1973年，SCLC病人局限期32.5%，广泛期49.5%，17.9%没有分期。2002年也是类似的比例，局限期39.6%，广泛期56.6%，但仅仅3.8%没有分期 ^［4］。

在20世纪初期，鳞癌是最主要的病理类型，而SCLC居第二位。美国六七十年代，腺癌逐渐增加。目前，腺癌已经成为最常见的肺癌亚型。这一改变同样发生的亚洲和欧洲。在过去的几十年间，SCLC的构成以及发病率的改变可能与吸烟者的下降和香烟成分的改变有关。Thun et al.分析了康涅狄格州肿瘤登记和2项美国癌症登记研究，结果发现肺癌构成的改变与吸烟行为和卷烟设计的改变有关。

Barbone等报告：导致SCLC发生的比值比（odds ratio，OR）的增加，是基于每天香烟的消费量和开始吸烟的年龄；目前吸烟者的OR为14.5，已经戒烟不到4年的降至10.9，而戒烟超过25年的进一步降至2.2。有1个病例对照研究显示：117个男性SCLC没有从未吸烟者，207个女性SCLC中仅仅6个（2.9%）从未吸烟。近来1个META分析研究了吸烟对肺癌病理分型的影响，结果显示，相对于大细胞肺癌和腺癌，吸烟与SCLC和SCC相关性更强，无论目前仍吸烟者还是曾经吸烟者。SCLC的目前吸烟者的OR最高为72.5。OR对目前女性吸烟者高于男性（79.9v20.3）。吸烟是导致SCLC的非常强烈的危险因素。超过90%的SCLC病人是目前还在吸烟或者曾经有吸烟史，危险度与吸烟持续时间和强度（intensity）有关。

据估计，在1950年美国总人群1.513亿人中有5500万吸烟者，占36%；而1990年总人群为2.488亿人，约有5010万吸烟者，占20%。每年的香烟消费从1964年的2488亿增加到1981年的5112亿，1988年减至4650亿。每个超过18岁的成人每人每年香烟消费从1965年3800支降低至1993年2800支。因此，吸烟比例的下降可以解释相应的SCLC和鳞癌发生率降低，腺癌是非吸烟者的最常见分型。

烟草吸烟中的大多数致癌物质存在于焦油中。焦油是一种包含多种化学品的复杂混合物，能诱发或促进癌症。自1954年起，美国的平均焦油和尼古丁含量从38mg和2.7mg分别降至12mg和0.95mg。高效过滤技术、高度多孔卷烟纸、烟草成分的改变等技术的应用使焦油释放更低。烟草中尼古丁含量较低，可能导致吸烟者吸得更多，吸烟动作更频繁的，吸入量增加，吸入更深，以获得对尼古丁的足够生理反应。此外，过滤香烟可减低气溶胶颗粒的直径，因为过滤嘴对于清除更小的颗粒效果不佳。如果长期吸入高尼古丁香烟且没有无过滤器，那么颗粒更多地沉积在吸烟者的气管、支气管树的分叉区，而更深的吸入更小的颗粒，将导致烟雾颗粒增加在较小气道和肺泡的沉积。远端分布是腺癌，而不是SCLC或鳞癌。

在过去几十年间，助燃剂的使用，虽然降低了多环芳烃的浓度，但却增加了一氧化氮的生成，促进了亚硝胺类物质的形成。作为一种总烟草特定亚硝胺（TSNAs）的替代指标，4-甲基亚硝胺-1-（3-吡啶）-1-丁酮［4-（methylnitrosamino）-1-（3-pyridyl）-1-butanone，NNK］却增加了。在多个动物模型中，NKK主要导致腺瘤和腺癌。

Hatcher等提供的一组资料显示 ^［17］，在加拿大艾伯塔省无论男性或女性，肺腺癌发病率均增加，而男性肺鳞癌和小细胞肺癌发病率下降，女性有增加趋势，上述病理类型变化均与吸烟习惯的变化有关。Stellman等对1977年至1995年间2292例肺癌患者和1343例正在吸烟者进行研究，评估了终身吸过滤嘴香烟和终身吸无过滤嘴香烟者患肺鳞癌和肺腺癌的风险，结果显示：过滤嘴香烟不能减少肺癌发病率，其原因可能是吸烟者较深入、经常吸入香烟，增加了肺组织的致癌物亚硝胺。

性别差距的缩小，部分可用过去20年中女性肺癌确诊人数的增加来解释。女性肺癌确诊人数的增加直接与女性吸烟增加有关，在1935年至1944年间达到55%最高点。据估计，1997年的美国男性吸烟者为25.7%，而女性为20.7%。男性肺癌发病率在1984年达到高峰，其后开始明显下降；而女性肺癌发生率只是在近年有所减低，1994年后进入平台期。不管男性或者女性，吸烟都增加所有肺癌主要病理分型的风险，但与非吸烟者相比，女性吸烟者罹患SCLC的OR是最高的。因此，女性吸烟者比例的增加导致女性吸烟者罹患SCLC风险的增加，可能可以解释SCLC发病率的性别差距的缩小，同时男性吸烟减少也导致了男性SCLC发病率降低。

此外，肺癌的构成改变还可能与肺癌组织分级的改变、CT等诊断新技术以及黏蛋白染色等病理技术的应用有关。因为腺癌常常发生在外周，女性和非吸烟者更为常见。20世纪80年代以来，CT扫描、气管镜以及经皮细针穿刺等技术的应用增加了腺癌的检出率，黏蛋白染色技术导致腺癌的诊断增加。