近年来，肺动脉高压的遗传学和基因组学领域的研究也取得了重大突破。在新一代测序技术的基础上，利用高通量基因组技术对遗传物质和信息的准确定量和分析，已经为疾病的诊断和治疗开启了一个全新的领域。

对于肺动脉高压这一复杂疾病来说，疾病的发生往往涉及多个易感基因的变异，遗传学研究发现骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）Ⅱ型受体（BMPR2）基因突变是许多家族性和特发性PH的发病基础。目前已有超过300个独立的BMPR2突变被确定，接近75%的家族性PH以及25%的散发PH都存在BMPR2基因的异常。BMPR2基因的突变可以导致肺动脉血管平滑肌细胞对骨形成蛋白和转化生长因子（TGF）-β出现异常生长反应，同时内皮细胞中BMPR2突变增加了细胞对凋亡的易感性，此基因的功能缺陷是导致PH的重要遗传因素。

尽管BMPR2基因的异常已经明确为家族性和特发性PH的发病因素，但却并不是决定性因素，携带BMPR2基因突变的人群中仅有15%～20%发生PH。遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）的致病基因活化素受体样激酶（activin receptor-like kinase 1，ALK1）基因和endoglin（ENG）基因也与肺动脉高压的发生相关，这两个基因也属于TGF-β超家族，进一步说明TGF-β家族成员在PH进展中的显著作用。

除此以外，在肺内皮细胞和肺组织其他细胞中含量丰富的小窝蛋白的编码基因CAV1的突变与PH也高度相关，该基因对TGF-B超家族、一氧化氮以及G-蛋白耦联受体等细胞内信号转导通路起关键作用。编码钾离子通道的KCNK3基因的突变也在PH患者中被发现，该钾通道对缺氧敏感，在静息膜电位和肺血管张力的调节中发挥重要作用，该基因可能会为肺动脉高压的治疗提供一个新的治疗靶点。

儿童PH患者显示出与成人PH患者在临床和遗传学上的差异，在散发病例中BMPR2突变的频率比成人患者低得多。但在一些遗传综合征中PH常作为并发症而出现，如21-三体综合征、先天性心脏病、自身免疫性疾病和线粒体疾病，并且常与某些基因的异常相关。如研究者发现在与智力低下和畸形相关的特发性或家族性PH患者中发现TBX2和TBX4基因的重叠缺失。

因此PH的发生绝不只是上述单个基因变异的结果，必然还存在着其他基因的变异或多个基因的联合变异，且各个基因变异的作用机制有待进一步研究。但这些遗传变异的发现有利于对提示为PH的患者及其家属进行专业的遗传咨询和基因检测，从而尽早识别具有引起PH症状的突变携带者，进而进行有效的干预措施或采用适当的药物治疗。

利用高通量、大规模实验方法在基因组或系统水平上对肺组织或其他组织细胞进行不同组织基因表达概况的研究，可以提供关于疾病机制的更多重要信息。

过去几十年的研究结果表明，PH的发病机制与肿瘤的发生发展过程极其类似。如PH病变组织表现出遗传性非息肉病性结肠癌患者所特有的微卫星不稳定性，以及凋亡调节因子BAX基因的突变。肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞也表现出和肿瘤组织一样的促进增殖、抑制凋亡、活化缺氧诱导因子-1α以及线粒体异常等。

利用SNP芯片或比较基因组杂交阵列数据评估基因组拷贝数变异可为PH提供重要的信息。PH患者增殖性肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞即被观察到内皮细胞上大规模的基因组改变，这些改变通过荧光原位杂交在PH患者肺组织中进一步得到确定。而且这种基因组异常广泛存在于其他遗传性PH和特发性PH患者中，提供其作为种系BMPR2突变以外的第二个遗传打击，也表明体细胞变异已经成为不同类型PH的一个共同的特征。此类研究的一个缺陷在于研究标本多来源于移植或尸检肺组织，这些组织的病变往往已经处于疾病的终末期，然而在PH的早期阶段通过肺活检获取肺组织现阶段很难实现。

利用肺组织进行早期基因表达研究通常因为样本量少被限制，一个替代策略就是利用替代组织（外周血）进行基因表达谱的研究。现在的研究热点都集中在通过建立大规模人群队列研究平台，利用高通量基因芯片技术寻找对应基因表达谱的改变。一项大样本量的微阵列芯片分析实验就发现在PH和肺纤维化患者的肺组织中存在类似的信号通路阻断。

基于细胞的表达谱研究可以明确区分不同类型细胞群体的基因表达谱差异，对于系统性硬化症患者，伴有PH患者和不伴PH患者的肺成纤维细胞和肺组织即具有完全不同的基因表达信号，因此这种方法也用来研究BMPR2基因缺失所导致的基因表达谱的改变。利用微阵列芯片和小鼠动物模型的研究也发现了IL-13在PH发病过程中的重要作用。潜在的新的治疗靶点，比如apelin（孤独G蛋白耦联受体APJ天然配体）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ，也被基于微阵列的平台所广泛研究。

近年来，有关miRNA技术的应用及其在心血管疾病中治疗潜力的研究日趋增多，其中Olson等人总结得最为全面。其中，有关miR-204导致PH的机制研究和潜在的治疗意义研究最为广泛，该研究不仅说明在PH发病过程中miRNA的重要性，同时表明miR-204可能成为治疗PH的一个新的策略。也有研究发现miR-17/92的启动子区域有STAT3的结合位点，IL-6通过STAT3诱导miR-17/92的表达，而BMPR2为miR-17-5p和miR-20a的直接靶基因，因此STAT3的持续激活能抑制BMPR2的蛋白表达。

BMP/TGF-β信号通路通过与Smad蛋白和初级miRNA的转录物之间的相互作用调节多种不同miRNA，因此，一旦BMP配体激活受体，即会引起成熟miRNA的上调表达。因此，在携带BMPR2或SMAD9突变的患者的肺血管细胞中，这种调控作用就不复存在，因此miRNA在PH中起着非常重要的调控作用。在人体肺组织和肺动脉高压动物模型中的其他研究也发现其他miRNA在PH中的重要作用，其中包括miR-17-92簇和miR-145。

表观遗传学是指不涉及DNA序列改变的基因或者蛋白表达的变化。最近研究发现在肺动脉高压大鼠动物模型中，超氧化物歧化酶-2（SOD2）的表达下调来源于SOD2启动子和增强子上的2个CpG岛的超甲基化。也有研究发现BMPR2的表达下调来源于BMPR2基因在PH中的表观遗传调控，因为在这些研究中并没有发现BMPR2基因的突变。

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）催化组蛋白的去乙酰化，组蛋白的乙酰化程度与转录活性密切相关。其中Ⅰ类乙酰化酶，特别是HDAC1的表达在肺动脉高压的肺组织和血管组织显著上调。在低压缺氧3周大鼠模型中，Ⅰ类HDAC选择性抑制剂MGCD0103，通过抑制肺动脉平滑肌细胞增殖降低肺动脉压。MGCD0103的抗增殖效应作用是由于其诱导FoxO3a转录因子上调，FoxO3a转录因子诱导其下游靶基因周期素依赖性蛋白激酶抑制剂p27的表达。此外，HDAC抑制剂也越来越多的被用于降低心肌肥厚和纤维化。

综上所述，PH发生发展过程中的病理生理改变非常复杂，涉及许多遗传学和表观遗传学的机制，导致基因表达的变化和细胞增殖和代谢的变化。近年来的高通量技术，包括基因组学、代谢组学和蛋白质组学，可在不同的患者、不同的细胞和生物个体中同时进行，并且可以随着疾病进展纵向重复，这对于了解疾病的演变过程非常重要，特别是对于BMPR2突变携带者。我们也可以预计，新一代测序技术将识别更多与PH相关的新的重要基因，这些数据有可能更全面地阐明PH发病机制，并为治疗提供新的靶点。