肺循环由右心始发，流入主肺动脉、叶和段肺动脉、肺小动脉，最终流入肺毛细血管床，由此汇入管径增大的肺小静脉和肺静脉，最后流入左房。肺动脉高压的发生是由于血管收缩与舒张、抗凝与血栓形成以及促生长和生长抑制之间的失衡所致。动脉性肺动脉高压（PAH）病变多累及肺小动脉（直径＜500μm）。病变肺小动脉特征性改变为中膜增厚、内膜增生和纤维化改变（向心性或偏心性），血管周围炎性渗出增加引起外膜增厚，复合病变（丛样、扩张性损害）以及血栓形成。而肺静脉多不受影响。即使现已知多种病理生物学途径及细胞参与了PAH病变，但是对于PAH病变的确切过程仍未可知。肺血管阻力（PVR）增加与多种机制相关，包括血管收缩、增生及阻塞性血管壁重构、炎症、血栓形成等。过度的血管收缩可使平滑肌细胞膜上的钾离子通道功能及表达受影响，从而引起血管内皮功能障碍。内皮功能障碍进一步导致血管舒张、抗增殖物质（如NO、前列环素）的产生长期受损，同时伴有如血栓素A2、内皮素等缩血管和血管增殖相关物质的过度释放。其余舒张血管及抗增殖物质如血管活性肠肽的血浆水平降低也被证明与PAH相关。上述多种异常引起血管张力增加、促进血管重构，这一过程有多种细胞参与，包括炎症细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞。此外，外膜的细胞外基质生成增加，包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤维粘连蛋白和黏蛋白等。炎症细胞和血小板可能在PAH中有着重要作用（通过5-羟色胺途径）。现已证明PAH患者存在血栓形成倾向，血栓可以存在于远端的肺小动脉和近端的弹性肺动脉。

正常肺血管床有较强的舒张和收缩储备能力，以适应肺血流量增加的需要。而肺动脉高压患者肺血管床的该种能力缺失，这就造成该类患者静息时肺动脉压升高，运动时更加明显。右心后负荷增加可导致右心室肥大。最初，右心室可以维持静息状态下的正常心排出量，但在运动时心排出量有一定的受损。随着疾病的进展，右心衰竭出现，静息状态下心排血量开始下降。随着右心功能进一步恶化，右心室舒张末期压力增加，肺动脉高压的不良预兆—右心衰竭的表现变得更加明显。肺血管病变对左心系统没有直接的影响，但是随着右心室的扩大压迫左心室，会引起左室舒张功能受限，进而引起左室舒张末期压及肺小动脉楔压的升高。呼吸困难是肺动脉高压患者最常见的首发症状，机体活动时需氧量增加，而肺动脉高压患者心排出量增加受限，故无法满足机体需氧量的增加而出现呼吸困难。右心室质量增加、右室收缩压及舒张压升高引起冠状动脉灌注不足，右心室缺血，临床上即表现为胸痛（图3-1）。当肺动脉主干增宽，压迫冠状动脉左主干时，可引起左心室缺血。晕厥，多见于劳累时和劳累后，提示已出现心排出量严重受限及脑供血不足，且在体力活动致外周血管扩张时加剧。

近年在肺动脉高压领域提出心室-动脉耦联和心肺单位的概念。过去的研究将肺血管和右心看作两个独立的系统，而现在无论从生理学的角度还是从治疗的角度都将心肺看作一个独立单位来分析。数项研究证实右室对肺动脉高压的适应性依赖于右室在后负荷增加的情况下收缩力的增强。心室-动脉耦联特指心室收缩力与后负荷之间的关系，最客观的测量方法是心室弹性回缩力（ventricular elastance，Ees）与动脉弹性回缩力（arterial elastance，Ea）之比。尽管心室-动脉耦联的数据主要源于左室的研究，但我们通常认为右心弹性回缩力与动脉弹性回缩力之比与左室相近，在1.5至2.0之间，这一比值提示右室机械做功和氧耗达到最佳平衡（表3-1）。

Kuehne等提出肺动脉高压右心压力负荷过大时，尽管右室心肌收缩力增强，右心泵功能仍有下降。临床上，右心后负荷的估测通常采用动脉弹性回缩力（Ea）、肺血管阻力（PVR）和肺动脉顺应性（pulmonary arterial compliance，PAC）评估。其中Ea用于压力-容积环分析时心脏后负荷的测量，而PVR和PAC用于描述肺循环阻力和搏动负荷。压力-容量曲线描述了心室弹性回缩力（Ees），动脉弹性回缩力（Ea）和最大等容收缩压之间的关系（图3-2A）。PVR和搏动负荷也用于描述右室做功。泵功能曲线描述了当基线PVR高时，PVR的下降可引起每搏量的显著提高，而基线PVR低时，PVR下降引起每搏量升高不显著（图3-2B）。近期研究发现肺循环阻力占右心做功的77%，搏动负荷占23%。与体循环相比，肺循环的独特性决定了右心做功的分布特点。在肺循环中，肺循环阻力和顺应性随时间变化呈反比。这是因为肺循环的阻力血管也参与肺循环顺应性的构成。然而近期研究发现PAWP升高导致肺循环阻力-顺应性时间常数的下降，因此通过提高搏动负荷而非阻力负荷使得右心后负荷出现净增加。尽管以前提到的后负荷指数具有一定的临床实用性，但是一个更加能够界定右室后负荷的生理指标需要考虑导致心缩期室壁张力提高的所有因素，包括心室压、室腔的扩大、室壁厚度和心室的形状。此外，三尖瓣反流和右向左分流（例如，卵圆孔未闭，室间隔缺损或房间隔缺损）也可以通过提供一个低阻力的旁路降低右室后负荷。同样，右室前负荷可以界定为可导致舒张末期室壁张力被动性升高的所有因素的综合。理想的前负荷可以使心室输出量最大化而不会导致明显的体循环淤血或肾功能障碍。因此，急性右心衰竭患者精细的液体管理非常重要。

肺动脉高压是先天性心脏病的一个常见并发症，大多数病例发生于存在心内分流的患者。未矫正的左-右分流患者，肺循环压力升高导致肺血管重构和功能异常，使得肺循环阻力逐渐升高和右室压力升高。最终发展成严重的先心病相关肺动脉高压（PAH-CHD），由最初的左向右分流发展至右向左分流（肺循环-体循环分流）即为艾森门格综合征。在艾森门格综合征中，右向左分流可以缓解右心压力和保护右心功能。但是，这也导致发绀的出现，低氧含量的血再次回到体循环，进而引起一系列危及生命的并发症。艾森门格综合征患者的发绀会导致运动耐力下降和一系列潜在问题，包括红细胞增多，血液黏稠度升高，凝血功能异常，脑脓肿，卒中和心内膜炎等。心脏的并发症包括心衰、晕厥、心律失常和猝死等。严重的功能障碍通常出现于成人先心病患者，运动耐力可下降至慢性心衰患者的水平。艾森门格综合征患者功能障碍程度远比其他类型的先心病患者严重。艾森门格综合征导致的慢性低氧血症也带来一系列的问题，包括红细胞增多症、血液黏稠度增高，痛风，肥大性骨关节病导致的关节和长骨疼痛，咯血和血栓形成。尽管艾森门格综合征患者较先心病不合并PAH患者和PAH-CHD不合并艾森门格综合征患者的生存期短，但是右-左分流保护了右心功能，使得艾森门格综合征患者比IPAH患者生存期延长。一项回顾性研究分析了188位艾森门格综合征患者最常见的死亡原因是意外猝死（30%）、心衰（23%）和由于肺动脉破裂导致的大咯血（11%）。艾森门格综合征患者生活质量（QoL）很低，因此，艾森门格综合征的治疗不仅要改善患者预后，还要注重提高患者生活质量。

为了避免发生肺血管疾病和肺动脉高压，先心病修复手术的时机至关重要。由持续性升高的肺动脉压引起的肺血管病变是一个动态的、多因素作用的过程，伴有进行性内皮功能障碍所导致的肺血管床收缩和重构的特点。若心脏缺陷能够修复，早期肺血管的病变是可逆的:患者若在生命早期（出生后几个月）实施矫正手术，一般在1年内恢复正常的PVR。如果手术推迟到童年（2岁以后），术后PVR可能下降，但一般不能达到正常水平。在已经存在PAH的情况下行腔内修复手术，可能会加速疾病的进展和右心衰竭。这表明可能存在一个“临界点”，即先天性心脏病引起的肺血管病变一旦达到某种程度，即便实施了相关的修复手术，也无法实现完全或部分逆转。这就提示我们在可能合并肺血管病变时进行先心病修复手术应慎重。CHD相关性PAH患者中，肺血流量的增加被认为是左向右分流的结果。当发生三尖瓣前分流时，会导致肺循环的容量负荷增加，而三尖瓣后分流则可以同时导致肺循环容量负荷以及压力的升高，而容易在更早期发生PAH。分流增加的肺血管压力导致剪切应力异常、血管圆周壁拉伸和内皮功能障碍。血管活性物质表达异常导致血管收缩，如内皮素-1升高、前列环素和一氧化氮下降。而血管内皮细胞和成纤维细胞生长因子表达异常促进血管重构（包括平滑肌肥大和增生）和增加细胞外基质沉积。这些变化共同促进PVR逐步增加和右心室压力升高。一旦右心压力达到体循环压力水平，即出现双向分流，长期的双向分流导致右心房、室的压力进一步增加。与其他PAH的患者相比，PAH-CHD患者的肺动脉高压出现的较早（婴幼儿期而非成人期），似乎可以证明PAH-CHD的预后更好。有人指出，在生命的早期阶段，右心室肥大以适应压力的增加，而早期的心室重构似乎有利于艾森门格综合征的心脏在成人后更好地适应升高的肺动脉压力。有趣的是，艾森门格综合征心脏和胎儿的心脏有明显的相似之处，都必须在远高于健康成年人的肺动脉压力下运行。

PVOD患者的主要病变是小叶间隔静脉和小叶间隔前小静脉弥漫性纤维化闭塞，内膜纤维化、中膜增生，胸膜和肺淋巴管扩张。PVOD患者肺小静脉狭窄的原因有多种。胶原沉积和内膜纤维化导致肺小静脉管腔闭塞。此外，还有小静脉中膜增生，称之为“小动脉样变”。小静脉管腔闭塞通常伴有血栓形成，血栓也可再通。主肺静脉可累及。肺动脉可出现继发性改变，包括内膜纤维化和中膜增生。此外，正常情况下没有平滑肌细胞的肺小动脉壁出现了平滑肌层。毛细血管会出现扩张和出血。小静脉弹性纤维病变被认为是PVOD的重要诊断特征。弹性纤维可以出现增生、片段化和钙化表现。伴随不同大小静脉管壁的异常，可出现肺间质炎症病变，表现为肺间质纤维化、淋巴细胞浸润和含铁血黄素沉着。PVOD作为一类独立的疾病区别于其他类型的肺动脉高压。虽然PVOD与其他类型肺动脉高压的重要区别是病变部位主要在肺小静脉，但是很多研究中发现肺循环的动脉系统也有累及。1996年有研究者报导50%的PVOD患者发生了动脉纤维化改变。由于累及了肺循环的动脉系统，因此有学者建议应将PVOD命名为肺血管闭塞病（pulmonary vaso-occlusive disease，PVOD），理由如下:①在肺小动脉和小静脉都有血管内膜纤维化和平滑肌细胞的增生；②肺小动脉和小静脉纤维化的程度和纤维化成分类似；③由于PVOD不仅影响肺小静脉，还可累及毛细血管和肺小动脉。因此，临床上有些患者应用扩张肺动脉的药物后没有出现肺水肿，且谨慎应用靶向药物取得了一定效果。另一个有趣的现象是大约75%的PVOD患者出现肺毛细血管瘤样增生（pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH），而80%原发病诊断PCH患者的活检标本有局灶性PVOD的病理改变。实际上，PVOD和PCH的临床表现和影像学特征几乎是一致的，这两类疾病患者都有弥散功能下降和动脉血氧分压下降，且比IPAH更加严重。早在1976年，人们普遍认为PVOD的发病机制是静脉阻塞，凝血功能障碍，血栓形成，暴露于病毒或有毒物质等。正常情况下，血管内皮细胞分泌抗血栓因子，包括血栓调节蛋白和组织因子通路抑制剂，此外还可分泌组织型纤溶酶原激活物，可以促进纤维蛋白溶解。但是，在炎症过程中，内皮细胞分泌组织因子活化因子Ⅴ和因子Ⅶ导致血栓形成。内皮细胞炎症导致血管扩张剂NO生成减少，使得肺血管张力显著增加。

认识PVOD的病理生理需了解PVOD的血流动力学变化以及与IPAH在血流动力学方面的差异。对于怀疑PAH的患者，进行血流动力学的检查可以帮助确诊PVOD。特发性PAH（IPAH）和PVOD患者都表现为严重的毛细血管前性PH，即静息状态下mPAP≥25mmHg，同时PAWP≤15mmHg。通过活检诊断的IPAH和PVOD患者具有相似的血流动力学特点，但是PVOD患者右心房压力较低。临床研究证实PVOD患者的PAWP多正常（＜15mmHg）。IPAH与PVOD的不同之处在于血流受阻的部位不同，前者血流受阻于毛细血管前，而后者血流受阻于毛细血管和毛细血管后。依据定义，IPAH的真性毛细血管压力（Pc）和测得的PAWP均正常，且＜15mmHg。因为测量Pc在临床应用的难度太高，故PAWP作为估计Pc的方法现已广泛应用于临床及科研。相反，PVOD表现为毛细血管后阻塞导致Pc压力升高而PAWP却正常。在血流动力学评价中，测得的PAWP反映的是球2所在位置的血流压力（图3-3）。因此，PAWP反映的是与球1阻塞肺动脉分支直径相当的远端肺静脉的压力，这些静脉直径远大于受PVOD影响的肺小静脉直径，这就解释了PVOD患者通常PAWP正常的原因（图3-3）。由此得出结论，PAWP不能反映真性毛细血管压力而是大静脉的压力，因此，PAWP不能用于区别IPAH和PVOD。Pc测定理论上有助于PVOD的诊断，Pc测定的原理由动物实验外推而来，即根据球囊阻塞后的压力衰减来计算分析毛细血管的压力。Fesler等发现该方法可用于明确严重PAH患者肺血管阻力增加的主要位置，因此，用该方法测得的PVOD患者Pc高于IPAH患者的Pc。

急性肺血管扩张试验可以预测IPAH患者对钙通道阻滞剂的长期反应。IPAH患者中，结果阳性者的预后明显好于阴性者。有报道称，一名NO反应阳性的PVOD患者在初次服用钙通道阻滞剂48小时后发生了严重的肺水肿。这就提示我们，急性肺血管扩张试验并不能很好的预测PVOD患者的预后和疗效；即使急性肺血管扩张试验阳性，钙通道阻滞剂也应尽量避免用于PVOD患者。值得我们关注的是，现有治疗PAH的各种靶向药物都有导致PVOD患者发生急性肺水肿的危险，尤其是连续静脉注射依前列醇。有报导称接受PAH靶向药物治疗的PVOD患者中，约40%发生了急性肺水肿。另有报道在怀疑PVOD而未进行治疗的患者中，＜10%的患者在疾病进程中发生了肺水肿；而接受血管扩张剂治疗的所有PVOD患者，都在初次治疗后的72小时内发生了致死性的急性肺水肿。并且在长期治疗过程中，没有观察到PVOD患者对钙通道阻滞剂治疗有效。连续静脉注射伊前列醇仅用于非常严重的患者，应从低剂量开始，同时给予大剂量的利尿剂及密切的医疗监护。自2003年起，法国转诊中心将该治疗方法用于一些严重的疑似PVOD（肺移植术后组织学确诊PVOD）的患者，作为肺移植前的桥接治疗。在这些患者静脉注射依前列醇可以改善血流动力学，而不会引起严重的不良反应。

肺水肿多发生于急性肺血管扩张试验后。但是，近期的一项研究中，24名组织学确诊PVOD的患者，在较短时间内（5～10min）吸入10ppm的NO用于急性肺血管扩张试验。结果显示无一人发生肺水肿。该方法似乎不会引起疑诊PVOD的患者发生肺水肿。然而，急性肺血管扩张试验却不能预测患者接受PAH靶向治疗后是否会发生肺水肿。由此可见，急性肺血管扩张试验对于PVOD患者的评估并无帮助，因为还没有发现对钙通道阻滞剂有效的PVOD患者。此外，急性肺血管扩张试验同样不能预测患者接受PAH靶向治疗后是否会发生肺水肿。鉴于上述重要的观察性研究结果，对于临床上高度怀疑PVOD的患者，系统的血管扩张试验检查可能是不必要的，因为血流动力学结果对治疗决策并无影响。非侵入性检查（如HRCT和肺功能检查，尤其是肺弥散功能［DLCO］）可用于区别PVOD和IPAH（表3-2）。