糖尿病的病因和发病机制较为复杂，至今尚未完全明了。不同类型糖尿病的病因和发病机制各异，即使在同一类型中也不尽相同。目前认为，糖尿病是多种遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病。

绝大多数为自身免疫性，具体机制不明，目前认为与遗传、环境因素及免疫有关。

遗传在1型糖尿病的发生中有一定作用，但从父母到子女的垂直传递率很低，如双亲中一人患病，其子女患病的风险率仅为2%～5%。

主要有病毒感染（如腮腺炎病毒、柯萨奇B4病毒等）、化学因素（如四氧嘧啶、链脲左菌素、喷他脒等）以及饮食因素（如牛奶喂养的婴儿等）。

约90%新发病的患者循环血中有多种胰岛β细胞自身抗体，目前发现的至少有10种，其中重要的有胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）及酪氨酸磷酸酶自身抗体（IA-2和IA-2β）等。GADA持续时间最长，临床应用最广。

遗传因素在2型糖尿病发病中的作用较在1型糖尿病中更重要。同卵双胎患2型糖尿病的一致率为90%。不同国家、不同种族间存在较大的遗传异质性。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病的基本特征，有关致病的候选基因很多，但至今未发现主导的致病基因。

可导致胰岛素抵抗基因突变（如胰岛素受体底物-1及-2基因、葡萄糖转运蛋白4基因、胰岛素受体基因、解偶联蛋白基因等），可导致胰岛素受体或受体后信号转导异常，引起胰岛素抵抗。可导致胰岛β细胞功能缺陷的基因突变如葡萄糖激酶基因、葡萄糖转运蛋白2基因等，线粒体缺陷、胰岛素原加工障碍、胰岛素结构异常等均会影响胰岛素的作用。40%～90%的2型糖尿病患者的胰岛内有淀粉样物质沉积，损伤β细胞并降低胰岛素的释放。

研究发现在不同国家或地区的同一种族2型糖尿病的发病率不同，说明环境因素在2型糖尿病的发病中发挥重要作用。流行病学研究表明，肥胖、高热量饮食、体力活动不足及老龄化是2型糖尿病最主要的环境因素；有高血压、血脂紊乱、IGT或IFG者患病风险增加。肥胖者糖尿病的风险增加5倍，有糖尿病家族史者糖尿病的风险为无家族史者的2倍，而运动可使糖尿病的风险下降。随年龄增长，糖尿病的发病率增加，高峰年龄在60岁以上。有妊娠糖尿病或产巨大儿史的妇女2型糖尿病的患病风险明显增加。ADA建议，对具有高危因素或虽无高危因素但年龄在45岁以上者进行定期筛查。

胎儿、新生儿及婴儿期低体重可能反映了生命早期营养不良或其他不利环境因素的影响，可能导致：①影响内分泌腺体的发育导致胰岛细胞体积变小，易发生β细胞功能衰竭；②限制前脂肪细胞的形成，使成人期脂肪数目减少；③节俭基因理论：Hales等认为长期生活在食物缺乏条件下的人群存在节俭基因，在食物相对充足的时候将体内部分营养物质节约下来以脂肪形式储存，以备饥荒时用，当这些人进入体力活动减少、热量供给充足或过剩的现代社会后，节俭基因不能及时适应生活方式的快速改变，便成为肥胖和2型糖尿病的易感基因。

综上所述，2型糖尿病的发病涉及胰岛素作用和胰岛素分泌两方面缺陷，两者与遗传因素及环境因素均有关，环境因素通过遗传因素起作用，大多数2型糖尿病是多基因、多种环境因素参与的复杂疾病。具有糖尿病遗传易感性的个体早期（约在诊断糖尿病前10年）即存在胰岛素抵抗，随时间及疾病进展，胰岛素抵抗逐渐加重。为弥补胰岛素作用的日益减退及防止血糖升高，β细胞代偿性分泌胰岛素增多，出现高胰岛素血症。当β细胞分泌能力不足以完全代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖升高，首先是餐后血糖升高（IGT期）。当胰岛素抵抗进一步加重，β细胞因长期代偿过度而衰竭，血糖进一步升高，终致糖尿病。高血糖又使葡萄糖介导的β细胞分泌胰岛素反应受抑制并增强胰岛素抵抗，即葡萄糖毒性反应，从而形成恶性循环。