第二节　发病机制和病理改变

一、发病机制

关于COVID-19的发病机制尚不明确，目前存在两种假说。

（一）受体介导的免疫反应

有研究推测SARS-CoV-2与SARS-CoV的致病机制相似，二者均有4种主要的结构蛋白：除了刺突（spike, S）蛋白和核衣壳（nucleocapsid, N）蛋白之外，还有包膜（envelope, E）蛋白和膜（membrane, M）蛋白。SARS-CoV-2的S蛋白中与人体血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化，变化后的氨基酸，在整体性上完美地维持了SARS-CoV的刺突表面糖蛋白与ACE2受体相互作用的原结构构象，因此，推测SARS-CoV-2可能也是通过刺突表面糖蛋白与人ACE2受体相互作用，感染人体呼吸道的上皮细胞。ACE2受体的表达主要集中在肺内Ⅱ型肺泡上皮细胞上；同样，在角膜和结膜组织以及消化系统上皮细胞中都存在ACE2受体的表达，理论上这些部位都是SARS-CoV-2的潜在感染靶点，提示SARS-CoV-2可通过呼吸道、接触、粪-口3个感染途径进入人体。研究表明SARS-CoV-2的S蛋白结合人体ACE2受体的亲和力要远高于SARS-CoV的S蛋白，同时病毒与ACE2受体的结合较慢，潜伏期较长，但仍能维持较高的病毒浓度，这意味着SARS-CoV-2的传染性远比SARS强。

（二）细胞因子风暴

细胞因子风暴（cytokine storm）指机体发生严重的免疫反应时淋巴细胞（T、B）、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞等持续、大量释放细胞因子（如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子等），导致恶心、头痛、心动过速、低血压、皮疹和呼吸困难等症状。细胞因子风暴实际上是一种求助信号，目的是让免疫系统瞬间快速反应，攻击并杀伤入侵机体的细菌、病毒等，但由此激活的炎症级联反应可以引起难以控制的上皮细胞损伤，最终导致机体血管损伤、多器官功能不全甚至死亡。研究发现，COVID-19患者在7～14天后病情进展，而此时以IL-6为主的疾病相关炎症因子会显著升高。其他研究发现与非入住ICU的COVID-19患者相比，入住ICU的COVID-19患者IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP10、MCP1A、TNF-α升高。这些都提示细胞因子风暴可能与疾病的进展有关。此外，细胞因子风暴还会引发一氧化氮的大量释放，这种物质会进一步稀释血液并破坏血管。所有这些因素综合起来，把血压降到了危险的水平，导致组织缺氧、低血压、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC），因此，推测细胞因子风暴导致肺及多器官损伤及功能衰竭，可能是COVID-19患者病情突然加重和死亡的主要原因。