第三章　流行病学

肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是全球性的自然疫源性疾病（disease of natural focus）。陆栖脊椎动物（Vertebrate）中的哺乳纲（Mammalia）、鸟纲（Aves）、爬行纲（Reptilia）和两栖纲（Amphibia）中的一些种类，均可自然感染或携带汉坦病毒（Hantavirus）。

据不完全统计，迄今世界上已报道有219种（包括变种varietas）陆栖脊椎动物能自然感染或携带汉坦病毒，其中包括：哺乳纲193种、鸟纲22种、爬行纲2种、两栖纲2种。在哺乳纲中食虫目（Insectivora）有32种，翼手目（Chiroptera）3种，灵长目（Primates）1种，兔形目（lagomorpha）6种，啮齿目（Rodentia）137种，偶蹄目（Paraxonia）4种，食肉目（Carnivora）10种。

中国检出自然感染或携带汉坦病毒的脊椎动物有69种，其中包括两栖纲2种、爬行纲2种、鸟纲9种、哺乳纲56种。哺乳纲中有食虫目7种、灵长目1种、兔形目2种、啮齿目39种、偶蹄目3种和食肉目4种。

在脊椎动物中，检测到汉坦病毒抗原、抗体、分离到病毒或扩增出特异性基因的种类名录，见附录一。

从附录一看出，汉坦病毒宿主动物种类多、分布广，遍及欧、亚、非洲旧大陆和南、北美洲新大陆。显然，由于地理分布区域和自然环境不同，汉坦病毒宿主动物和传染源种类的构成及所致疾病种类或类型也有较大差别。汉坦病毒不同血清型或基因型，有其特有单一的或几种主要宿主动物或传染源；也有一种宿主动物或传染源，携带不同血清型或基因型的病毒。通常汉坦病毒宿主动物和传染源的地理分布区域，与人类HFRS和汉坦病毒肺综合征（hantavirus pulmonary syndrome，HPS）或汉坦病毒心肺综合征（hantavirus cardiopulmonary syndrome，HCPS）的自然疫源地和疫区的分布范围相吻合。

当前从世界范围而言，对汉坦病毒宿主动物调查还在开展和深入研究之中，有些宿主动物已能确定其传染源角色。但是，还有相当多的汉坦病毒株，对人类致病性问题尚待研究阐明。

目前研究结果表明，能引起人类HFRS和HPS的病原，均属于布尼亚病毒科（ Bunyaviri dae）汉坦病毒属，其主要宿主动物和传染源均是一些鼠类。

汉坦病毒自然储存宿主，主要是啮齿目中鼠亚目（Myomorpha）内的鼠总科（Muroidea）中的鼠科（Muridae）和仓鼠科（Cricetidae）的一些鼠类。自然感染或携带汉坦病毒种类和种群数量较多的是鼠科中的鼠亚科（Murinae），仓鼠科中的棉鼠亚科（Sigmodontinae）、 亚科（Arvicolinae）和食虫目中的鼩鼱科（Sricidae）等小兽。

汉坦病毒重要宿主动物，多集中在鼠亚科姬鼠属（ Apodemus）、家鼠属（ Rattus）； 亚科的林　 属（ Myodes= Clethrionomys）；棉鼠亚科的白足鼠属（ Peromyscus）、微小米鼠属（ Oligoryzo-mys）、米鼠属（ Oryzomys）、棉鼠属（ Sigmodon）、暮鼠属（ Calomys）、洞鼠属（ Oxymycterus）和泽鼠属（ Holochilus）等。

据2009年的报道，全球汉坦病毒已确定有23种。综览世界，黑线姬鼠（ Apodemus agrar-ius）携带的汉滩病毒（Hantaan virus，HTNV）、萨列马病毒（Saaremaa virus，SAAV）；大林姬鼠（ Apodemus peninsulae）携带的HTNV、阿穆尔病毒（Amur virus）；黄喉姬鼠（ Apodemusflavicollis）携带的多布拉伐-贝尔格莱德病毒（Dobrava- Belgrade virus，DOBV）；欧洲棕背 （ Myodes glareolus）携带的普马拉病毒（Puumala virus，PUUV）；褐家鼠（ Rattus norvegicus）、黑家鼠（ Rattus rattus）等携带的汉城病毒（Seoul virus，SEOV）等，是亚洲和欧洲旧大陆人类HFRS的病原。而鹿鼠（ Peromyscus maniculatus）携带的辛诺柏病毒（Sin Nombre virus，SNV）、莫农加希拉病毒（Monongahela，MGLV）；白足鼠（ Peromyscus leucopus）携带的纽约病毒（New York virus，NYV）、莫农加希拉病毒；长尾微小米鼠（ Oligoryzomys longicaudatus）携带的安第斯病毒（Andes virus，ANDV）、奥兰病毒（Oran virus，ORNV）；沼泽米鼠（ Oryzomys palustris）携带的长沼病毒（Bayou virus，BAYV）、缪尔舒病毒（Muleshoe virus，MULV）；刺毛棉鼠（ Sigmodonhispidus）携带的黑港渠病毒（Black Creek Canal virus，BCCV）、缪尔舒病毒；苏里南棉鼠（ Sig-modon alstoni）携带的德噶提托谷病毒（Cano Delgadito virus，CADV）；小暮鼠（ Calomyslaucha）、大暮鼠（ Calomys callosus）携带的拉古纳病毒（Laguna Negra virus，LANV）；黄褐色微小米鼠（ Oligoryzomys fulvescens）携带的乔科病毒（Choclo virus，CHOV）；黄色微小米鼠（ Oligo-ryzomys flavescens）携带的来替古纳斯病毒（Lechiguanas，LECV）；黑足微小米鼠（ Oligoryzomysnigripes）、长鼻洞鼠（ Oxymycterus nasutus）携带的茹基替巴病毒（Juquitiba virus JUQV）；黑色微小米鼠（Oligoryzomys chacoensis）携带的贝尔病毒（Bermejo virus，BMJV）、奥兰病毒；福恩斯微小米鼠（ Oligoryzomys fornesi）携带的阿纳雅图巴病毒（Anajatuba virus，ANAJV）；山区草原鼠（ Akodon montensis）、救吊斯洞鼠（ Oxymycterus judex）携带的阿劳卡里亚病毒（Araucaria virus，ARAUV）；多毛尾大刀鼠（ Necromys lasiurus）携带的阿拉拉夸拉病毒（Araraquara virus，ARAV）；沼泽鼠（ Holochilus sciureus）携带的马莫雷河病毒（Rio Mamoré virus，RIOMV）等，是美洲新大陆HPS的病原。这些自然感染或携带汉坦病毒的鼠类，既是汉坦病毒的主要贮存宿主，又是HFRS和HPS的主要传染源。全球HFRS和HPS主要传染源及其携带的汉坦病毒分布，见图3-1。

HFRS的主要传染源，包括在亚洲地区，主要携带HTNV、引起姬鼠型HFRS的黑线姬鼠（ Apodemus agrarius）；分布在巴尔干半岛等欧洲地区，携带多布拉伐-贝尔格莱德病毒（DOBV）、引起重型HFRS的黄喉姬鼠（ Apodemus flavicollis）；呈世界性分布、携带汉城病毒（SEOV）、引起家鼠型HFRS的褐家鼠（ Rattus norvegicus）；还有几乎分布在整个欧洲地区、携带普马拉病毒（PUUV）、引起轻型HFRS或称流行性肾病（nephropathia epidemica，NE）的欧洲棕背 。

早在1940年，俄罗斯科学家在远东地区调查认为，野生啮齿动物特别是黑线姬鼠和东方田鼠（ Microtus fortis）是HFRS病原体的贮存宿主。后来发现，在图拉和巴什基尔暴发HFRS与欧洲棕背 有关。曾在前苏联区域内，收集约30万只小兽，用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肺组织中的汉坦病毒抗原。其中有52种小兽检测到汉坦病毒抗原，带抗原小兽在俄罗斯欧洲部分有30种，西伯利亚12种，俄罗斯远东地区18种，乌克兰12种，白俄罗斯5种，格鲁吉亚15种，莫尔达维亚9种，爱沙尼亚3种，立陶宛5种，哈萨克3种和阿塞拜疆1种。

在欧洲森林和森林-草原地区的森林疫源地中，欧洲棕背 数量多、密度大，是汉坦病毒主要携带者。在寒温带针叶林和混合林地区的红背　 （ Myodes rutilus）也常携带欧洲棕背 携带的PUUV。在阔叶林和森林-草原地区，由于红背　 罕见，仅有个别动物被感染。在森林和森林-草原地带的牧场中，普通田鼠（ Microtus arvalis）是牧场地区啮齿动物中的优势种（56%），是汉坦病毒的主要携带者（87. 6%）。普通田鼠在草原地带汉坦病毒感染率与欧洲棕背 基本相同。在普通田鼠分布区南部边界洪水泛滥地的森林中数量很少。在南部欧洲山麓和山地区域，没有欧洲棕背 分布，携带汉坦病毒的主要是普通田鼠（山麓平坦地区）、丛林田鼠（ Microtus majori）、小林姬鼠（ Apodemus syluaticus）和黄喉姬鼠。

在戈尔诺-阿尔泰地区、雅库特共和国和马加丹地区（远东北部）的普通田鼠、棕背 （ Myodes rufocanus）、黑线姬鼠、小家鼠（ Mus musculus）和普通鼩鼱（ Sorex araneus）中仅个别小兽携带汉坦病毒。远东南部地区汉坦病毒主要携带者，有牧场地区的东方田鼠和黑线姬鼠，阔叶-针叶混合林地带的大林姬鼠。在山区的寒温带针叶林发现大林姬鼠、红背　 和棕背 感染汉坦病毒。在库页岛地区的红背　 、库页岛田鼠（ Microtus sachalinensis）中发现有汉坦病毒抗原。堪察加地区的一些红背　 和高山鼠兔（ Ochotona alpina）中有汉坦病毒抗原。西伯利亚的一些地区，在欧洲棕背 和棕背 中汉坦病毒带病毒率高达16%～20%。

前苏联于20世纪80年代，在欧洲、西亚、西伯利亚和远东地区调查结果表明，数量较多、带病毒率较高的汉坦病毒主要宿主动物有黑线姬鼠（35. 36%）、东方田鼠（18. 97%）、大林姬鼠（18. 16%）、欧洲棕背 （11. 85%）、普通田鼠（9. 60%）、棕背 （8. 31%）和褐家鼠（4. 64%）等。欧洲部分主要为欧洲棕背 ；西亚主要为普通田鼠和褐家鼠；西伯利亚主要为欧洲棕背 和棕背 ；远东主要为黑线姬鼠、大林姬鼠和东方田鼠。此外，从远东疫区13种野鸟中查到汉坦病毒抗原，并从其中的黄喉鹀（ Emberiza elegans）分离到HTNV。

俄罗斯已经查明，远东地区HFRS主要是由黑线姬鼠和大林姬鼠携带的HTNV引起的，不是来自棕背 和红背　 。欧洲和西伯利亚地区HFRS，主要是由欧洲棕背 携带的PUUV引起的。此外，欧洲部分一次HFRS暴发，是由褐家鼠携带的SEOV引起的。

大量的其他啮齿类、食虫类等携带汉坦病毒的动物，可能是汉坦病毒次要宿主和偶然宿主。现在还不清楚这些宿主动物与汉坦病毒增殖和传播之间的关系，以及其关联程度如何。但是，人类是最终宿主或偶然宿主。还有一种情况，即某些动物携带的汉坦病毒对人没有致病性，或对某些人无致病性。不少文献报道，在小兽体内有汉坦病毒感染的血清学证据，但未见当地人群发病。因此，对于汉坦病毒的变异和不同种或型别的汉坦病毒，对人的致病性问题需要进一步研究。

在欧洲北部，棕背 和红背　 有汉坦病毒的自然感染。欧洲棕背 是PUUV的主要宿主。PUUV首先是从欧洲棕背 体内分离出来的。在许多地区HFRS流行时数量最多、感染率最高的是欧洲棕背 。欧洲棕背 分布广，除伊伯利亚半岛以外，遍及整个欧洲。PUUV地理分布的这些数据，来自啮齿类宿主的病毒分离。瑞典、芬兰、俄国欧洲部分、比利时和法国均曾报道从啮齿类分离出病毒。来自啮齿类宿主的病毒和来自HFRS患者的病毒，进行直接序列分析，提供了PUUV是人类HFRS病原的遗传学证据。欧洲棕背 携带的PUUV能引起轻型HFRS。在瑞典南部，尽管有大量的欧洲棕背 ，但尚未有HFRS病例的发生或PUUV传播的报道。在爱沙尼亚黑线姬鼠体内也发现了DOBV。

巴尔干各国地理位置处于欧洲、亚洲和北非的结合部，存在着不同种属的啮齿动物，动物流行病学复杂，在临床上有轻型和重型HFRS。从北部斯洛文尼亚至南部希腊的重型病例，通常是由黄喉姬鼠携带的DOBV引起；发生在克罗地亚、斯洛文尼亚、波斯尼亚的一些轻型病例，则由PUUV引起。也就是说，在PUUV主要宿主欧洲棕背 存在的地区，发生的是轻型HFRS；在斯洛文尼亚的南部黄喉姬鼠存在的地区发生的是重型HFRS。希腊和前南斯拉夫都有重型HFRS的发生，最早是从黄喉姬鼠分离出DOBV。巴尔干半岛啮齿类宿主种群的数量影响着人群发病率，发病率随动物种群数量变化而波动。1986年和1989年该地区HFRS暴发与小兽数量猛增有关。在前南斯拉夫和希腊曾捕获小兽2420只，黄喉姬鼠占38%，小林姬鼠占24%，欧洲棕背 占12%。汉坦病毒抗体和抗原的阳性率黄喉姬　 均为16%，黑线姬鼠9. 6%，欧洲棕背 16%。通过数据比较发现，流行年与散发年小兽汉坦病毒感染率明显不同。非流行年，在前南斯拉夫疫区捕获的啮齿动物带病毒率平均为9. 2%；在1986年和1989年流行年带病毒率平均分别为19. 7%和23%。流行病学调查表明，黄喉姬鼠和欧洲棕背 是巴尔干半岛HFRS流行区最常见的汉坦病毒携带者。黄喉姬鼠携带的DOBV是巴尔干HFRS重型病例的病原体。

在中国、韩国、日本、菲律宾、印度尼西亚、泰国、马来西亚、印度、新加坡、斐济、斯里兰卡和俄罗斯等国，均捕获了感染汉坦病毒的鼠类。其中在中国、日本、韩国、俄罗斯、马来西亚和新加坡发现了感染汉坦病毒的实验大白鼠。

1976年韩国李镐汪等，在汉滩河流域附近捕获的黑线姬鼠肺等组织中发现了HTNV。证实了HFRS主要传染源是黑线姬鼠，其次是褐家鼠、黑家鼠和实验用大白鼠。此后又从一个畜牧场买的金黄地鼠（ Mesocricetus auratus）中分离到汉坦病毒。

1960年，在大阪梅田地区发生HFRS，经调查认为褐家鼠和黑家鼠是传染源。1975年以后，城市发生的病例，主要传染源是大白鼠。在日本感染汉坦病毒的鼠类，有褐家鼠、日本草原田鼠（ Microtus montebelli）和棕背 等。

Yong- Kyu Chu等报道，来源于印尼板齿鼠的病毒株可被SEOV特异性引物扩增，M片段290bp序列分析表明与SEOV有7%的差异。

来源于泰国板齿鼠的病毒株中，2株为SEOV，另1株可被HTNV特异性引物扩增，M片段290bp序列分析表明与THAI 749毒株有1%的差异。

主要存在野鼠型和家鼠型HFRS，分别是由黑线姬鼠、大林姬鼠等携带的HTNV和褐家鼠、大白鼠（ Rattus norvegicus albus）等携带的SEOV引起。除此之外，还有对人类致病性未知的、由啮齿动物携带的汉坦病毒，包括安徽的社鼠（ Niviventer confucianus）携带的大别山病毒（DBSV）；东北的棕背 携带的北海道病毒（HOKV）；东北的东方田鼠新民亚种（ Microtusfortis dolicocephalus）携带的海参崴病毒（VLAV）；湖南的东方田鼠长江亚种（ Microtus fortis ca-lamorum）携带的沅江病毒（Yuanjang virus）；东北的莫氏田鼠（ Microtus maximowiczii）携带的哈巴罗夫斯克病毒（KHAV）等。

在中国分布的小家鼠（ Mus musculus）、板齿鼠（ Bandicota indica）、黄胸鼠（ Rattus tanezu-mi）、大臭鼩（ Suncus murinus）、微尾鼩（ Anourosores squmipes）、大麝鼩（ Crocidura lasiura）、亚洲灰麝鼩（ Crocidura attenuata）、中鼩鼱（ Sorex caecutiens）和平颅鼩鼱（ Sorex roboratus）等，国外已从这些种类的小兽中检测出各自不同的汉坦病毒血清型或基因型。

中国自20世纪80年代初，就开展了HFRS地理流行病学调查和动物流行病学监测。在卫生部组织、支持和领导下，这方面的工作在20世纪80年代和90年代取得了重大进展。尤其是在汉坦病毒宿主动物和传染源研究方面，基本查清了全国各省、自治区、直辖市境域内的主要宿主动物种类，确定了当地HFRS主要传染源。阐述了野外黑线姬鼠和居民区褐家鼠种群数量多、密度大、带病毒率高，这3项指标的年度变化、季节消长与疾病流行强弱的关系。为确定汉坦病毒主要宿主动物和HFRS的传染源，提供了科学依据。

见图3-2。

图3-2汉坦病毒抗原的检测结果，主要取自1981年至2000年全国地理流行病学研究和全国HFRS监测点的数据。从图3-2可看出，大部分省级境域汉坦病毒的主要宿主动物和HFRS传染源均较明确。但由于无21世纪以来连续监测数据的报道，无法看出近十年来的动态变化。

在全国HFRS监测点地区内，共捕获351 636只动物，黑线姬鼠占26. 19%；褐家鼠占29. 55%。在野外共捕获动物167 540只，黑线姬鼠占50. 98%，褐家鼠占6. 68%；在居民区共捕获动物184 096只，褐家鼠占50. 36%，黑线姬鼠占3. 64%。不同时间段，野外黑线姬鼠和居民区褐家鼠的数量最多，构成比最大，均为优势种，具体见图3-3～图3-8。

在全国HFRS监测点地区的野外和居民区共放鼠夹5 115 612夹次，捕获动物351 636只，平均密度（或捕获率）6. 87%。野外共放鼠夹2 530 798夹次，捕获动物167 540只，平均密度6. 62%，其中黑线姬鼠密度3. 38%，褐家鼠密度0. 44%；居民区共放鼠夹2 584 814夹次，捕获动物184 096只，平均密度7. 12%，其中褐家鼠密度3. 59%，黑线姬鼠密度0. 26%。

1984～2000年不同时间段，中国HFRS监测点地区野外和居民区主要宿主动物密度，见图3-9、图3-10。

从图3-9可看出，全国HFRS监测点地区野外除黑线姬鼠密度最高外，其他鼠类密度较高的有大仓鼠（ Cricetulus triton）、拟家鼠（ Rattus rattoides）、褐家鼠、小家鼠、黑线仓鼠（ Cricetulus barabensis）、大林姬鼠、黄胸鼠（ Rattus tanezumi）等。

从图3-10可看出，全国HFRS监测点地区居民区内除褐家鼠密度最高外，其他小兽密度较高的还有小家鼠、黄胸鼠、黑线姬鼠、大仓鼠、黑线仓鼠、大臭鼩（ Suncus murinus）等。

应当指出，气候、鼠类栖息地条件、鼠类繁殖强度、种群构成等因素的变化等，均不同程度地影响着鼠类密度。

在全国HFRS监测点地区，共检测脊椎动物80种，403 487只，其中检测抗原的345 944只，检测抗体的57 543只。从肺脏中检出汉坦病毒抗原阳性的49种11 748只，带病毒率3. 40%；血清汉坦病毒抗体阳性的2620只，抗体阳性率4. 55%。在HFRS自然疫源地内感染汉坦病毒的脊椎动物，主要是黑线姬鼠和褐家鼠，这两种鼠感染汉坦病毒的数量占抗原阳性动物总数的80. 72%，占抗体阳性动物总数的80. 19%。全国HFRS监测点地区带病毒小兽数量构成，见图3-11。

从图3-11可看出，在中国数量较大、感染汉坦病毒机会较多的宿主动物，除黑线姬鼠和褐家鼠外，还有以家栖为主的小家鼠、黄胸鼠和野栖为主的拟家鼠、大仓鼠和黑线仓鼠等。

通常情况下，随着时间和地点不同，汉坦病毒宿主动物感染率有很大的差别。不同的鼠密度、宿主动物不同的感染率和与人群接触机会等，会影响着疾病的暴发或散发。

汉坦病毒宿主动物带病毒率，有年度波动。自高到低至再升高的过程，一般需要3～4年。从总的情况看，汉坦病毒宿主动物带病毒率的高低，与人群发病率高低相吻合，见图3-12。

见图3-13、图3-14。

从图3-13、图3-14看出，HFRS主要传染源黑线姬鼠、褐家鼠一年四季均可携带汉坦病毒。从户县野鼠型为主的疫区看，黑线姬鼠以11月份带病毒数最多；褐家鼠4月份带病率最高。

目前在普马拉病毒研究中，发现日本、中国和俄罗斯远东地区的棕背 携带北海道病毒。刘刚等报道，在我国吉林省抚松与辽宁省抚顺等地区的棕背 中，扩增到PUUV部分S片段核苷酸序列，与俄罗斯远东地区的棕背 P360株及K27株的同源性高达99%以上。张永振等报道，从吉林抚松棕背 中扩增到PUUV的S基因片段编码区，及部分M基因片段，进化分析表明该病毒为北海道病毒。不久前，我国从东方田鼠不同亚种中检测出汉坦病毒不同的基因型，即从东方田鼠新民亚种中检测出海参崴病毒；从东方田鼠长江亚种中检测出沅江病毒。并研究证实了我国黑线姬鼠和褐家鼠中，均存在汉坦病毒各自不同基因型的若干亚型。

由此看来，汉坦病毒宿主动物地理亚种的研究，已提到日程。为适应科研工作的需要，提高动物流行病学研究水平，在今后采集动物标本时，有必要进行动物地理亚种的鉴定，并需要组织有关的技能培训。

目前普遍认为，汉坦病毒具有相对应的主要宿主，并与宿主共进化。实际上，在共进化的过程中，也时有宿主与病毒不一致的宿主转换等现象，并对汉坦病毒的进化与多样性产生着影响。例如，在欧洲黑线姬鼠中分离的萨列马病毒（SAAV），可能是DOBV发生宿主转换及进化的结果。我国从社鼠分离的大别山病毒，也可能是HTNV从黑线姬鼠感染社鼠后，发生宿主转换和进化的结果。汉坦病毒宿主转换，在自然界中的出现，是一个复杂的生态学问题，其动物流行病学和流行病学的意义，有待于进一步研究。汉坦病毒与有关食虫类和啮齿类宿主的种系发生，目前的研究结果，见图3-15。

关于汉坦病毒宿主动物和HFRS传染源，需要研究的内容还很多，尤其是应加快对汉坦病毒宿主动物和HFRS传染源的动物流行病学和流行病学的研究；加强现场动物流行病学调查、监测及实验室检测能力的建设，提高分子流行病学研究水平；开展食虫目小兽分类鉴定培训及相关动物流行病学调查和分子流行病学研究，阐明其携带的汉坦病毒对人类有无致病性等问题，关注其潜在危害性及其变化。

食虫目猬科小兽是鼠类的天敌，鼩鼱科小兽时有与鼠类同居，这些不同类群，在自然条件下，生活在相同环境中，彼此接触频繁，应研究汉坦病毒宿主转换对其毒力及动物流行病学和流行病学等方面的影响和作用（图3-16）。

对鸟类应重点考虑和研究其动物流行病学意义，特别是对新疫源地的形成和疫源地扩大方面的作用，从目前检测到感染汉坦病毒的鸟类中，将近一半的种类有季节性迁徙，如苍鹭、绿鹭（ Ardea cinerea）、极北柳莺（ Phyl-loscopus borealis）、黄鹡鸰（ Motacilla flava）、云雀（ Alauda arvensis）、田鹀（ Emberiza rustica）、黄喉鹀（ Emberiza elegans）、灰头鹀（ Emberizaspodocephala）、红喉歌鸲（ Luscinia calliope）等。例如，黄喉鹀繁殖于中国东北部，可迁徙至中国南方。云雀繁殖于中国北方，越冬至伊朗、印度和北非。