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第三节 妊娠期用药原则及安全性的评价
【A1型题】
1.以下关于妊娠期母、儿药物代谢动力学特点描述中, 错误的是
A.孕妇口服药物达峰时间延迟
B.与非妊娠期相同剂量给药,孕妇血药浓度降低
C.经肾脏排泄的药物在妊娠期半衰期缩短,孕妇用药频率需增加
D.药物在胎儿体内分布不均匀,肝、脑分布较少,而肺则很多
E.药物通过胎盘进入的速度远大于通过胎盘排出的速度,胎儿体内药物容易蓄积
1.【答案】 D
【解析】孕妇体内孕激素、松弛素大量增加使胃肠蠕动减慢,胃排空时间延长,故口服药物达峰时间延迟。由于妊娠期血容量增加以及胎儿胎盘循环的建立,使孕妇的药物分布容积增加,如果与非妊娠期相同剂量给药,孕妇血药浓度降低。妊娠期肾血浆流量、肾小球滤过率明显增加,使药物经肾脏排泄速度加快,药物半衰期缩短,故孕妇用药频率可能需增加。胎儿吸收药物主要经过胎盘、脐静脉进入体内,一部分药物经羊膜进入羊水,胎儿吞咽羊水后胃肠道吸收药物,而药物经肾脏再排泄到羊水中,可再经胎儿的吞咽重吸收,形成羊水-肠道循环。因胎儿血液循环特点,药物在胎儿体内的分布不均匀,肝、脑分布较多,而肺则很少。由于胎儿的血浆蛋白含量明显低于成人,故未结合游离状态的药物增加,加上胎儿肝脏微粒体酶活性低,代谢药物的能力差,而且药物通过胎盘进入胎体的速度远大于通过胎盘排出的速度,故胎儿体内的药物容易蓄积。
2.致畸高度敏感期是指
A.胚胎前期
B.胚胎期
C.胎儿期
D.早孕期
E.整个孕期
2.【答案】 B
【解析】人类宫内发育过程分为三个时期。①胚胎前期:指排卵后17d内,这一时期的任何不利因素的作用表现为“全”或“无”现象,即或者发生胚胎的死亡、流产或再吸收,或者通过全能细胞的增殖作用完全修复不出现异常。②胚胎期:指受精后17~54d,组织分化迅速,对药物最为敏感,受到有害药物作用后,即可出现形态异常导致畸形,且任何异常均不可修复,是导致先天畸形危险性最大的时期,因而称为“致畸高度敏感期”。受到影响的时间越早,出现的异常就越严重。③胎儿期:指受精后8周至足月分娩。这一时期的药物可以通过胎盘影响胎儿的生长和发育,造成中枢神经系统损害或胎儿生长受限、远期功能行为异常等,而往往并不导致严重的结构畸形。
3.胚胎心脏发育最易受累时期是
A.排卵后17d内
B.受精后21~40d
C.受精后24~26d
D.受精8周后
E.中孕期
3.【答案】 B
【解析】由于各器官分化和发育迟早不一,不同时间暴露受累,畸形的器官有所不同。人类受精后21~40d时,胚胎心脏发育最易受累;受精后24~46d,四肢和眼睛易受影响;此外,由于各器官致畸敏感期有交叉,常可出现多发性畸形或综合征。
4.以下关于药物对胎儿的影响,描述 错误的是
A.早孕女性口服沙利度胺可造成胎儿短肢畸形
B.苯妥英、利福平、抗组胺药经过胎盘的生物转化作用形成的产物具有致畸活性
C.泼尼松、地塞米松不经胎盘代谢直接进入胎体
D.风疹活疫苗接种后3个月内不宜妊娠
E.孕期使用己烯雌酚可导致青春期后阴道腺病
4.【答案】 C
【解析】由于胚胎对有害因子较成人敏感,故当致畸因素的强度对母体尚来引起明显毒性作用时,可能已对胚胎产生不良影响。剂量受到母婴两方面多种因素的影响,包括剂量-效应关系、阈值、药物代谢动力学特征、孕妇本身代谢状态、胎盘转运效率、胎盘上的特殊受体、母胎基因型、药物在胎儿体内的分布情况等。胎盘上有多种内源性、外源性受体表达,受体的存在增加了胎盘转运量。胎盘的生物转化作用可使某些药物的中间产物或终产物获得致畸活性。如苯妥英、利福平、抗组胺药、己烯雌酚等。孕期使用己烯雌酚可导致青春期后阴道腺病。也有药物经胎盘转化失活,对胎儿影响小,如度质醇、泼尼松等,而地塞米松则不经胎盘代谢直接进入胎体。早孕女性口服沙利度胺可造成胎儿短肢畸形。风疹活疫苗接种后3个月内不宜妊娠。
【A2型题】
1.24岁女性,当日自测早孕试纸阳性,2d前口服利巴韦林,以下哪项处理 不恰当
A.仔细询问病史,核对末次月经及同房时间
B.行血β-hCG及超声检查
C.立即终止妊娠
D.继续妊娠,常规产检
E.核对药物名称、使用时间及剂量
1.【答案】 D
【解析】妊娠期用药是否对胚胎、胎儿早产不良影响,一方面取决于药物,另一方面的关键因素是接触药物的时间。必须核实孕周及用药的剂量、时间以便准确判断药物影响。利巴韦林对孕妇和准备妊娠的女性来说均列为禁忌。
2.30岁外地农村孕妇,自述怀孕2个月余,超声提示宫内单胎(70d左右),近期因“低热、盗汗”于外地诊断为肺结核,以下说法 不正确的是
A.立即终止妊娠
B.妊娠期活动性肺结核的治疗原则是早期、联合、适量用药
C.乙胺丁醇是B类药物,孕期可使用
D.产后抗结核治疗期间并非母乳喂养的禁忌
E.活动性肺结核产后禁止哺乳
2.【答案】 A
【解析】对肺结核的女性应加强宣教,在肺结核活动期应避免妊娠。若已妊娠,应在妊娠8周内行人工流产,1~2年后再考虑妊娠。妊娠期活动性肺结核的治疗和处理原则与非妊娠女性相同:早期治疗、联合、适量用药。完善、规律及全程用药是治疗的关键。首选药物为异烟肼、利福平、维生素B 6。乙胺丁醇在妊娠期亦可使用。产后抗结核治疗期间并非母乳喂养的禁忌。哺乳女性应继续服抗结核药,每次喂奶前要戴口罩。活动性肺结核产后应禁止哺乳,新生儿应隔离。
3.38岁女性,孕1产0,现孕28周,产检发现24h动态血压偏高,以下哪个药物妊娠期 不能使用
A.肼屈嗪
B.拉贝洛尔
C.甲基多巴
D.硝苯地平
E.卡托普利
3.【答案】 E
【解析】肼屈嗪对母儿双方副作用都较小,目前无先天缺陷的报道,是理想的降压药;妊娠期高血压性心脏病心力衰竭者,不宜应用此药。不良反应为头痛、心率加快等;但也有个别由于血压急骤下降而导致急性胎儿窘迫的情况发生,因此用药开始时应反复测试血压。患有心绞痛、冠状动脉硬化的孕妇不宜使用。拉贝洛尔为α、β受体阻滞剂,降低血压但不影响肾及胎盘血流量,并可对抗血小板凝集,促进胎儿肺成熟;该药显效快,不引起血压过低或放射性心动过速,已广泛用于妊娠高血压疾病的治疗。常见副作用有眩晕、乏力、幻觉、胃肠道障碍等;妊娠期患者忌用静脉注射治疗。甲基多巴(B类)作用机制为兴奋中枢α受体,降低末梢血管抵抗力,常用于妊娠期高血压疾病,对母婴副作用较小,未发现会造成胎儿畸形,长期服用比较安全,但也有报道称其可引起胎盘血流量减少,从而引起胎儿震颤和对刺激过敏;另外,甲基多巴可使胎儿脑脊液中去甲肾上腺素减少,影响胎儿组织单胺代谢途径,因此近年已较少使用。硝苯地平为钙离子拮抗剂,能松弛血管平滑肌,扩张周围小动脉,降低外周血管阻力从而使血压下降。常用于妊娠合并高血压或高血压并发子痫前期的患者。但目前有关药物对母儿的影响报道不多。血管紧张素转换酶抑制剂有卡托普利、依那普利、贝那普利等,本类药对胎儿有损害,在妊娠期禁用。临床第二代血管紧张素转换酶抑制剂群多普利拉,不仅降压效果好,而且尚未见有对胎儿不利的报道,但能否用于妊娠高血压的治疗,还需进一步探索。
4.25岁女性,停经40d,因“发热伴鼻塞流涕3d”来院就诊,以下关于孕期用药描述 错误的是
A.必须明确指征,避免不必要的用药
B.生育年龄女性用药前应了解月经史,以免在不知情的情况下“不恰当用药”
C.必须用药时首先核对孕周,早孕期若病情允许,尽量推迟到妊娠中晚期再用药
D.尽量选择新上市药而不用老药
E.应选择最小治疗剂量、最短持续时间,可单用一用药不合并用药
4.【答案】 D
【解析】药物对胎儿的影响复杂。同一种药物的不同剂量、用药途径、用药孕周等因素的不同,对生长发育影响可以完全不同,妊娠期各种原发疾病的存在也增加了安全性评估的复杂性。任何科室对任何生育年龄的女性进行药物治疗时,均应考虑有无受孕可能,以免在不知情的情况下“不恰当的用药”。药物暴露后是否发生不良反应,需要流行病学的研究,但可能因研究中的各种偏倚而误解。新药不断上市,但其远期效应无法得到及时评价,故产科倾向于用老药。
【A3/A4型题】
(1~2题共用题干)
28岁女性,孕1产0。现孕36 +4周,单胎头位。发热1d,最高体温37.8℃,门诊胎心率150~170次/min,现以“产前发热”收入院进一步诊治。
1.该孕妇住院后,以下哪项处理 不恰当
A.完善检查,寻找发热原因
B.立即终止妊娠
C.左侧卧位休息、吸氧
D.清淡饮食,补液支持
E.加强胎心监护
1.【答案】 B
2.入院后血常规提示白细胞计数11.48×10 9/L,中性粒细胞百分比85.8%,C反应蛋白(CRP)12mg/L,考虑抗感染治疗,以下哪种药物 不适合孕期使用
A.青霉素
B.头孢唑林
C.头孢拉定
D.左氧氟沙星
E.头孢西丁钠
2.【答案】 D
【解析】产前发热可以通过胎盘、胎膜等传至宫腔内,导致宫内胎儿体温升高,胎儿体温无法扩散,热量在胎儿体内积聚,引起胎儿心动过速、宫内窘迫等症状,严重者可引起早产、死胎等不良后果。一旦发生产前发热,应尽快明确发热病因,尽快控制感染,保证母儿安全。产前发热可分为非感染因素和感染因素两类。非感染性因素大多是由产科硬膜外镇痛引起,临床较少见。感染因素分为上呼吸道感染和下生殖道上行感染。引起产前发热的病原体多来自于细菌与病毒,以细菌感染为主,对母儿影响较大。如必须控制感染时,妊娠期抗感染药物的选择应考虑妊娠期用药安全性。青霉素是妊娠期常用的一种抗感染药,在妊娠期内任何时期用药均对母儿无害。除早期妊娠外,药物能很快通过胎盘达到胎儿体内及羊水内。氨苄西林与蛋白结合率低,可以通过胎盘,治疗胎儿宫内感染的效果好。头孢菌素产科领域应用广泛,目前无对母儿有害报道。由于药物应用时间不长,尚无大量病例分析报道。药物能很快通过胎盘,胎儿体内及羊水中有足够的杀菌浓度。氨基糖苷类药物包括链霉素、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素等。氨基糖苷类药物的毒副作用主要有耳毒性、肾毒性等。喹诺酮主要为诺氟沙星(诺氟沙星)﹑环丙沙星、左氧氟沙星等。主要机制为抑制细菌DNA旋转酶,影响胎儿软骨发育,孕期禁用。
(3~4题共用题干)
26岁女性,孕3产1,现孕9周,超声提示双胎妊娠,现因“恶心呕吐7d加重1d”来院就诊。
3.以下哪项 不是妊娠剧吐的病因
A.人绒毛膜促性腺激素水平增高
B.甲状腺功能减退
C.维生素B 1缺乏
D.幽门螺杆菌感染
E.过度紧张、焦虑
3.【答案】 B
4.尿常规提示尿酮体(++++),以下哪项处理 不恰当
A.检查肝功能、血电解质、甲状腺功能
B.补充维生素B 1预防Wernicke脑病
C.纠正水电解质紊乱及酸碱平衡失调
D.多潘立酮止吐
E.补充维生素C、维生素B 6
4.【答案】 D
【解析】妊娠剧吐至今病因不明。可能与以下因素有关。①内分泌因素:鉴于早孕反应出现与消失的时间与孕妇血hCG值上升与下降的时间相一致,加之葡萄胎、多胎妊娠孕妇血hCG值明显升高,剧烈呕吐发生率也高,说明妊娠剧吐可能与hCG水平升高有关。60%的妊娠剧吐患者可伴发短暂的甲状腺功能亢进,患者呕吐的严重程度与游离甲状腺激素显著相关。②精神、社会因素:精神过度紧张、焦急、忧虑及生活环境和经济状况较差的孕妇易发生妊娠剧吐,提示此病可能与精神、心理等因素有关。③其他:妊娠剧吐也可能与维生素B 1缺乏、过敏反应、幽门螺杆菌感染有关。妊娠剧吐发生于妊娠早期,以严重的恶心、呕吐为主要症状,伴有孕妇脱水、电解质紊乱和酸中毒。常规治疗包括纠正水、电解质紊乱和酸碱平衡失调以及加用维生素B 6、维生素C。及时、及早补充维生素B 1可有效防止Wernicke(韦尼克)脑病。甲氧氯普氨(胃复安)属B类药,流行病学调查及动物实验尚未发现有致畸作用。多潘立酮(吗丁啉)用于孕妇的经验有限,尚不清楚其对人体的潜在危害;但在一项用大鼠进行的研究中,在对母体产生毒性的较高剂量(人体推荐剂量的40倍)下,多潘立酮显示了生殖毒性,因此,对于孕妇,只有在权衡利弊后,才可谨慎使用。
(5~6题共用题干)
33岁女性,停经60d,平素月经欠规则,月经周期30~45d,近1周服用抗过敏药物,来院咨询孕期用药。
5.临床评估药物对胚胎、胎儿的安全性需要考虑以下哪项
A.暴露于药物时所处的发育阶段
B.核对药物的孕期安全数据
C.药物疗程的长度及暴露剂量
D.遗传易感性
E.以上均是
5.【答案】 E
【解析】药物对胎儿的影响复杂。同一种药物的不同剂量、用药途径、用药孕周等因素的不同,对生长发育影响可以完全不同。临床评估药物对胚胎、胎儿的安全性需要考虑药物暴露于药物时所处的发育阶段、药物本身的因素、药物疗程的长度及暴露剂量以及遗传易感性。
6.以下说法错误的是
A.氯雷他定在早孕期可以使用
B.氯苯那敏产前2周用药可能使晶状体后纤维组织形成
C.阿司咪唑在孕期可以使用
D.受精后2周内任何不利因素的作用表现为“全”或“无”
E.已用某种可能致畸的药物,早孕阶段用药一般应考虑终止妊娠
6.【答案】 C
【解析】常用的抗组胺药中,氯苯那敏无明显致畸作用,但产前2周用药可能使产儿晶状体后纤维组织形成。氯雷他定流行病学调查及动物实验尚未发现有致畸作用,孕期可以使用,且随乳汁分泌少,哺乳期用药是安全的。阿司咪唑在大样本的人群试验中,不增加胚胎异常。但在一项动物实验中,在给大剂量时对大鼠胚胎有毒性作用,因此妊娠期应权衡利弊使用。
【案例分析题】
案例一
35岁孕妇,30 +3周。3年前孕20周难免流产。孕期定期产检,OGTT(-),胎动无异常,下腹阵发性腹痛伴少量阴道见红3h入院。查体:体温37.3℃,血压133/83mmHg,心肺(-),呼吸29次/min。产科检查:宫底高度为31cm,扪及宫缩间隔3~4min,宫体间歇期张力如常,无压痛,胎心率波动于140~150次/min。阴道检查:宫口4cm,宫颈容受100%,先露头-2。
提问1:可能的诊断为
A.早产临产
B.先兆早产
C.胎膜早剥
D.先兆流产
E.胎膜早破
F.前置胎盘
提问1:【答案】A
【解析】妊娠满28周至不满37周,出现规律宫缩(每20min 4次或每60min 8次),伴有宫颈管进行性缩短(宫颈管消退80%)、宫颈扩张,诊断为早产临产。符合早产孕周,虽有上述规律宫缩,但宫颈尚未扩张,而经阴道超声测量宫颈长度(CL)≤20mm为先兆早产。
提问2:入院后正确的处理是
A.硫酸镁预防脑瘫
B.地塞米松促胎肺成熟
C.胎儿监护
D.联合硝苯地平抑制宫缩
E.终止妊娠,以剖宫产为宜
F.联系儿科医生,新生儿应当按照早产儿处理
提问2:【答案】ABCF
【解析】治疗主要是防止即刻早产,抑制宫缩,完成促胎肺成熟,硫酸镁保护胎儿中枢神经系统,控制感染,赢得转运时间。避免两种或两种以上宫缩抑制剂联合使用,不宜48h后持续使用宫缩抑制剂。应根据孕妇及胎儿的情况权衡利弊,合理选择分娩方式。
案例二
40岁孕妇,31周,单胎妊娠,既往无特殊病史。孕期定期产检,无明显异常发现。近2周食欲缺乏,伴恶心、呕吐,近1周双下肢水肿明显,头痛不适。急诊就诊,查体:体温37.3℃,呼吸23次/min,血压150/92mmHg,心肺(-),脉搏92次/min,胎心率正常。尿蛋白(-)。
提问1:最可能的诊断为
A.病毒性肝炎
B.肝内胆汁淤积综合征
C.妊娠合并慢性高血压
D.妊娠期高血压
E.重度子痫前期
F.子痫
G.急性胃肠炎
H.妊娠期急性脂肪肝
提问1:【答案】E
【解析】没有蛋白尿的孕妇,出现高血压同时伴以下任何一个表现,仍可诊断为子痫前期:血小板减少(血小板计数<100×10 9/L);肝功能损害(血清转氨酶水平为正常值2倍以上);肾功能损害(血肌酐≥97.2µmol/L或为正常值2倍以上);肺水肿;新发生的脑功能或视觉障碍。重度子痫前期:子痫前期患者出现下述任一不良情况可诊断为重度子痫前期。①血压持续升高:收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥110mmHg;②血小板减少(血小板计数<100×10 9/L);③右上腹或上腹部疼痛;肝功能损害(血清转氨酶水平为正常值2倍以上);④肾功能损害(血肌酐≥97.2µmol/L或为正常值2倍以上);⑤肺水肿;⑥新发生的脑功能或视觉障碍如头痛、视力模糊、盲点、复视等;⑦胎儿生长受限(FGR)。
提问2:入院后正确的处理是
A.立即终止妊娠
B.地塞米松促胎肺成熟
C.NST检查
D.严密监测生命体征
E.腹部超声了解胎儿情况
F.硫酸镁解痉治疗
G.立即静脉降压
H.经积极治疗后尽快终止妊娠
提问2:【答案】BCDEF
【解析】子痫前期的治疗包括降压、预防子痫、镇静等,密切监测母胎情况,适时终止妊娠。孕28~34周重度子痫前期,如病情不稳定,经积极治疗24~48h病情仍加重,促胎肺成熟后终止妊娠;如病情稳定,可考虑期待治疗。期待治疗期间出现需要终止妊娠的指征,应及时终止妊娠。应重视降压和硫酸镁治疗的指征。降压治疗的目的是预防心脑血管意外等严重母胎并发症。收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥110mmHg的患者应予降压治疗。降压过程力求血压下降平稳。
提问3:以下关于硫酸镁解痉描述中,正确的是
A.硫酸镁中毒首先出现的表现是呼吸抑制
B.用药时限一般为24~48h,不建议超过5~7d
C.建议产后继续治疗24~48h
D.正常孕妇血清镁离子浓度为0.75~1mmol/L
E.预防子痫发作24h总量不超过25g
F.孕期镁离子的有效治疗浓度为2~3.5mmol/L
G.镁离子中毒时可用葡萄糖酸钙治疗
H.肾功能不全者硫酸镁应慎用或减量
提问3:【答案】BCDEFGH
【解析】硫酸镁是子痫治疗的一线药物,也是预防子痫发作的预防用药。正常孕妇血清镁离子浓度为0.75~1mmol/L,治疗子痫前期和子痫的有效血镁离子浓度为2~3.5mmol/L,超过3.5mmol/L即可出现中毒症状:首先表现为膝反射减弱或消失,继之出现全身肌张力减退、呼吸困难、复视、语言不清,严重者可出现呼吸机麻痹,甚至呼吸停止,心脏停搏,危及生命。镁离子中毒时停用硫酸镁并静脉缓慢推注(5~10min)10%葡萄糖酸钙10ml。如患者同时合并肾功能不全、心肌病、重症肌无力等,则硫酸镁应慎用或减量使用。预防子痫发作硫酸镁一般每日静脉滴注6~12h,24h总量不超过25g。用药期间每日评估病情变化,决定是否继续用药。用药时限一般为24~48h,禁止超过5~7d。产后24~48h应停用硫酸镁。
(段涛)