抗凝血药物按给药途径分类，可分为非口服抗凝血药物和口服抗凝血药物。

非口服抗凝血药物主要包括肝素及其衍生物、直接凝血酶Ⅱa抑制剂等。

肝素及其衍生物包括肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠。本类药物自身没有内在的抗凝活性，它们通过和抗凝血酶特异地结合发挥抗凝活性。肝素及其衍生物的分子量大小决定了其对不同凝血蛋白活性抑制能力的强弱，分子量越大，对抗凝血酶-凝血蛋白复合物的覆盖越完全，抑制凝血蛋白的范围越广；分子量越小，抑制的凝血蛋白种类相对越单一。

直接凝血酶Ⅱa抑制剂在临床常用的有比伐卢定、地西卢定以及阿加曲班。

肝素是由葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、氨基葡萄糖与硫酸聚合而成的糖胺聚糖，临床常用的肝素是分子量不同的酸性糖胺聚糖相混合的硫酸氨基多糖的钠盐，平均分子量约15 000Da。

肝素在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过结构中的戊多糖序列与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强抗凝血酶对凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa的抑制作用，从而发挥抗凝作用。此外，由于几乎所有的肝素链都有18个糖类单元，使其可同时与抗凝血酶和凝血酶结合，从而进一步增强其对凝血酶的抑制作用。但其抗凝作用增强的同时也增大了其出血的风险，详见图2-1。

肝素抵抗现象。肝素抵抗是指部分患者在应用规定剂量肝素后，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）或激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）达不到预期水平，为使aPTT或ACT值维持在治疗范围而需要更大剂量肝素的情况。引起肝素抵抗的原因包括抗凝血酶缺乏、肝素清除率增加、肝素结合蛋白增加、FⅦ增加、纤维蛋白原增加等。对于需大剂量（>35 000IU/d）肝素的静脉血栓栓塞患者，根据抗Ⅹa因子活性水平调整肝素剂量是达到有效抗凝水平较为可靠的方法。

肝素可引起过敏反应及血小板减少，常发生在用药初5～9天，故开始治疗1个月内应定期监测血小板计数。在持续应用肝素治疗停药后，抗凝血酶Ⅲ尚未恢复正常时，患者有血栓形成的风险，故停用肝素后宜继续应用口服抗凝血药物。

在临床应用中，肝素过量可致出血。对肝素过敏、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者如血友病、紫癜、血小板减少、溃疡病、创伤、产后出血者及严重肝功能不全者应禁用肝素。出现严重出血时，除了支持疗法和输新鲜血液外，可使用鱼精蛋白进行中和，鱼精蛋白可与肝素结合形成稳定的盐，1mg鱼精蛋白能中和大约100IU肝素。

治疗量的肝素须常规监测aPTT，目标值为正常值的1.5～2.5倍。开始时应每6h根据aPTT数值调整给药速率，稳定后每日监测1次即可。

心脏手术体外循环时，需要极大剂量的肝素来预防凝血，在这个剂量范围下aPTT的值无穷大，应采用敏感度更低的凝血指标，如ACT，监测肝素的抗凝效果。在体外循环时，ACT 350～450s为宜。

药物治疗期间注意观察患者有无出血，包括大小便颜色、皮肤浅表出血点、血肿及其他出血现象。监测血红蛋白、血小板计数、D-二聚体等，以警惕出血及血栓事件的发生。

对于肝素抵抗患者，文献显示，可将其抗Ⅹa因子活性水平控制在0.35～0.70IU/ml范围内。

低分子肝素是肝素解聚制得的一种低分子量氨基葡萄糖，平均分子量约4 000～6 000Da，包括依诺肝素、达肝素、亭扎肝素、阿地肝素、那屈肝素以及瑞维肝素，临床上常用的是依诺肝素、那屈肝素、达肝素。

低分子肝素由于片段较短，因此其抗凝血酶的作用远低于抗Ⅹa因子的作用，这就使得低分子肝素具有既对Ⅹa、Ⅱa因子和蛋白酶有抑制作用，又不延长aPTT，同时对血小板功能、脂质代谢影响较少的特点，因而极少增加出血倾向，详见图2-2。

与肝素相比，低分子肝素具有抗Ⅹa因子强、抗Ⅱa因子弱、抗血栓作用强、生物利用度高、血浆半衰期长及对血小板的影响小、出血不良反应少等优点。

低分子肝素不需要常规进行监测，肾功能不全的患者可以进行抗Ⅹa因子监测，建议用药后4h抽血测定，因为肾功能不全的情况下低分子肝素的清除速率下降，导致半衰期延长。肥胖患者、孕妇和儿童也需要监测抗Ⅹa因子活性。

用药期间及每次注射前后均应详细检查患者的局部出血情况、全身各系统有无出血倾向及其他不良反应，如腹部注射部位出现硬结、瘀斑、疼痛等，应警惕有出血可能。

在使用过程中定期检测血小板计数、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、aPTT、纤维蛋白原（fibrinogen，FG）及肝、肾功能等，以警惕出血及血栓事件的发生。

常用低分子肝素的比较与临床适应证分别见表2-1、表2-2。

磺达肝癸钠是一种人工合成的单纯戊糖结构化合物，可选择性间接抑制Ⅹa因子，分子量为1 728Da。

磺达肝癸钠仅含有戊多糖序列，无法与凝血酶结合，主要通过特异性结合抗凝血酶，选择性作用于Ⅹa因子，阻断凝血级联反应，抑制凝血酶的形成和血栓的增大，从而起到抗凝作用，详见图2-3。

磺达肝癸钠不灭活凝血酶，仅抑制Ⅹa因子活性。

不会与Ⅱ型肝素诱导性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenla，HIT）患者的血清发生交叉反应，故对血小板也无抑制作用，不影响ACT，一般不会引起肝素诱导的血小板减少。

磺达肝癸钠常规固定剂量给药，不需进行相关监测。特殊患者，如肾功能不全者、肥胖者、孕妇、儿童等可以监测抗Ⅹa因子活性。

用药期间及每次注射前后均应详细检查患者的局部出血情况、全身各系统有无出血倾向及其他不良反应，如腹部注射部位出现硬结、瘀斑、疼痛等，应警惕有出血可能。

在使用过程中应定期检测PT、aPTT、FG及肝、肾功能等，以警惕出血及血栓事件的发生。

肝素、低分子肝素和磺达肝癸钠的比较见表2-3。

比伐卢定是人工合成的20个氨基酸多肽，为凝血酶直接、特异、可逆性抑制剂，分子量为2 180Da。

比伐卢定可与游离型或结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶的活性。同时由于凝血酶可水解比伐卢定多肽顺序中3位精氨酸和4位脯氨酸之间的肽键，使比伐卢定失活，所以比伐卢定对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的，故抗凝效果可以被预测。

特异性抑制凝血酶活性，对已与纤维蛋白结合的凝血酶也有抑制作用，且对凝血酶的抑制作用是可逆的，疗效可控。

半衰期短，需要静脉维持给药，药代动力学特征见表2-4。

能被内源性多肽酶降解，因此可安全用于肾损害的患者。

不良反应较少，不易引起血小板减少，可用于肝素诱导性血小板减少症的抗凝治疗。

比伐卢定通常不需要实验室监测，对于特殊人群可通过aPTT监测。aPTT参考范围值为1.5～2.5倍正常值。对于经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）术中使用的患者可通过术中监测ACT调整给药剂量。对于术后维持用药的患者通过监护原发疾病的临床表现，及时判断治疗效果。

地西卢定是一个源于水蛭素的重组衍生物，分子量为6 963Da。

地西卢定为高度特异性的凝血酶直接抑制剂，与凝血酶的催化部位和扩展底物识别部位以1：1比例紧密结合，形成高亲和力、不可逆的复合物，从而使凝血酶失去凝血活性，发挥抗凝作用。建议在使用过程中监测aPTT，根据aPTT调整剂量。aPTT参考范围值为1.5～2.5倍正常值。由于该药经肾脏排泄，肾功能不全的患者应根据实际肌酐清除率，调整给药剂量。

阿加曲班是基于1-精氨酸结构化学合成的特异、可逆性凝血酶抑制剂，分子量为527Da。

选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性结合，从而发挥竞争性抑制作用，不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ的参与。

分子量小，可以进入血栓内部，抑制已经与纤维蛋白结合的凝血酶。

对血小板功能无影响，不导致血小板减少症，可用于肝素诱导性血小板减少症患者的抗凝治疗。

不受年龄、性别和肾功能影响，可用于严重肾功能不全患者；通过肝脏代谢，严重肝功能不全患者禁用，药代动力学特征见表2-4。

通常不需进行实验室监测，对于特殊人群可监测aPTT，aPTT监测参考范围值为1.5～2.5倍正常值，停药后aPTT在2～4h恢复至正常。

给药期间监护血栓栓塞部位临床症状是否缓解，监护患者临床症状及有无新发血栓，及时判断治疗效果；此外还应同时监护患者有无出血症状或出血倾向的发生。

口服抗凝血药物根据作用机制分为维生素K拮抗剂和非维生素K拮抗剂两大类。以维生素K拮抗剂为代表的传统口服抗凝血药物主要包括双香豆素类和茚二酮类，茚二酮类的抗凝作用与双香豆素类相同，但可引起严重的过敏反应，临床已少有应用。这类药物作用于多个靶点，如华法林的作用靶点包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。而以非维生素K拮抗剂为主的新型口服抗凝血药物，主要针对血栓形成过程中的2个重要靶点——凝血因子Ⅹa和凝血酶Ⅱa。因此，新型口服抗凝血药物主要包括直接凝血酶抑制剂和直接Ⅹa因子抑制剂。

华法林属于双香豆类衍生物，是一种维生素K拮抗剂，在临床应用已达半个世纪，是研究证据充分、使用最普遍的口服抗凝血药物，分子量308Da。

华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，限制合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ发挥抗凝作用。

华法林的抗血栓作用依赖于凝血酶原的下降程度。华法林半衰期约为25～60h，故其起作用需要约2～3d。因此，口服华法林2～3d后开始监测国际标准比值（international normalized ratio，INR）。

华法林的有效性和安全性与其抗凝效应密切相关。因个体基因多态性的影响，以及药物与药物、食物与药物相互作用，其剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测INR。

华法林最严重的不良反应是出血。出血风险随着用药强度、用药疗程、合并使用其他药物以及潜在出血性病灶等变化而变化。抗凝治疗的起始阶段及患者存在影响华法林吸收、代谢的伴随疾病时，华法林的出血风险最高。服药期间出现抗凝过度或出血不良反应可使用维生素K ₁拮抗。

一般来说，INR在2.0～3.0时，患者每年的出血发生率通常小于3%，但这一数据仍然存在争议。当INR>4.0时，颅内出血的风险大大增加，尤其是老年患者。INR与出血风险的关系详见表2-5。引起INR过高，导致抗凝过度的最常见原因包括：药物相互作用和影响华法林吸收、代谢的临床状况如肝病、营养不良等。根据国外某大型抗凝门诊的数据，最常见的导致INR暂时大于6.0的因素包括：新服用了已知能够增强华法林效果的药物，复杂的肿瘤，最近有过腹泻、进食减少、服药量超过处方量的情况。引起INR过高的危险因素见表2-6。

服用华法林期间须密切监测凝血酶原时间（PT）和国际标准比值（INR）。PT反映凝血酶原、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅹ的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6h的凝血因子Ⅶ的减少情况。随后，PT主要反映凝血因子Ⅹ和凝血因子Ⅱ的减少情况。华法林抗凝强度的评价采用INR，不同的疾病状态华法林的抗凝强度要求也不同。

服用华法林期间须监护患者的用药剂量、服药时间、药品知识认知，对患者进行必要的用药教育。不同厂家的华法林规格可能不同，在患者选择自行购买药品时应注意提醒并在更改药品后密切监测INR；注意其他药品、食物和膳食补充剂与华法林的相互作用，华法林抗凝治疗期间进食含维生素K的食物种类数量应尽量稳定。

华法林抗凝治疗期间注意观察患者有无出血，包括大小便颜色、皮肤浅表出血点、血肿及其他出血现象。药师必须仔细观察出血的症状和体征，同时需要在罹患其他疾病，或者饮食习惯、服药方案有变时，增加监测频率。

新型口服抗凝血药物达比加群酯为前体药物，在体内能迅速转变为达比加群，是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，分子量627Da。

达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

达比加群可从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，因此，其抗凝作用具有可逆性。在发生危及生命的出血或紧急手术时，可使用专用拮抗剂依达赛珠单抗逆转其抗凝作用。

达比加群酯和达比加群均不通过细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）系统代谢，因此，与经细胞色素P450系统代谢的药物不发生相互作用。但达比加群是转运蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的底物，与强效P-糖蛋白抑制剂联合使用会导致达比加群血药浓度升高。

不推荐用于肝酶增高>2ULN（正常值上限）的患者。该药主要经肾脏排泄，对肾功能不全的患者应注意调整用药剂量并对肾功能进行监测；禁用于重度肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）患者；可经透析清除。儿童、妊娠期和哺乳期妇女不建议使用该药。

如有遗漏服药现象，若距下次用药时间大于6h，仍能服用达比加群酯漏服的剂量；如果距下次用药不足6h，则应忽略漏服的剂量。药代动力学特征见表2-7。

当按照预设的固定剂量给药时，达比加群酯产生的抗凝效应是能够预测的，所以不需要常规地进行凝血功能监测。

服药过程中应注意患者有无鼻黏膜出血、血尿、胃肠道出血、贫血或血红蛋白的下降等；常见的胃肠道反应有：恶心、腹泻、腹痛、消化不良；有可能会导致肝功能不全，应注意肝酶的监测。

在用药期间，需定期监测患者的肝、肾功能。

利伐沙班是一种具有较高生物利用度的口服Ⅹa因子抑制剂，分子量435Da。

利伐沙班选择性阻断Ⅹa因子的活性位点，且不需要抗凝血酶Ⅲ等辅助因子的参与。它通过内源性途径及外源性途径活化Ⅹa因子，在凝血级联反应中发挥重要作用。

利伐沙班抗凝作用具有可预测性好、治疗窗宽、多次给药无蓄积、与药物和食物相互作用少的特点。药代动力学特征见表2-7。

在临床中若因利伐沙班使用过量而发生危及生命的出血时，Ⅹa因子拮抗剂Andexanet alfa可用于逆转利伐沙班的抗凝作用。

服用利伐沙班50mg会出现上限效应。利伐沙班具有高选择性，在人体呈剂量依赖性抑制Ⅹa因子活性，但血浆药物水平不会随着剂量增加而进一步升高。

利伐沙班可按照固定剂量给药，不需要监测凝血功能。但是在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件等，可测定抗Ⅹa因子活性以评估利伐沙班的抗凝作用。

在用药期间，需定期监测患者的肝、肾功能。

阿哌沙班是一种口服的直接、可逆、高选择性的Ⅹa因子抑制剂，分子量459Da。

阿哌沙班可以抑制Ⅹa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Ⅹa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。

阿哌沙班与Ⅹa因子活性部分结合的解离常数 K _i为0.08nmol/L，而利伐沙班与Ⅹa因子的 K _i为0.4nmol/L，提示其选择性更高、作用更强。药代动力学特征见表2-7。

骨科大手术围手术期深静脉血栓形成的高发期是术后24h内，所以应尽早进行预防。但术后越早进行药物预防，发生出血的风险也越高。而阿哌沙班是目前唯一具有术后12～24h起始给药适应证的新型口服抗凝血药物。

在发生危及生命的出血时，Ⅹa因子拮抗剂Andexanet alfa可用于逆转阿哌沙班的抗凝作用。

阿哌沙班可按照固定剂量给药，不需要监测凝血功能。

在用药期间，需定期监测患者的肝、肾功能。

艾多沙班是凝血因子Ⅹa的高特异性直接抑制剂，分子量547Da。

艾多沙班对其他丝氨酸蛋白酶无作用，其对Ⅹa因子的选择性较对凝血酶高10 000倍，无须抗凝血酶原Ⅲ的参与而直接发挥抗凝作用，可抑制游离的Ⅹa因子、凝血酶Ⅱa以及凝血酶诱导的血小板聚集。

在发生危及生命的出血时，Ⅹa因子拮抗剂Andexanet alfa可用于逆转艾多沙班的抗凝作用。药代动力学特征见表2-7。

肌酐清除率>95ml/min者不应使用艾多沙班。与华法林相比，此类患者使用艾多沙班发生脑卒中的风险更高。与其他抗凝药相比，提前终止艾多沙班治疗可致脑卒中发生风险升高，还可导致接受脊椎周围麻醉或脊椎穿刺的患者发生硬膜外血肿。

艾多沙班可按照固定剂量给药，不需要监测凝血功能。

在用药期间，需定期监测患者的肝、肾功能。