局部晚期NSCLC占新诊断的NSCLC比例约30%。部分患者可以进行根治性手术，即使给予术后辅助化疗，5年生存率提高有限，仅约5%。绝大多数患者失败于肿瘤复发转移。更多患者初诊时已无根治手术机会，其标准治疗是根治性放化疗，但Ⅲ期NSCLC患者5年生存率仍然只有15%～20%。迄今为止，大部分化疗、放疗、手术综合治疗以试图改善或提高局部晚期NSCLC患者生存的临床试验均以阴性结果告终。近年来，分子靶向药物在EGFR经典突变患者中新辅助和术后辅助治疗临床试验显示出不错的近期疗效，但长期结果值得期待，Ⅲ期试验有待开展以确认该优化方案的疗效。值得注意的是，既往ICIs临床研究结果表明，驱动基因阳性患者并未从免疫治疗中获益。由此目前，ICIs研究人群仅纳入驱动基因阴性患者。

局部晚期NSCLC免疫治疗研究是近年来研究的热点。虽然既往研究MAG3-A3疫苗辅助治疗的MAGRIT、放化疗后Tecemotide疫苗巩固治疗的START研究未能显示出生存获益，但ICIs临床试验显示良好的治疗优势，并引发临床巨大关注。Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等ICIs在晚期NSCLC二线治疗，对比化疗，反应率更好，毒性反应更轻，生存期更长。Pembrolizumab一线单药在PD-L1阳性晚期NSCLC患者中有生存获益。Pembrolizumab一线治疗联合化疗及Atezolizumab一线治疗联合化疗+贝伐珠单抗延长了无疾病进展生存期（Progression free survival，PFS）。毫无疑问，ICIs改变了晚期NSCLC治疗格局，但有关最终结果也引起临床的深度思考。

肿瘤细胞能与免疫细胞相互作用逃避免疫系统的监视，是恶性肿瘤得以增殖、进展的重要原因，上调免疫检查点是肿瘤细胞免疫逃逸的方法之一。为了阻止肿瘤细胞免疫逃逸，ICIs应运而生。免疫检查点有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和程序化细胞死亡蛋白1（Programmed cell death protein 1，PD-1）等。T细胞上CTLA-4与抗原提呈细胞（Antigen presenting cell，APC）外膜上B7结合，抑制T细胞活化。相似的是，肿瘤细胞上PD-L1与T细胞上PD-1结合，释放抑制性信号，在T细胞免疫反应的效应阶段起作用。目前上市的ICIs有针对CTLA-4（Ipilimumab）、PD-1（Nivolumab、Pembrolizumab、Sintilimab、Toripalimab、Camrelizumab）和PD-L1（Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab）。

目前ICIs研究显示，免疫治疗反应率不高，只有19%～50%。部分原因可能是肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞比例更少，称为“冷肿瘤”。免疫治疗也存在治疗耐药情况。耐药原因有很多，包括抗原蛋白缺失、抗原提呈系统缺失、肿瘤浸润淋巴细胞不足、PD-L1表达水平、T细胞严重耗竭、免疫抑制细胞、免疫抑制细胞因子以及其他抑制性免疫检查点增加（如调节T细胞、Th2细胞、骨髓来源的抑制性细胞（Myeloidderived suppressor cells，MDSCs）、M2巨噬细胞、TIM-3等），代谢、信号通路改变（如MAPK、PI3K、WNT、IFN、EGFR、ALK），功能性T细胞丧失，基因突变（如JAK1/2）、肠道微生物改变、感染等。联合放疗、化疗等其他治疗手段可能改变耐药。

化疗可引起免疫调节改变，主要是作用在调节T细胞和MDSCs上。化疗对于肿瘤细胞的细胞毒性凋亡效应能引起类似于放疗的效应，如钙网蛋白（Calrecticulin，CALR）和高迁徙率族蛋白B1（High mobility group protein B1，HMGB-1）通路上调。化疗的效应根据不同的化疗药物和剂量而改变。高剂量环磷酰胺能抑制免疫，而低剂量环磷酰胺消耗调节T细胞，促进T细胞增生和NK细胞裂解。吉西他滨具有与调节T细胞相似的效应。氟尿嘧啶、吉西他滨、环磷酰胺等能消耗MDSCs。多西他赛和阿霉素能诱导MDSCs从免疫抑制状态转变为抗肿瘤活性增强的状态。

放疗的主要细胞毒性反应是通过损伤DNA来达到的，放疗会造成细胞出现随机点突变和双链DNA断裂，因此可以增加肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden，TMB）和新抗原释放。射线导致细胞死亡，肿瘤抗原释放并提呈给树突状细胞（Dendritic Cell，DC），活化适应性免疫系统，刺激T细胞增生，产生肿瘤特异性反应，此定义为放疗诱导的“免疫原性细胞死亡”。受照射后的肿瘤变成了很多肿瘤抗原的来源，它成为了原位自体疫苗，在抗肿瘤免疫的启动和效应阶段起了重要作用。

首先，放疗能激发免疫调节效应。射线能激活DCs，主要依赖坏死肿瘤细胞DNA诱导DCs通过活化STING通路来自分泌产生IFNγ。射线诱导的细胞死亡能释放损伤相关分子模式（Damage associated molecular patterns，DAMPs），包括CALR、三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）和HMGB-1。在ATP释放同时，即将死亡的、受辐射的肿瘤细胞中的CALR上调和细胞膜转位让DCs成熟及活化来识别和吞噬肿瘤细胞。这种效应可以通过HMGB1和Toll样受体-4结合来进一步加强。

其次，放疗能改变免疫抑制性肿瘤微环境。放疗能够准备好内源性免疫系统，促进抗肿瘤效应，让T淋巴细胞募集，使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，克服免疫微环境中的免疫抑制，让肿瘤可能对免疫治疗效果更好。放疗能在淋巴结中扩增和活化CD8+T细胞，通过上调CXCL10和CXCL16等化学因子来让更多的T细胞募集到肿瘤部位。残存受照射的细胞ICAM-1、FAS、MHC-1表达增加，使得这些细胞更容易被活化的抗肿瘤T细胞识别并杀死。放疗能改变巨噬细胞，让它们分泌一氧化氮，增加T细胞浸润和血管正常化。放疗可能通过PI3K/AKT和STAT3通路招募MDSCs和上调PD-L1来发挥免疫抑制效应。放疗后肿瘤细胞PD-L1表达增加，主要依赖CD8+T细胞产生IFNγ。

放疗除增强局部控制效应，还能促进全身性、远处的抗肿瘤效应，这被称为“远隔效应”。放疗能激活肿瘤T细胞反应杀死照射过肿瘤相隔较远的肿瘤细胞。这代表一种免疫调节现象，激活T细胞，T细胞清除肿瘤细胞，这种现象在放疗区域外的转移部位中已被观察到。但是，单独放疗不足以激活有效的持续的T细胞效应。总之，联合免疫治疗可能进一步增强放疗的免疫调节和远隔效应，需要进一步研究。

NSCLC中ICIs辅助治疗目前有很多临床研究正在进行中（附表1），远期结果值得期待。目前共有4项Ⅲ期ICIs辅助治疗临床试验正在开展，2项是与安慰剂对照的PEARLS和BR31研究，2项是与术后观察对比的是ANVIL和IMpower010研究。PEARLS试验是在ⅠB-ⅢA期NSCLC术后应用Pembrolizumab对比安慰剂辅助治疗，Pembrolizumab 200mg/次，每3周1次，维持时间为1年，主要研究终点为无疾病生存期（Disease free survival，DFS）。BR31研究纳入的是ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，术后接受Durvalumab对比安慰剂辅助治疗最多1年，主要研究终点是PD-L1阳性及所有随机患者DFS。IMpower010纳入ⅠB-ⅢA期NSCLC已经接受手术及辅助化疗的患者，随机后给予Atezolizumab或最佳支持治疗，每3周注射Atezolizumab1次，最多16个周期，主要研究终点为DFS。ANVIL纳入ⅠB-ⅢA期NSCLC接受手术和化疗的患者，试验组接受1年Nivolumab治疗，每4周1次，最多持续1年。对照组定期随访1年。主要研究终点是DFS和总生存期（Overall survival，OS）。与安慰剂对照的临床研究更引人注目，目前无ICIs辅助治疗确切有效的报道，尚需长期随访才能得出最终结论。

ICIs抑制PD-1/PD-L1轴需要APCs、CD8+T细胞和肿瘤细胞相互作用才能起效，但术后能否产生充足的细胞学效应并不明确。从生物学上看，PD-1/PD-L1抑制剂术前应用，肿瘤和区域淋巴结仍然存在，让免疫细胞充分反应，可能更加合理。

ICIs新辅助治疗的研究终点设定是一个难题。因为术后生存数据需要长时间随访，并受后续治疗影响，所以体现近期疗效的重要指标MPR作为主要研究终点近年来备受关注。MPR是德国病理学家Junker在近20年前针对化疗提出来的。新辅助化疗后切除的手术组织分析≤10%可视肿瘤细胞，称为MPR。MPR的患者比未达到MPR的患者拥有更长的生存期。很多ICIs新辅助的临床研究就应用MPR作为主要研究终点。

近年来，ICIs针对可切除的NSCLC患者新辅助治疗的临床研究越来越多，已经有小样本临床试验数据发表并展示出ICIs新辅助治疗的优势（附表2）。2018年NEJM杂志发表了一项应用Nivolumab新辅助治疗Ⅰ-ⅢA期可切除的NSCLC患者的临床研究，21例患者符合入排标准，应用Nivolumab 3mg/kg，每2周1次，首次治疗4周后进行手术。副反应可耐受，无延迟手术。21例肿瘤被切除，其中20例完全切除。9例（45%）MPR，无论PD-L1阳性或阴性，都有MPR的患者。病理缓解与治疗前TMB有明显相关性。8/9例在肿瘤中及外周血中检测到T细胞克隆数接受免疫治疗后增加。完全缓解（Complete remission，CR）的原发肿瘤中突变相关的、新抗原特异性T细胞克隆在治疗后2～4周快速扩展到外周血中，甚至有一些克隆是Nivolumab治疗前并未检测到的。2019年ASCO公布了后续随访结果，中位随访34.6月时，未达到中位无复发生存期（Relapse free survival，RFS）及OS。15例患者未发生疾病复发且仍存活，2例患者死亡，其中1例死于疾病复发。复发的6例患者中有4例为ⅢA期，2例Ⅱ期，复发患者中5例残余肿瘤比例都>30%。1例患者出现长期免疫相关不良事件，为3级皮肤毒性。MPR患者中1例出现局部复发，治疗后无再次进展。11例非MPR患者中5例复发，1例死于肿瘤。对比治疗无应答人群，循环肿瘤DNA清除和外周血T细胞扩增可能作为治疗应答和检测复发的潜在预测指标。Ⅱ期单臂LCMC3研究，应用Atezolizumab作为ⅠB-ⅢB期可切除的NSCLC新辅助治疗及辅助治疗。患者术前先接受2周期Atezolizumab新辅助治疗，临床获益患者可以接受最长12个月Atezolizumab治疗。主要研究终点为MPR，次要研究终点为ORR、不同PD-L1状态MPR率、毒副反应。2019年ASCO报道了中期分析结果，纳入101名患者，Ⅰ、Ⅱ期患者均接受了手术，10例进展或未进行手术或不可切除的患者均为Ⅲ期。意向性手术人群（N=90）分析，部分缓解（Partial remission，PR）6例（7%），疾病稳定（Stable disease，SD）80例（89%），疾病进展（Progression disease，PD）4例（4%）。3/8例EGFR/ALK+患者达到40%～50%病理缓解。主要疗效人群（N=77）分析，MPR：15/77（19%），病理完全缓解（Pathology complete remission，pCR）为4/77例（5%），38/77例（49%）达到≥ 50%病理缓解。MPR与肿瘤病灶大小变化与PD-L1表达有关，肿瘤缩小越多，MPR率越高。无论PD-L1表达如何，均观察到病理缓解及MPR，但PD-L1越高，病理缓解率越高。TMB与MPR及病理缓解无关。Ⅱ期ICIs新辅助的NEOSTAR研究纳入Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者。该研究分为3组，A组接受Nivolumab 3mg/kg D1、15、29治疗，B组接受Ipilimumab 1mg/kg+ Nivolumab 3mg/kg D1治疗。C组接受Nivolumab+含铂双药化疗D1，22，43，化疗方案为多西他赛或培美曲塞+顺铂。主要研究终点为MPR率，次要研究终点为毒性反应、治疗反应率、RFS、完全切除率、血和组织及大便标本生物标记物与疗效及毒性的相关性。2019年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了A组和B组的初步结果，纳入44例患者（A组23，B组21）。意向性（Intention to treat，ITT）分析，两组总MPR+pCR11例（25%），A组4例（17%），7例（33%）。pCR两组共8例（18%），A组2例（9%），B组6例（29%）。但实际可评估的手术患者为37例（A组21，B组16）。总MPR+ pCR为11例（30%），A组4例（19%），B组7例（44%），总体pCR 8例（22%），A组2例（10%），B组6例（38%）。术前实体瘤疗效评价标准（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）缓解情况与MPR呈正相关，MPR患者ORR为78%，而无MPR的患者ORR为22%， P<0.001。基线PD-L1水平与疗效相关，PD-L1越高出现CR/PR、MPR的几率也越大。未发现不可耐受的毒性、围术期并发症或死亡率增加。NADIM研究也在2019年ASCO上更新了最新数据。纳入ⅢA期可手术的NSCLC，应用Nivolumab 360mg+紫杉醇200mg/m ²及卡铂AUC6新辅助治疗，每3周1次，术后接受Nivolumab 240mg/次，每2周1次，持续4个月，然后480mg/次，每4周1次，持续8个月辅助治疗。主要研究终点是24个月PFS率，次要研究终点为治疗后降期率、完全切除率和缓解率、毒性反应、疾病进展时间、3年OS、手术结局、术中及术后并发症、生物标志物等。ITT分析共纳入44例患者，3例（6.5%）CR，33例（72%）PR，8例（17.5%）SD。93%患者肿瘤降期。35例（85.36%）MPR，其中pCR 25例（71.4%）。未发现术中并发症及术后死亡事件，7例患者有术后并发症，呼吸道感染3例（42.9%），心律失常、气胸、疼痛、神经麻痹、血小板减少、术后肺炎、心房纤颤、肢体蜂窝织炎各1例（14.3%）。

上述研究体现出ICIs新辅助治疗不俗的近期疗效，具有较高的ORR、MPR、pCR，并无明显延迟或影响手术，毒副反应可耐受。但MPR能否转变为远期生存获益有待进一步研究。正在开展的ICIs新辅助Ⅲ期临床研究很多，如Checkmate 816、KEYNOTE-617、IMpower030、AEGEAN等，期待这些研究数据公布。

PACIFIC研究是第一个报道ICIs在局部晚期NSCLC患者同步放化疗后巩固治疗的Ⅲ期临床试验，具有里程碑意义，研究结果改变了Ⅲ期未手术患者治疗模式，将同步放化疗后Durvalumab维持治疗写入了NCCN指南，极大激发了临床对ICIs联合放化疗的探索热情。Durvalumab是一种PD-L1抑制剂，它能阻断PD-L1，PD-L1能与PD-1与CD80结合，让T细胞识别和杀死肿瘤细胞。PACIFIC是对照、双盲、随机的针对Ⅲ期未切除的NSCLC的研究，同步放疗后至少稳定（至少2周期含铂双药化疗，放疗剂量为54～66Gy）的患者，2：1随机分到Durvalumab组（N=473）或对照组（N=236）。同步放化疗后每2周接受Durvalumab10mg/kg或安慰剂治疗1次，最长12个月。放疗规定平均肺剂量≤20Gy，V20≤35%。主要研究终点为PFS，OS。次要研究终点为12及18个月DFS率、ORR、疗效持续时间（Duration of response，DOR）、死亡或远处转移时间、24个月总生存、安全性数据、生活质量评分、药动学特征、免疫原性。

Durvalumab组中位PFS明显延长（16.8月vs 5.6月，HR=0.52， P<0.001），12个月和18个月PFS率Durvalumab组55.9%和44.2%，明显高于对照组35.3%和27.0%。另外，总体反应率（30.0%vs17.8%， P<0.001），中位DOR率（18个月73.5%vs52.2%）也是Durvalumab组更高，中位DOR Durvalumab组未达到，对照组为18.4个月。Durvalumab组中位死亡或远处转移时间是28.3个月，明显好于对照组16.2个月（HR=0.53， P<0.001）。Durvalumab组出现新病灶几率更低（22.5%vs33.8%），尤其是新发脑转移几率（6.3%vs11.8%）。2018年更新了OS数据，12个月OS率为83.1%vs75.3%，24个月的OS率为66.3%vs55.6%，36个月OS率为57%vs43.5%，均为Durvalumab组更高。中位生存随访时间25.2个月，Durvalumab组中位OS未达到，而对照组中位OS为29.1个月，HR0.69，所有预设亚组中均观察到Durvalumab组OS延长。

PACIFIC的毒副反应数据是被临床关注的重点，因为这是第一个肺部放疗与ICIs联用的Ⅲ期临床试验，不确定是否会出现肺炎等毒副反应增加。Durvalumab组与对照组总体毒副反应（96.8%vs94.9%）及≥3级毒副反应（30.5%vs26.1%）发生几率相似。严重毒副反应发生率Durvalumab组29.1%vs对照组23.1%。对照组6.4%患者因毒副反应死亡，高于Durvalumab组4.4%。Durvalumab组15.4%患者因毒副反应中断治疗，而对照组为9.8%。Durvalumab组和安慰剂组最常见引起治疗中断的毒副反应是肺炎（4.8%vs2.6%），放射性肺炎（1.3%vs 1.3%）和肺部感染（1.1%vs1.3%）。Durvalumab组发生所有级别肺炎/放射性肺炎几率为33.9%，高于对照组的24.8%，但3/4级肺炎/放射性肺炎发生率两组无明显差别，分别为3.4%和2.6%。虽然Durvalumab组免疫相关毒副反应发生概率为24.2%，高于对照组的8.1%，但两组3/4级免疫相关不良反应发生率无明显差别，分别为3.4%和2.6%。综上所述，PACIFIC研究中局部晚期NSCLC患者同步放化疗后Durvalumab维持1年体现出PFS及OS延长，总反应率增高，转移率降低，进展或死亡时间延长，且3/4毒副反应特别是肺炎、放射性肺炎、肺部感染几率无明显升高，所以得到了美国食品药品监督管理局的批准。

相对于PD-L1单抗，PD-1单抗能否在巩固治疗阶段发挥作用也为业内关注。Ⅱ期单臂LUN 14-179研究在2018年ASCO报道了初步结果。这个试验主要研究同步放化疗（放疗剂量59～66Gy）后应用Pembrolizumab巩固治疗最长1年的疗效和安全性。入组93人，92人可评价疗效。中位转移或死亡时间并未达到，估计1年和2年OS率为80.5%和68.7%，中位PFS15.4个月，12、18和24个月PFS率为59.9%、49.5%和45.4%。16名患者有肺炎，其中3/4级肺炎为5.4%。中位肺炎发生时间为8.4周（1.1～48.2周）。除气紧（5.4%）外，无其他超过5%的3/4级不良反应。此外，另一项Ⅱ期BTCRC LUN 16-081研究纳入不可切除的ⅢA/ⅢB期NSCLC患者，同步放化疗后按1：1比例随机接受Nivolumab或Nivolumab+Ipilimumab治疗，长达24周。目前已有20例患者可以分析数据，Nivolumab1人停药，Nivolumab+Ipilimumab3人停药。两组均未观察到治疗相关死亡，Nivolumab组有12例≥2级不良反应，而Nivolumab+Ipilimumab组为14例。两组共出现9例≥3级毒副反应，分别为呼吸困难、胸痛、肺炎、喉炎、局限性肺炎、结肠炎、胰腺炎、深静脉栓塞、淀粉酶升高。

同步放化疗同时联合ICIs的疗效与耐受性的临床研究也有一定进展。Ⅱ期临床试验NICOLAS提供了ICIs和同步放化疗同时应用的数据。Nivolumab与同步放化疗同时应用，初始4次每3周1次，每次剂量为360mg，以后每4周1次，每次480mg，直到1年。早期安全性分析显示在同步放化疗基础上加用Nivolumab毒性可耐受。最常见的毒副反应为贫血和疲乏。放疗完全结束后3个月时间内并无≥3级肺炎。2019年ASCO报道了一项Ⅰ期临床研究纳入局部晚期不可切除的NSCLC患者，同步放化疗期间使用Pembrolizumab治疗，每3周1次，连用18周期。总共纳入23例患者，4例患者出现了≥3级的免疫相关不良反应，分别为肺炎2例、高血糖1例、间质性肾炎1例。所有队列都无剂量限制性毒性（Dose limited toxicity，DLT），接受≥ 2次Pembrolizumab治疗的患者中位PFS为20.3个月。DETERRED研究是应用Atezolizumab联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究。纳入不可切除的Ⅱ～Ⅲ期患者，该研究分为两部分，第1部分同步放化疗后接受Atezolizumab巩固化疗，每3周1次，治疗2周期，然后应用Atezolizumab维持治疗最多1年。如第1部分患者耐受性好，继续进行第2部分研究，第2部分患者接受同步放化疗联合Atezolizumab治疗后，进行2周期巩固化疗联合Atezolizumab治疗，最后应用Atezolizumab维持治疗最多1年。第1部分患者中位PFS为18.6个月，OS为22.8个月，第2部分患者中位PFS为13.2个月，因随访时间仅17个月，OS尚未达到。第1部分10例患者，3例出现了≥3级的免疫相关不良事件，分别为呼吸困难、关节痛、肺部感染+气管食管瘘。第2部分纳入30例患者，出现了6例（20%）≥3级免疫相关不良反应，分别为乏力2例，呼吸困难+放射性肺炎、肾炎+乏力、心脏衰竭、呼吸衰竭各1例。该临床试验显示ICIs联合同步放化疗后采用ICIs巩固治疗疗效初见端倪，但还是有一定毒性反应，2级及以上肺炎发生率为16%。

综上所述，PACIFIC研究开创了ICIs在局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固治疗的先河，展示出令人鼓舞的疗效，耐受性较好，已经改写了局部晚期不可手术的NSCLC患者治疗的指南。同时，一系列的临床研究都正在进行中，虽然公布了部分结果，但远期疗效及毒副反应有待继续研究证实（附表3）。

目前已有很多ICIs应用于局部晚期NSCLC患者治疗的临床研究，但大部分临床试验并未得出最终结果，是否ICIs在局部晚期NSCLC综合治疗中获得更好的疗效，目前结论为时过早。仍有很多问题有待回答。治疗时序、模式等方面，新辅助+辅助ICIs治疗、辅助ICIs治疗、单纯新辅助ICIs治疗哪种模式长期生存更好？几个ICIs中哪一个单独或哪几个联合治疗在副反应能耐受的基础上，疗效更好？由于PACIFIC试验不允许交叉，巩固治疗期间应用ICIs和复发转移时再用ICIs哪种模式效果更好？对于初始评估可手术切除的NSCLC患者，尤其是Ⅰ/Ⅱ期患者，新辅助ICIs治疗有无意义？新辅助、辅助ICIs治疗最佳疗程是多长？新辅助、辅助ICIs治疗后未来再出现复发转移能否再次尝试ICIs治疗？

疗效预测标志物方面，虽然PACIFIC研究并未基于PD-L1表达状态选择患者，无论PD-L1≥25%患者还是PD-L1<25%患者，HR均有明显下降。可能联合治疗能使PD-L1阴性患者也能获益。PD-L1在局部晚期NSCLC患者中，能否预测新辅助、辅助、巩固治疗疗效？PACIFIC研究用部分患者开始抗肿瘤治疗前的组织标本检测了PD-L1表达，但放疗可能上调肿瘤PD-L1表达，同步放化疗后PD-L1状态可能改变，因此同步放化疗后重新组织活检后检测PD-L1水平能否预测ICIs疗效？TMB、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）等指标能否在局部晚期NSCLC患者中预测ICIs的疗效？能否用循环肿瘤DNA来预测及评估疗效？在晚期NSCLC有EGFR、ALK等驱动基因阳性患者中，单独应用ICIs治疗有效率低，但在新辅助、辅助、巩固治疗阶段，这部分患者ICIs治疗前景如何？驱动基因阳性是否也是疗效不佳的预测指标？新辅助、辅助、巩固治疗阶段是否存在超进展，能否通过一些检测筛选出这部分患者，尽量避免使用ICIs？

ICIs与放化疗联合方面，质子治疗等先进技术是否比目前常规放疗在与ICIs联合治疗时更能体现出治疗优势？在局部晚期NSCLC患者中，与ICIs联合时，SBRT较常规分割放疗是否更有协同效应？有ICIs配合的情况下，局部晚期NSCLC放疗是否还需要做到根治剂量？下调放疗剂量是否能依然维持疗效而又减轻放疗相关毒副反应？诱导ICIs、与放化疗同步ICIs、巩固ICIs哪一种或哪几种治疗模式是优选方案？化疗联合免疫治疗在晚期NSCLC患者中体现了比单药更好的疗效，ICIs+化疗巩固治疗是否会比单纯ICIs巩固治疗疗效更佳？在PACIFIC实验中，Durvalumab在2周内使用（HR=0.39；CI0.26～0.58）vs超过2周使用（HR=0.63，CI 0.49～0.80），提示同步放化疗后越早应用ICIs效果越好，可能存在免疫治疗应用的重要时间窗，同步放化疗后何时开始应用ICIs是最佳时机？

ICIs单药或与放化疗联合治疗开启了局部晚期NSCLC免疫治疗的新篇章。PACIFIC试验疗效及安全性数据确立了Durvalumab在未手术的局部晚期NSCLC巩固治疗中新的标准地位。很多应用ICIs治疗局部晚期NSCLC的临床试验正在进行中，有一些研究的初步结果体现出了一定的疗效，并发现一些毒副反应，但尚需进一步大规模临床研究结果证实。如何选择治疗时序、治疗模式、如何应用生物标志物预测疗效等问题有待进一步探索。