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第十二节 进行性家族性肝内胆汁淤积
【概念】
进行性家族性肝内胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一种常染色体隐性遗传性肝细胞胆汁淤积症，以儿童多见，胆汁酸盐和磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine）分泌障碍导致的肝内进展性胆汁淤积性疾病。分为三型：①PFICⅠ型， FIC1（familial intrahepatic cholestasis 1）缺陷，又称为Byler病；②PFICⅡ型，胆汁酸盐输出泵（bile salt export pump， BSEP）基因缺陷，又称为Byler综合征；③PFICⅢ型，多药耐药基因3（multidrug resistant 3， MDR3）缺陷。
PFICⅠ型： ATP8B1（18q21-22）突变，该基因多表达于肝脏、肠道和胰腺，属于氨基磷脂翻转酶，可将磷脂酰丝氨酸从细胞膜脂质外层翻转至脂质内层；该蛋白功能异常导致淤胆的机制不明。
PFICⅡ型： ABCB11（2q24）突变，该基因编码BSEP，为肝细胞膜毛细胆管侧ATP依赖的胆汁酸转运蛋白；
PFICⅢ型： ABCB4突变，该基因编码MDR3糖蛋白，亦属于翻转酶，可将磷脂酰胆碱从毛细胆管细胞膜脂质内层翻转至脂质外层。该蛋白缺陷可导致微粒（micelles）稳定性下降，导致胆固醇结晶化，胆石形成，最终导致小胆管阻塞。
【临床特点】 1.流行病学 （1）发病率：
1/100 000～1/50 000。
（2）发病年龄：
多在婴幼儿期发病。
（3）性别：
男女无差别。
2.症状
PFICⅠ型：出生1年内发病，表现为显著地瘙痒和黄疸，肝外表现包括腹泻、胰腺炎等，部分患儿难以成活；
PFICⅡ型：显著的肝内淤胆，瘙痒及黄疸；
PFICⅢ型：瘙痒、淤胆，粪便颜色变浅，肝大，可出现门脉高压、肝功能衰竭、肝硬化、肝细胞癌。
慢性淤胆可导致脂肪吸收障碍、脂溶性维生素缺乏及体重下降。PFICⅡ型发展为肝癌的危险性增高。
3.实验室检查
三型均可出现血清胆汁酸水平升高，PFICⅠ型和PFICⅡ型的患者GGT水平正常，PFICⅢ型患者GGT水平升高，胆汁成分分析显示磷脂成分含量减少。
4.治疗
肝移植，部分胆汁外分流术（partial external biliary diversion，PEBD），减少胆汁酸重吸收。药物治疗包括熊去氧胆酸、利福平、考来烯胺（cholestyramine）、苯巴比妥。
5.预后
进展性病例大多在成人之前因肝硬化、肝功能衰竭死亡。
慢性淤胆可导致脂肪吸收障碍、脂溶性维生素缺乏和体重减轻。 BSEP突变可导致肝癌发生的风险增高。
【病理特点】 1.大体特点
进展期病变大体多表现为结节性肝硬化，肝脏表面及切面可因淤胆呈墨绿色。
2.镜下特点
三型进行性家族性肝内胆汁淤积的组织学表现类似，可见汇管区扩大，伴有显著的炎症、胆管反应和纤维化改变，小叶间胆管可因炎性损害而减少，PFICⅢ型中有时可在汇管区小叶间胆管见到胆栓形成，但胆管周围多无纤维化改变，亦无上皮损害表现。小叶内可见毛细胆管内淤胆、胆栓形成，汇管区周边肝细胞胆管化，小叶内同时可见肝细胞坏死、巨细胞转化，小叶结构破坏、紊乱（图2-6-12-1）。
图2-6-12-1 进行性家族性肝内胆汁淤积
A.小叶间肝细胞再生，可见显著的假腺样结构；B.小叶内可见假腺样结构和多核肝细胞；C.小叶内可见毛细胆管内淤胆、胆栓形成；D.小叶结构紊乱，肝硬化形成；E.肝小叶结构紊乱，假小叶形成，可见显著的假腺样结构；F.小叶内可见显著的假腺样结构；G.Masson染色显示肝小叶结构紊乱，假小叶形成
PFICⅠ型相对表现轻微，多以单纯的淤胆性改变为主，PFICⅡ型常出现巨细胞肝炎表现，而PFICⅢ型表现最为严重，纤维化和胆管增生显著，胆管中可见到胆固醇裂隙，可迅速进展为胆汁性肝硬化。
3.免疫组化染色和特殊染色
PFICⅠ型毛细胆管CDT3、GGT、pCEA表达降低；PFICⅡ型毛细胆管BSEP阴性，pCEA阳性；PFICⅢ型毛细胆管MDR3阴性，pCEA和BESP阳性。Masson染色显示肝小叶结构紊乱，假小叶形成（图2-6-12-1 G）。肝细胞CK7染色阳性（图2-6-12-2）和铜染色阳性（图2-6-12-3）。
图2-6-12-2 免疫组化CK7染色显示显著的肝细胞胆管化和胆管反应
图2-6-12-3 铜染色显示肝细胞内铜颗粒沉积（红氨酸染色）
4.电镜
PFICⅠ型：毛细胆管扩张，其内可见粗糙、颗粒状的胆汁成分。
PFICⅢ型：胆管和毛细胆管内可见胆固醇裂隙。
【鉴别诊断】
很多遗传和代谢性疾病均可表现为儿童时期的淤胆性改变，组织学表现与PFIC难以区别，鉴别诊断依赖于临床表现、血清学指标及遗传学分析。
1.胆汁酸合成缺陷（bile acid synthesis defect）
血清GGT和胆汁酸浓度均降低。
2.胆道闭锁
组织学表现主要集中在汇管区，表现为显著地纤维化、化脓性胆管炎、胆管反应及胆管内胆栓形成，小叶内表现轻微；胆道造影可协助明确诊断。
3.原发性硬化性胆管炎
特征性的表现为胆管周围葱皮样纤维化，但在活检标本中很少能见到；胆道造影可显示胆管狭窄和扩张表现。