恶性肿瘤骨转移的治疗目标包括：①缓解疼痛，恢复功能，提高生活质量；②预防或延缓骨相关事件（SREs）的发生，是否将控制肿瘤进展、延长生存期作为治疗目标需视病情而定。恶性肿瘤骨转移治疗的总体策略是采用以缓解症状、改善生活质量为主要目标的姑息性治疗（证据级别：Ⅰ；推荐级别：A）。对于预期抗肿瘤治疗有效的患者，应根据病情进行合理的抗肿瘤治疗。为骨转移患者制订切实可行的治疗目标，不仅能切实有效地缓解骨转移患者的痛苦，避免发生严重的并发症，而且有利于合理利用有限的医疗资源。

治疗恶性肿瘤骨转移的基本方法包括镇痛药物治疗、双膦酸盐类药物治疗、放射治疗、化疗、内分泌及分子靶向治疗等抗肿瘤治疗。其他方法包括手术治疗、对症支持与康复治疗（图1-2）。骨转移姑息性治疗方案制订的基本原则为明确治疗目标、个体化综合治疗、动态评估病情及调整治疗方案。

我们应遵循晚期恶性肿瘤姑息性治疗的基本原则，针对骨转移及其并发症等病情给予对症处理及最佳支持治疗；积极缓解肿瘤及骨转移所致的躯体症状，提供心理及精神支持治疗，改善患者的功能状态和生活质量；指导恶性肿瘤骨转移患者在日常活动中如何注意避免对骨骼影响较大的动作和活动，以降低发生病理性骨折的风险。

1.已发生病理性骨折的患者，注意观察患者骨折远端的脉搏情况、皮温和色泽，有无肿胀及感觉和运动障碍。避免对骨转移部位按摩，以免造成病理性骨折而引起截瘫。

2.对于长期卧床的患者，要定时给予翻身及按摩受压部位。皮肤护理时动作要轻，禁用推、拉、拽等动作，要用手平移患者。起床、翻身时应有医护人员或家属的帮助，应保持同一水平线、轴线翻身，动作轻柔、缓慢，不可拖，防止损伤脊髓而造成瘫痪。减轻骨突出部位的压迫，用软枕、毛巾垫、海绵等物品架空骨突出部位。

3.由于患者活动少及长期卧床，容易发生便秘，饮食上要多食粗纤维食物，促进肠蠕动而保持大便通畅。

4.剧烈疼痛是晚期骨转移癌症患者最常见、最主要的症状之一，给患者的身心带来很大的伤害，此时患者容易出现焦虑、恐惧、失望等不良的情绪反应，因此，一定要加强患者的心理护理工作。可以让患者使用转移注意力的方法，如看电视、看书、听音乐等。另外，患者家属应掌握更多的关于肿瘤骨转移疼痛方面的知识，帮助患者分析原因，解释与疼痛相关的生物学、心理学问题，让患者正确地对待疼痛，在思想上有所准备。另外，还可通过暗示疗法、物理疗法等使患者解除心理压力和负担，从而使疼痛减轻。

5.放疗照射野内的皮肤要保持局部清洁、干燥，内衣要柔软，床铺保持平整、干燥，预防放疗性皮炎及压疮的发生。

6.在放疗及日常生活中要注意患者的安全，防止摔倒及坠床而引起骨折。对胸、腰椎转移造成躯体移动障碍的患者，应防止脊髓受压。请康复科会诊，提供必要的支具来帮助患者恢复生活自理能力，如颈、腰椎转移患者使用颈托、腰托，以帮助患者使活动尽可能不受限，同时避免脊椎压缩性病理性骨折。骨转移患者在生活中不要提拿或高举重物，也不要突然转头、弯腰，更不要做剧烈活动，穿平底防滑鞋，行走轻慢，不要奔跑。患者翻身、起床、坐、立、行走都需要注意，防止骨折部位过度负重，防止用力不当，防止突然扭转身体等动作，以减少因活动不当所致的转移部位发生病理性骨折的风险。对有溶骨损害的患者，应限制活动，卧床休息，帮助患者翻身时避免推、拉、拽，在同一水平线上呈轴线翻身，仅有骨质疏松而无骨质破坏，鼓励患者适当锻炼，增强活动能力，提高生活质量。

骨疼痛是骨转移患者的主要症状，持续有效地缓解骨疼痛是恶性肿瘤骨转移治疗的主要策略。缓解骨疼痛的止痛治疗方法包括使用镇痛药、放射治疗、使用双膦酸盐、抗癌治疗等。尽管缓解骨疼痛的治疗方法多种多样，但是镇痛药治疗在骨疼痛的治疗中具有不可取代的作用。镇痛药治疗是骨转移疼痛治疗的关键及基础性治疗用药。

骨转移疼痛的镇痛药治疗应遵循WHO癌症疼痛治疗的基本原则（证据级别：Ⅰ；推荐级别：A），针对患者的疼痛程度选择不同“阶梯”的镇痛药物。WHO癌症三阶梯止痛治疗的5项基本原则为口服及无创途径给药，按阶梯给药，按时给药，个体化给药，注意具体细节。常用的镇痛药物包括非甾体抗炎药、阿片类镇痛药及辅助用药三大类。非甾体抗炎药及阿片类镇痛药是缓解骨转移疼痛的主要药物，辅助用药适于与非甾体抗炎药和/或阿片类镇痛药联合应用，用于进一步增强缓解神经病理性疼痛等特殊类型疼痛的功效。

选择非甾体抗炎药（包括COX-2抑制剂），或选择含有阿片类镇痛药的非甾体抗炎药复方制剂。酌情联合应用辅助药物。每次处置前再次全面评估。

选择阿片类镇痛药，如可待因、双氢可待因，同时给予非甾体抗炎药，或阿片及非甾体抗炎药复方制剂。当非甾体抗炎药的用药剂量超过或接近限制剂量时，建议只增加阿片类镇痛药的用药剂量。酌情联合应用辅助药物。具体如下：

吗啡15mg，口服，每4小时1次，按需或按时给药。羟考酮5mg，口服，每4小时1次，按需或按时给药；氢吗啡酮2mg，口服，每4小时1次，按需或按时给药。

非甾体抗炎药、抗抑郁药、抗癫痫药物。

每隔24～48小时后再次评估。

选择强阿片类镇痛药，如吗啡即释片、吗啡缓释片或羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂。同时给予非甾体抗炎药，或阿片及非甾体抗炎药复方制剂。根据病情将阿片类镇痛药的剂量调整至最佳的止痛安全用药剂量。酌情联合应用辅助药物。具体如下：

吗啡20mg，口服，每4小时1次，按需给药（未用过阿片类药物者）；增加当前使用剂量的30%［缓释及即释（解救）阿片类药物］；给予吗啡、氢吗啡酮或者羟考酮的解救剂量；考虑静脉给予阿片类药物的滴定剂量（患者自控镇痛方式也可用于剂量滴定）。

根据疼痛情况进行适时评估。

需注意所有接受阿片类药物治疗的患者在治疗开始时，应该：①通便处理（如口服番泻叶1片，每日2次）；②止吐治疗（如甲氧氯普胺10mg，餐前30分钟或睡前给药）；③针对疼痛的健康教育宣传；④必要时给予心理支持。

中、重度疼痛可选择口服吗啡即释剂和缓释剂。对于没有接受阿片类药物治疗的患者，吗啡即释剂首次口服用药的剂量规定为15～30mg，每4小时1次。对于接受其他阿片类药物治疗的患者（通常是可待因及羟考酮），改用吗啡时，计算不同止痛药物的等效剂量很重要（表1-1）。对于起始用药剂量不足的患者，需及时进行剂量滴定，增加用药剂量，尤其在处理重度疼痛患者时。

如果患者在用止痛药物后仍有轻至中度疼痛，同时未出现过度镇静或昏睡，可滴定增加用药剂量，在初始给药2小时后，以原用药剂量的25%～50%追加用药。但如果仍然有中度疼痛，则以原用药剂量的50%～100%追加用药，即用药量为初始用药量的150%～200%。药物达稳定作用状态需要一定的时间，因此当患者出现嗜睡或昏睡时，应适当减少滴定药物剂量。无论患者的用药剂量如何（即使患者已增加用药剂量），只要用药时间间隔已经超过药物从胃吸收的时间，就可以追加药物剂量。另一种滴定剂量的方式比较简单，即下一次用药剂量增加50%，但用药间隔时间不变（一般每4小时1次）。每当用药剂量较高时（如吗啡100mg，每4小时1次），临床医师滴定增加患者的用药剂量可能不是用恰当的剂量以达到缓解疼痛的目的，而是以低剂量水平滴定增加剂量，如以原用药的20%～30%的幅度（20～30mg）追加剂量治疗。

当使用短效吗啡达到有效的止痛作用时，可以计算24小时所需的用药剂量，改用长效制剂。同时需要备用短效吗啡制剂，有助于必要时处理患者的暴发痛。暴发痛（breakthrough pain，BTP）是指在用阿片类药物治疗的患者稳定的疼痛形式的基础上出现的疼痛短暂剧烈发作。暴发痛是由于药物剂量作用结束后的间歇期的血浆阿片类药物浓度降低，导致了疼痛程度的增加。用于治疗突发性疼痛的短效吗啡的分次剂量为长效吗啡24小时用药总量的5%～17%，24小时内发生暴发痛的次数控制在2～3次以内。如果需要更高剂量的药物，或每24小时内仍发生3次以上的暴发痛，常提示应该增加长效阿片类药物的用药剂量，或考虑其他辅助药物或干预性措施来治疗疼痛。

阿片受体激动剂的止痛作用与不良反应不尽相同，部分患者需要较高剂量的阿片受体激动剂才能达到理想的止痛治疗效果，而用药剂量越高，出现不良反应的概率就越高，如恶心、呕吐或镇静。因而，当患者用某一种阿片受体激动剂（如吗啡）出现严重毒性反应时，或长期用药、高剂量用药或肾功能不全的患者，可能出现阿片受体激动剂活性代谢产物蓄积的问题，更换阿片类药物的种类可能使这些患者获益。

大多发生在阿片类药物治疗的初期，或明显增加用药剂量后。多数患者对过度镇静症状迅速产生耐受，该不良反应多在3～5天消失，止痛作用却仍然保持。癌症疼痛患者如果在接受恒定用药剂量的阿片类药物治疗时发生过度镇静症状，应该怀疑是否出现阿片类活性代谢产物蓄积的问题，如吗啡-6-葡萄糖醛酸苷。这种情况常发生于接受高剂量阿片类药物或肾功能不全的患者。由于许多晚期患者病情严重，如高钙血症等代谢异常或其他一些伴随疾病也可导致镇静，因此，鉴别非阿片类药物原因十分重要。治疗阿片类药物所致的过度镇静不良反应，可以改用其他阿片类药物（不同种类的阿片类药物出现过度镇静反应的发生率不一样），或合用其他精神刺激剂，如哌甲酯或莫达非尼。

症状大多发生于用药初期或增加用药剂量时。与过度镇静类似，接受阿片类药物治疗的癌症患者出现恶心等症状可能是多种因素所致，如严重便秘、肿瘤引起的衰竭、胃炎、颅内压升高、阿片类代谢产物蓄积等。在开始治疗的第1天同时有规律地预防性使用止吐药，大多数患者的恶心、呕吐症状会消失。消化道动力药物（如甲氧氯普胺10mg，口服，一日1次）可以有效地控制恶心、呕吐症状。地塞米松（2～4mg，口服，一日1次）也具有与甲氧氯普胺类似的止吐效果，但是连续用药1～2周或更长时间可能出现严重不良反应。还有一种合理选择是考虑低剂量的氟哌啶醇，它的抗多巴胺作用对于阿片类药物导致的恶心症状可以起到关键作用。

是阿片类药物最常见的不良反应。由于阿片类药物作用于胃肠道和脊髓，导致肠分泌减少及肠蠕动减慢而引发便秘。虽然机体对阿片类药物的过度镇静和恶心等反应可迅速产生耐受性，但是对阿片类药物的平滑肌作用产生耐受性却非常缓慢。因此，慢性疼痛使用阿片类药物时，便秘症状会持续存在。一旦开始用阿片类药物治疗，就应该给予抗便秘治疗，保持规律排便，需刺激肠蠕动及软化粪便，以防止便秘的不良反应。甲基纳曲酮是选择性外周胃肠道阿片受体拮抗剂，是纳曲酮的第四代衍生物，已被批准用于治疗阿片类药物引起的便秘，它不会影响阿片类药物的止痛效果，也不会引起戒断症状。

是阿片类药物最严重的不良反应，严重时可以导致窒息。阿片类药物过量导致死亡几乎都是由于呼吸抑制。吗啡样激动剂在吗啡等效剂量下也会产生同样的呼吸抑制。呼吸抑制常发生于初次使用阿片类药物且快速给药的患者，常伴有中枢神经系统抑制的其他症状，包括过度镇静和意识模糊。反复使用阿片类药物后，患者可以对药物迅速耐受。因此，慢性疼痛使用阿片类镇痛药治疗不会出现明显的呼吸抑制的危险。一旦发生呼吸抑制，可以使用阿片类药物的特异性拮抗剂纳洛酮治疗，纳洛酮以1∶10的稀释剂量用药，仔细滴定用量，防止在纠正呼吸抑制的同时出现戒断综合征。长效止痛药物，如美沙酮、芬太尼透皮贴剂或吗啡缓释剂可能引起呼吸抑制的危险性增加。呼吸抑制的危险因素包括阿片类药物的活性代谢产物蓄积，同时合用其他抑制剂如苯二氮 类药物或乙醇。初步证据还表明，有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征病史的患者合并呼吸道并发症的风险会增加。虽然呼吸抑制是阿片类镇痛药最严重的不良反应，但是癌性疼痛患者长期使用阿片类药物罕见发生呼吸抑制。

过敏反应在阿片类药物使用中较少发生，不过患者常描述对多种阿片类药物过敏。这些反应其实常是患者或医师将恶心、过度镇静、呕吐、多汗等阿片类药物的不良反应误认为是过敏反应。在绝大多数情况下，与患者进行简单的交谈，就可以弄清这些是阿片类药物的过敏反应还是药物的不良反应。

尿潴留是由阿片类药物改变膀胱平滑肌张力，使括约肌张力增加而引起的，常发生于老年患者。对于这一暂时性的不良反应，可能有必要导尿治疗。尿潴留的不良反应很快会发生耐受，不影响止痛治疗。

随着癌性疼痛评估与治疗方面的宣传教育工作的加强，癌痛患者接受阿片类药物的用药剂量较前增加，用药持续时间也延长。某些不良反应与积极使用阿片类药物有关，这些不良反应只有在晚期癌症患者接受高剂量阿片类药物时才可能发生，如认知障碍、对中枢神经系统的其他影响（幻觉、肌阵挛、癫痫大发作，甚至痛觉过敏症状）、肺水肿。给予苯丙胺衍生物如哌甲酯，可逆转某些认知功能障碍。对于接受高剂量阿片类药物治疗的患者，使用简单智力状态检查（MMSE）量表进行检查是有效的。低剂量氟哌啶醇0.5～2mg，每日2次可改善幻觉症状。肌阵挛可用氯硝西泮治疗，初始用量氯硝西泮0.5mg，口服，每日2次，然后每3日滴定1次剂量，日最高用量20mg。

大部分非阿片类镇痛药都是NSAIDs，其抗炎效果也是其止痛机制的关键所在。肿瘤生长对周围组织会产生炎性效应及机械性压迫效果，导致周围组织释放前列腺素、血管缓激肽及血清素等，这些细胞因子参与并放大周围组织的疼痛反应。前列腺素与骨转移疼痛相关，可能是因为前列腺素参与了骨的再吸收过程。NSAIDs通过阻断前列腺素的合成而发挥止痛、退热、抗炎作用。NSAIDs单药用于癌性疼痛的止痛治疗具有天花板效应，达到最大效应之后，提高剂量并不能增加止痛效果。表1-2给出了常用的几种NSAIDs的初始剂量及安全剂量范围。

NSAIDs具有很多潜在的严重不良反应，如胃炎、消化道出血、血小板功能受抑制而导致的出血、肾衰竭、心脏毒性等。这些不良反应的发生与NSAIDs抑制前列腺素合成有关。

胃肠道并发症包括胃痛、恶心、呕吐、出血，严重情况还可能出现穿孔。抑制前列腺素合成是发生胃肠道并发症的主要机制。环氧化酶（COX）-2抑制剂（如塞来昔布及其他一些类似药物）可以选择性地抑制炎症组织表达COX-2，对通常由胃及肾表达的COX-1无太大影响，胃肠道毒性与其他非甾体类药物相比降低50%，因此，COX-2抑制剂被广泛用于临床，但同时需注意其心脏毒性，根据患者的用药情况及风险-获益比来讨论心脏毒性是必要的。

NSAIDs最常见的中毒性肾损伤表现是肾衰竭，肾衰竭的发生主要与前列腺素合成受抑及随后产生的血管扩张有关。肾功能受损时，阿片类药物的活性代谢产物清除减缓，容易导致患者出现嗜睡、精神错乱、幻觉以及全身肌阵挛，因而对合用阿片类药物和NSAIDs的患者需要检测肾功能。

阿司匹林、苯丙酸及保泰松的使用可以导致肝功能受损，而双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、吡洛芬及舒林酸的肝功能受损较少见。舒林酸可能导致胆汁淤积的发生率升高。

使用NSAIDs时可以出现表现各异的皮肤过敏反应，如红斑、皮疹及皮肤瘙痒，也可表现为血管顺应性增加如血管神经性水肿、血管收缩异常等，部分患者出现呼吸系统的过敏反应如鼻炎、哮喘等。值得指出的是，阿司匹林可引起非常严重的过敏反应危象，这是一种综合征，其临床表现为呼吸困难、突发的无力、大汗、虚脱等。

NSAIDs的血液系统不良反应包括血小板功能下降、红细胞发育不良性贫血、粒细胞缺乏等。阿司匹林的类似物三水杨酸胆碱镁的胃肠道毒性相对较低，且较少导致血小板功能障碍。

虽然在合理用药的情况下，阿片类镇痛药能控制大多数患者的疼痛，但是治疗也可能产生一些新的症状，或加重某些症状，尤其是恶心和嗜睡。可作为辅助性药物的标准如下：增加阿片类镇痛药的止痛作用（辅助止痛药）；减少阿片类药物的毒性反应；改善终末期癌症患者的其他症状。

对乙酰氨基酚是一种外周性镇痛药，不抑制外周前列腺素的合成，因此，它不具有抗炎作用及相关的其他NSAIDs的不良反应。对乙酰氨基酚可与阿片类药物安全合用，并有证据表明，加入对乙酰氨基酚可以明显改善止痛效果。肝毒性仍然是主要的不良反应，尤其是在使用复合制剂时应认识到这一点。美国FDA限制对乙酰氨基酚每单剂量处方中的含量不超过325mg，患者使用对乙酰氨基酚的剂量不超过4g/d。

三环类抗抑郁药被证实对很多病理性疼痛有效，尤其是感觉异常性疼痛或以灼痛为特征的神经病理性疼痛。阿米替林和地昔帕明能有效治疗疱疹后神经痛、糖尿病神经病理性疼痛及其他一些神经病理性疼痛。阿米替林或丙米嗪治疗应从小剂量（25mg，睡前服）开始；如果不出现过度镇静症状及令人不舒服的抗胆碱能不良反应，可以每隔3天逐渐增加用药剂量：最高日剂量为150mg。

三环类抗抑郁药的不良反应主要是自主神经系统症状（如口干、直立性低血压）和中枢系统症状（如嗜睡、精神错乱）。该药的治疗剂量也可引起心血管不良反应，包括心率加快、P-R间期延长、心室内传导阻滞、Q-T间期延长及T波低平。由于这些症状主要发生于衰竭患者，因此，全身情况衰竭的患者慎用抗抑郁药。

度洛西汀是5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，已被批准用于治疗糖尿病神经病理性疼痛，用药剂量为60mg，每日1次。治疗成人抑郁症时，需要密切观察抑郁症状有无恶化以及有无自杀倾向等。在刚开始用药时或在治疗中改变药物剂量时，需更加密切地观察患者的情绪变化。总而言之，目前所有的临床经验及大多数专家共识均认为三环类抗抑郁药及度洛西汀可用于治疗起源于中枢性、传入神经阻滞性及神经病理性疼痛。

卡马西平、苯妥英、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、氯硝西泮等药物单用或与三环类抗抑郁药物联合使用，已成功用于治疗神经病理性疼痛。临床观察结果显示，主诉为枪击样痛、撕裂样疼痛、烧灼样疼痛或感觉过敏性疼痛的患者中，有1/3～1/2的患者使用抗惊厥药物后疼痛有改善。治疗神经病理性疼痛的有效剂量目前还不明确，也没有明确的停药指征和用药顺序。由于增加加巴喷丁的剂量时会出现很多不良反应，如嗜睡，因此，增加剂量的过程应足够缓慢，持续数周。

糖皮质激素选择性地用于晚期癌症患者可以减轻疼痛，改善食欲与活动能力，不过该治疗可能只在短期内起作用。糖皮质激素改善终末期患者症状的作用机制不明，可能与前列腺素代谢而产生欣快感有关。尚未确定激素治疗的最佳用药方案。疼痛治疗时，泼尼松或地塞米松治疗的最常见口服剂量分别为30～60mg及8～16mg。一旦症状改善，就应该减量至最低有效用药剂量。虽然晚期癌症患者使用激素时并不将长期不良反应作为重要的考虑内容，但是激素治疗可能出现某些不良反应，特别是免疫抑制作用、近躯体端肌肉疼痛及精神症状。精神症状的发生率为3%～50%，严重症状的发生率为5%。激素治疗引起功能失调的症状可表现为轻至重度情绪异常、精神异常及整体认知障碍等。

可乐定是一种α ₂肾上腺素受体激动剂，最初被用于治疗高血压。可乐定经口服途径给药，或经硬脊膜外途径注射给药。对照研究显示，该药可有效控制癌性疼痛，尤其是神经病理性疼痛。1974年，Pualzow首先提出可乐定具有镇痛作用，后发现脊髓是α ₂肾上腺素受体激动剂产生镇痛作用的主要部位，且椎管内注射比静脉给药效果更好。鞘内注射后疼痛缓解率比吗啡高10～20倍，且不抑制呼吸，也不阻滞感觉、运动神经。若可乐定与吗啡等麻醉性镇痛药配伍则镇痛更加完善、时效更长，临床上吗啡+可乐定用于晚期癌症患者镇痛，镇痛效果好、时效较长。研究认为可乐定与麻醉性镇痛药可产生协同作用，同时认为可乐定的镇痛作用局限于脊髓。

双膦酸盐是内生性焦磷酸盐的同分异构体。第一代双膦酸盐以氯屈膦酸为代表；第二代是含氮的双膦酸盐，以帕米膦酸、阿仑膦酸为代表；第三代包括具有含氮杂环结构的唑来膦酸和含氮不含杂环结构的伊班膦酸（表1-3）。双膦酸盐类药物与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位。双膦酸盐被骨骼的破骨细胞选择性吸收，并选择性地抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收。体外和动物实验显示，双膦酸盐可能通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞黏附、浸润和新生血管形成等机制，产生直接与间接抗肿瘤作用。初步临床研究显示，双膦酸盐可能延长晚期肿瘤骨转移患者的无进展生存时间，内分泌治疗联合唑来膦酸用于早期乳腺癌的辅助治疗，可明显降低复发风险。双膦酸盐与化疗联合应用，可提高化疗疗效。各类双膦酸盐具体使用方法见表1-4。

双膦酸盐通过抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减轻骨疼痛，降低发生SREs的风险。荟萃分析结果显示，双膦酸盐可以显著降低骨转移患者发生椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨折、高钙血症等SREs的风险。双膦酸盐改善骨骼健康状况及降低SREs风险的疗效可靠，长期用药安全性好，而且适于与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等常规抗癌治疗联合应用，也可与阿片类镇痛药联合使用。因此，双膦酸盐虽然不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药。

双膦酸盐是防治SREs的基础用药，应强调早期、长期、规律治疗（证据级别：Ⅰ；推荐级别：A）。一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。无骨痛等临床症状，但已确诊骨转移的患者，仍然建议常规使用双膦酸盐治疗。对于仅ECT阳性疑似骨转移的患者，不推荐常规给予双膦酸盐治疗。关于骨转移患者接受双膦酸盐治疗的持续用药时间问题，大多数临床研究中双膦酸盐治疗时间都在6个月以上。研究结果显示，双膦酸盐持续用药的疗效肯定，而且安全。此外，由于骨转移患者始终存在发生SREs的风险，患者有必要持续接受预防或延缓SREs风险的治疗，如无用药禁忌，双膦酸盐用药时间应为6个月以上。新的研究结果证明，双膦酸盐使用超过2年仍可显著降低SREs风险。Clemons等的研究显示，双膦酸盐治疗期间出现骨疼痛加重或SREs时，继续接受唑来膦酸治疗，可减少SREs再次发生的风险。Wyngaert等的研究显示，与间断使用唑来膦酸的患者相比，持续规律使用双膦酸盐的患者SREs风险降低58%。双膦酸盐的停药指征包括用药过程中监测到与双膦酸盐明确相关的严重不良反应；治疗过程中患者的肿瘤病情明显恶化，出现其他脏器转移并危及生命；临床医师认为继续用药患者不能获益时需要停药。一些前瞻性研究显示，尽管双膦酸盐联合外照射在止痛方面并不优于单独外照射，但是在毒性作用可接受的前提下，联合治疗也可发挥良好的止痛作用和促进骨质修复及重新骨化的作用。双膦酸盐联合单次大剂量放疗或多分割高剂量放疗均安全有效。

由于双膦酸盐类药物具有胃肠道不良反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病），胃肠道吸收率低，需空腹用足够水送服，口服30分钟内不宜进食和卧床，以免加重对胃肠道的刺激性；与非甾体抗炎药合用还会增加胃肠道不良反应，有急性上消化道疾病者禁用，食管狭窄或其他食物排空障碍患者、对吞咽困难或有其他肠道疾病的患者应慎用。双膦酸盐类药物静脉注射容易发生肾毒性，肾毒性的发生率为9%～15%，特别是快速静脉注射时，可能高浓度的药物在血液中与钙螯合成化合物，最终造成严重的肾损害。建议在双膦酸盐治疗前评估肾功能，根据肌酐清除率调整药物剂量（表1-5），给药前保持水化状态，并每月检测1次肾功能，对长期（2年以上）接受双膦酸盐治疗的患者，建议每次用药前检查肾功能，具体时间间隔可以根据临床实际情况判断。双膦酸盐的肾毒性具有剂量和时间依赖性，美国临床肿瘤学会建议帕米膦酸盐静脉注射时间应大于2小时，以避免造成肾损害事件，缓慢注射2～4小时可有效避免肾损害的发生。另外，帕米膦酸盐在使用过程中应注意以巩膜炎为主的眼部不良反应（通常发生在静脉给药6小时或2天内）。据报道阿仑膦酸盐低剂量静脉注射或较大剂量口服给药，不会出现眼部不良反应。双膦酸盐还可能会引起流感样症状，如暂时性的发热（是一种急性反应，伴随血清淋巴细胞和其他血象的改变，注意观察即可）、肌肉骨骼疼痛（发生严重疼痛时，应考虑停药处理），以及治疗高钙血症时诱发的血钙过低。另外，罕见的还有帕米膦酸钠引起的脱发。双膦酸盐相关性下颌骨坏死（ONJ）是罕见的严重不良反应，相对较多发生于长期应用双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者，发病机制尚不明确，可能机制如下：①双膦酸盐对破骨细胞活性的影响可以抑制骨骼重塑；②破骨细胞活性及骨骼重塑受抑进一步影响新骨合成；③双膦酸盐还改变骨内的血液供应和血管形成。此外，颌骨坏死还与基因多态性相关（例如CYP2C8 SNP）。但使用唑来膦酸的ONJ发病概率较高，且随时间延长，发病率逐渐升高。有研究表明，使用唑来膦酸1年的发病率在1%以内，而3年则达21%；而单独使用帕米膦酸盐或先用帕米膦酸盐以后再改用唑来膦酸的1年发病率为0，3年也仅为4%。报告发生该不良反应的病例大多为长期接受高活性双膦酸盐治疗（包括口服双膦酸盐），近期接受过拔牙及口腔外科手术治疗，诊断肿瘤的同时已发生骨质破坏或骨质疏松，应用激素类药物以及其他药物，高龄，吸烟、饮酒的患者。建议双膦酸盐治疗前（3个月内），进行常规口腔检查及预先处理口腔疾病；双膦酸盐治疗期间应保持口腔清洁，定期检查口腔及慎行创伤性口腔科治疗。

目前双膦酸盐在恶性肿瘤骨转移的应用证据为Ⅰ；推荐级别为A。但是有些临床上长期、广泛使用的双膦酸盐，目前尚缺乏大型临床研究证据的支持；而且，也并非所有的恶性肿瘤骨转移均存在相应双膦酸盐治疗的使用证据，目前尚存在争议。

放射治疗是骨转移疼痛最有效的治疗方法。放射治疗用于恶性肿瘤骨转移治疗的主要作用包括缓解骨疼痛、降低病理性骨折的发生率、减缓照射区病灶进展。放射治疗缓解骨痛的有效率为59%～88%。值得注意的是，放疗缓解骨痛需要一定的时间才能显效，因此，对于放疗显效前（约3个月内）的患者及放疗不能完全控制疼痛的患者，仍然需根据患者的疼痛程度使用止痛药。放射治疗方法包括体外照射、立体定向放射治疗、放射性核素治疗（证据级别：Ⅰ；推荐级别：A）。

针对骨转移局部病灶的体外照射是骨转移姑息性放疗的首选放疗方法。其主要适应证包括：①有骨疼痛等症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；②选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。

多项随机对照临床研究及荟萃分析结果显示，3种不同分割剂量照射方法（见表1-6）缓解骨疼痛的疗效及耐受性无显著性差异。Chow等系统分析了16项临床试验5 000例骨转移患者放疗的随机对照临床试验结果，发现单次照射与分次照射的总有效率和疼痛完全缓解率均无显著性差异。但是，单次照射组治疗后，需要再次放疗的可能性显著高于分次照射组。对于骨转移溶骨性病灶的放射治疗，分次照射方法显示了更好的再矿化作用。对于预期生存时间较长、病情较轻的患者，采用常规分割，每次DT 2.0～3.0Gy；对于病情较重、生存时间较短的患者，以及行动困难、疼痛剧烈的患者，采用大分割照射。对大多数无并发症和初治的非椎体骨转移瘤患者而言，单次大剂量放疗是强烈推荐的方案。对于伴有疼痛症状的椎体和相邻重要脏器的骨转移瘤，单次大剂量放疗优于多次分割放疗。不过，单次大剂量照射可能导致治疗区域骨骼一过性的疼痛加剧（闪烁现象），非甾体抗炎药可以缓解该症状。若存在下述因素，则尽量避免行单次大剂量放疗：①患者行再次放疗有困难；②患者椎体在放射治疗前曾予以其他治疗；③有椎体压缩、马尾神经压缩或神经根疼痛的患者接受单次8Gy放疗的止痛效果尚不如20Gy/5f放疗。对于椎体的复发病灶，采取体外照射（EBRT）再程放疗仍可缓解疼痛症状，骨痛缓解率为44%～87%。另外，骨转移瘤患者体外照射的需求并不随着其他治疗手段的增加而减少，例如，外科治疗、核素治疗、双膦酸盐治疗和椎体后凸成形术。对于放疗剂量、分割方式、治疗时间等放疗方案的选择，建议根据患者的实际病情、肿瘤的原发器官、病变部位、技术条件等综合考虑，选择最佳的放射治疗方案，避免治疗不足或治疗过度。采用适形放疗及强调放疗的新技术治疗骨转移，有利于避免放射损伤脊髓等重要器官组织，但该技术用于骨转移治疗的临床试验及成本-效果比研究的数据尚不足。

立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是应用立体定位技术和特殊射线装置，将多源、多线或多野三维空间聚焦的高能射线聚焦于体内的某一靶区，使病灶组织受到高剂量照射，将周围正常组织损伤降到最低。立体定向放疗具有操作简单、治疗时间短、止痛效果明显的优点。目前常用于脑、肺、肝等实质器官原发性和转移性肿瘤的治疗，国内常用SBRT的设备有速锋刀、伽马刀、射波刀、TOMO刀等。随着高能LET射线的临床应用，质子和重粒子也将逐步应用于临床。已有文献报道，立体定向放射用于治疗脊柱以外的骨转移病灶也能获得较普通加速器放疗更好的效果。

1）病灶内单次剂量高，等效生物剂量和疗效均优于传统分割。

2）单次治疗时间短，一次可以同时治疗多个转移病灶。

3）剂量分布与肿瘤形态一致，提高靶区照射总量。

4）放疗不良反应低，最大限度地减少对肿瘤周围正常组织的照射。

1）目前立体定向放射治疗主要用于脊柱转移瘤方面，对于治疗已经发生硬膜囊部分受压导致部分脊髓功能障碍的患者的疗效明显优于常规外照射，且不良反应（如放射性脊髓病）的发生率较低。

2）能明显改善骨转移导致的严重骨痛，尤其对普通加速器放射治疗失败的神经病理性疼痛患者能够明显改善其生活质量。

3）其疗效不受肿瘤类型的影响，即使传统意义上对放疗耐受的恶性黑色素瘤、肝癌等脊柱转移，有效率也能达到90%左右。

用于恶性肿瘤骨转移放射性核素全身体内照射的放射性核素有锶（ ⁸⁹Sr）、碘（ ¹³¹I）、钐（ ¹⁵³Sm）、磷（ ³²P）、镭（ ²²³Ra）、钬-DOTMP（ ¹⁶⁶Ho-DOTMP）、铼-HEDP（ ¹⁸⁶Re-HEDP）、铑（ ¹⁸⁵Rh）。在这些放射性核素中， ⁸⁹Sr是目前临床上用于骨转移内照射治疗最常用的放射性核素。全身放射性核素治疗骨转移的止痛作用、显效时间及止痛作用持续时间等疗效指标与体外照射相似。有研究显示，放射性药物的止痛起效时间为2～3周，部分缓解率为55%～95%，完全缓解率为5%～20%，平均止痛时间为3～6个月。10%～40%的患者出现一过性的疼痛加剧和骨髓抑制，一般注射药物8～12周后可恢复，曾接受过大剂量化疗的患者容易发生严重的骨髓抑制。Matastron研究组对骨转移患者接受不同方式的放射治疗的疗效进行比较。结果显示，不同方式的放疗组之间的生存率、总体疗效、疼痛缓解率等均无显著性差异，但放射性核素 ⁸⁹Sr治疗组的患者较少出现新的骨转移疼痛病变。锶二氯化物（ ⁸⁹SrCl ₂）是一种可溶性锶化合物，FDA从1993年起正式批准 ⁸⁹SrCl ₂运用于治疗骨转移瘤。钐乙二胺四亚甲基膦酸（ ¹⁵³Sm-EDTMP）对骨组织有较好的亲和性，1997年开始被Cytogen公司用于治疗骨转移瘤性骨痛。镭二氯化物（ ²²³RaCl ₂）是FDA批准的第一个常规运用于临床的α放射性化疗粒子，有较强的镇痛疗效，能有效提高患者的生存预后。放射性核素治疗禁忌用于硬脑膜外的病变、骨髓抑制的骨转移患者；慎用于脊柱明显破坏或有明显的病理性骨折风险的患者。因此，放射性核素治疗适合于患者一般情况较好，多发转移但病灶小、广泛，疼痛不是十分严重的患者。

恶性肿瘤的骨转移发生率是原发性恶性骨肿瘤的35～40倍，常见于脊柱、骨盆、长骨干骺端。无论肿瘤细胞直接破坏骨质，还是由于肿瘤骨转移所致的破骨细胞活性增加而骨质下降，都会出现肿瘤包块形成、骨强度下降。溶骨破坏的结果就是运动系统功能受损，出现疼痛、骨折、脊髓受压，患者的生存质量将受到极大的影响，因此，肿瘤骨转移的治疗与原发性病变的治疗一样重要。在病理性骨折前进行外科治疗，能极大地提高生活质量，使患者免受骨折之苦。同样，应该避免脊髓受压所导致的瘫痪。预防性内固定的治疗比发生病理性骨折后的治疗要简单、安全得多。发生病理性骨折后根据病理性骨折的部位、患者的身体状况采取包括外固定、内固定、椎管减压术（是通过手术解除因椎管狭窄脊髓和神经受压的方法）等积极的外科干预减轻患者痛苦，减少由于病理性骨折带来的并发症。四肢长骨转移瘤手术的目的是防止病理性骨折发生或恢复病理性骨折的连续性；脊柱转移瘤外科治疗的目的主要是减轻疼痛，恢复肢体功能，保持或恢复脊柱的稳定性，维持或恢复脊髓和神经根的功能，尽可能多地保留正常的运动节段，提高患者的生活质量。

（1）患者的一般情况好，预期生存时间>12周。

（2）手术治疗可以使患者获益（改善生存质量、早期活动或便于护理）。

（3）孤立转移灶，原发灶已彻底切除或可治愈。

（4）发生降低患者生活质量的病理性骨折，从事日常活动时发生病理性骨折的风险（见表1-7）很大，例如Mirels评分>9分（见表1-8），X射线平片显示50%的骨皮质被破坏，病变直径>2.5cm，股骨小粗隆存在破坏，上肢病变骨折的概率低于下肢，预防性固定指征应更为严格）。

（5）放疗失败。

（6）持续性疼痛无法缓解者。

（1）手术的目的是防止病理性骨折发生或恢复病理性骨折的连续性。

（2）尽力减少对周围软组织的损伤。

（3）内固定选择要坚固，可以负重而非分担应力，推荐用大直径交锁髓内钉。

（4）皮质破坏不严重者，可用闭合性髓内针技术；破坏广泛者应切开清除肿瘤，填充骨水泥和内固定。

（5）肿瘤应尽可能地切除彻底。

（6）受累骨的所有病变均应获得固定。

（7）尽可能减少手术创伤，降低手术相关死亡率。

（8）髓内钉固定存在肿瘤髓内扩散，放疗应包括整个骨和手术野。

四肢长骨转移瘤的外科治疗中，单纯行内固定术多用于已发生病理性骨折、多处转移、生命器官转移或耐受力差者；广泛性或边缘性骨转移瘤的切除、重建术适用于全身状况好、原发灶可切除者，及预计存活期较长的乳腺癌、甲状腺癌患者，经全身骨扫描证实为单发骨转移癌者。

一是术前活检；二是术前评估，包括对骨转移瘤预后的评估、骨转移瘤稳定性的评估；三是进行脊柱转移瘤手术。从术前活检的原则和指征来看，恶性肿瘤病史明确，发现多处骨质破坏，则不必要进行术前活检；恶性肿瘤病史明确，单发骨质破坏，制订手术计划前应进行活检明确诊断；无肿瘤病史而怀疑骨转移瘤的患者，必须进行术前活检，除外淋巴瘤、骨髓瘤和肉瘤，如确诊为转移瘤应在病理结果指导下寻找原发肿瘤。

（1）神经受压，尤为骨性压迫，神经功能进行性减退。

（2）脊柱不稳定，病理性骨折或进行性畸形。

（3）经非手术治疗无效的严重顽固性疼痛。

（4）肿瘤经放射治疗后仍进行性增大。

（5）脊髓不能再耐受放疗。

（6）即将发生脊柱不稳定。

（7）需要明确病理诊断。

（8）原发瘤不明的单发转移瘤。

（9）预期寿命>12周。

不考虑手术者：脊柱转移瘤合并全身多处转移；肺癌合并胸椎转移，肺功能差；患者的预期寿命少于3个月者。术前评估推荐应用Tomita评分系统（表1-9）。

（1）单纯后路手术。

（2）单纯肿瘤切除术：孤立性硬膜外肿瘤或附件转移且无不稳定。

（3）后路减压配合植骨内固定：累及椎体或脊柱失稳时。

（4）骨水泥重建椎体：累及椎体适合减压内固定、预期寿命>1年。

（5）前方植骨重建椎体：存活期>1年且可耐受较长时间的手术。

（6）整块切除术：仅适合于极少数情况，如明确的孤立性肾癌和甲状腺癌。

手术情况要根据肿瘤的性质、部位、全身评估情况，以及手术者的经验来选择前路、后路、前后联合、姑息、微创或是更彻底的手术；经皮椎体成形术/后凸成形术。

未发生病理性骨折的骨转移瘤进行外科治疗前，要根据原发病的特点及非外科治疗手段的疗效选择合理的治疗方式。对于原发病有明显疗效的内科治疗，在骨病灶中也会有很好的疗效，可以明显减少SREs的发生，避免外科治疗的介入。另外，原发性肿瘤不同，患者的预后也不同，外科治疗的方式应该根据患者的预计生存时间进行合理选择，使患者能够从骨外科治疗中获益，避免手术进一步降低患者的生活质量。外科治疗必须与其他治疗相结合，选择恰当的患者进行恰当的治疗，对于生存期长的患者外科治疗可以更积极一些。

地诺单抗（denosumab）又称为AMG-162，是一种针对NF-κB受体激活蛋白配体（RANKL）的人源化单克隆抗体，阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建。由于RANKL存在于所有骨骼的各部分，所以能在破骨细胞成熟和开始骨再吸收之前对其产生作用，而不像双膦酸盐仅作用于成熟的破骨细胞。最新研究显示，地诺单抗能有效抑制肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤骨转移所致的骨吸收。2010年6月1日FDA批准地诺单抗用于高危骨折骨质疏松症绝经后妇女的治疗，这是FDA批准的首个也是唯一一个RANKL抑制剂，高危骨折骨质疏松症患者每6个月皮下注射1次。2010年11月18日FDA批准地诺单抗用于预防实体瘤骨转移患者骨骼相关性事件，推荐剂量为地诺单抗120mg，皮下注射于上臂、股部、腹部，每4周1次。随后，地诺单抗获准用于治疗男性骨质疏松症增加骨质量。2013年FDA批准地诺单抗用于手术不可切除性或手术切除可能导致严重并发症的骨巨细胞瘤（GCTB）成人患者及骨骼发育成熟的青少年患者的治疗，该药也是FDA批准的首个和唯一一个GCTB治疗药物。2014年12月FDA批准地诺单抗用于双膦酸盐疗法难治性恶性肿瘤引发的高钙血症（HCM）的治疗。目前，地诺单抗在国内还没有上市。研究显示，与唑来膦酸相比，地诺单抗可以延长入组患者首发SREs的时间、首发SREs的中位时间和SREs首发至再发的时间间隔，且能更有效地阻止相关骨痛的进展。另外，由于地诺单抗属于单抗类药物，经胞吞作用在细胞内代谢，与其他抗体类药物有着相似的代谢途径，所以无肾功能损害，也无须监测肾脏功能，在非严重肾功能损害患者其剂量不需要调整，但有严重的肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）或长期血液透析的患者有很高的发生低钙血症的风险。一项纳入7 808例患者、为期3年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验表明，地诺单抗治疗组和安慰剂组非致命的严重不良反应事件的发生率分别为25.0%和24.2%，最常见的不良反应是背痛（发生率为34.7%）、四肢疼痛（发生率为11.7%）、肌肉骨骼疼痛（发生率为7.6%）、高胆固醇血症（发生率为7.2%）和膀胱炎。临床试验表明，下颌骨坏死的发生率为1.1%～2.0%，可能与地诺单抗的用量较大有关（120mg，每月1次）。另外，地诺单抗长期使用还可能产生免疫原性。

²²³Ra是一种发射高能量α粒子的放射性治疗药物，作为骨亲和性钙仿生剂，以骨为靶点，传递细胞毒性辐射到骨转移位点。由于α粒子的短距效应，它对邻近健康组织特别是骨髓的毒性作用可达到最小化。ALSYMPCA国际Ⅲ期临床研究结果显示， ²²³Ra可使去势难治性骨转移前列腺癌患者的总生存期延长近4个月并使死亡风险降低30%。用药方法为每次50kBq/kg，静脉注射，每4周注射1次。因此，2013年5月FDA批准其用于无内脏疾病、有骨转移症状的去势难治性前列腺癌。