肝脏的主要功能是参与物质代谢、生物转化（解毒与灭活）、凝血物质的生成和消除、胆汁的生成与排泄。肝脏有丰富的单核巨噬细胞，在特异和非特异免疫中具有重要的作用。

当肝脏受到某些致病因素的损害，可以引起肝功能的异常和肝脏形态结构的破坏。但由于肝脏具有巨大的贮备能力和再生能力，比较轻度的损害，通过肝脏的代偿功能，一般不会发生明显的功能异常。如果损害比较严重而且广泛（一次或长期反复损害），引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称为肝功能不全（hepatic insufficiency）。严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物，或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱（肝性脑病），称为肝功能衰竭（hepatic failure） ^[39]。

肝功能不全对药物在体内动力学的影响是多方面的，首先是肝药酶活性会有所降低，使药物代谢速度变慢，这与肝脏受损的程度有很大关系，同时肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低，导致游离药物浓度增加，此外肝病有时会引起胆管闭塞症，对药物的胆排泄会产生影响。

肾脏是药物排泄的主要器官之一，大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功能不全时这类药物的生物半衰期会延长。一些脂溶性药物在肝脏经Ⅰ型代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功能不全时这样的代谢物就会在体内积蓄，并可能导致毒副作用。

肾病患者的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢、排泄，并使药物在体内的分布容积增大。

PPIs主要经肝脏代谢，参与它们代谢的主要是CYP2C19和CYP3A4。但由于各个品种与同工酶亲和力不同，故参与它们代谢的CYP2C19和CYP3A4的比例及其代谢途径也不尽相同。基因多态性在个体代谢的差异可导致PPIs药动学参数的改变，从而影响临床疗效。

严重肝功能损害的患者应减少剂量并定期测定肝脏酶谱的变化，并限定日剂量，而且不推荐用于长期维持治疗。如需长期治疗者，治疗前应检查是否有恶性病症。如出现任何警示症状（如明显的体重减轻、反复呕吐、吞咽困难、呕血或黑便）时，应及时排除恶性病症（癌症）的可能，因治疗可使症状恶化及延误诊断，长期使用PPIs者应定期进行监测。

对于肝功能损害较重者，且需长期用药的，给予主要在肝脏代谢的PPIs时，药物剂量应下调30%，以保证临床用药的安全性。严重肝功能损害者使用奥美拉唑每日用量不超过20mg。高龄、肝功能障碍、肾功能低下的患者使用兰索拉唑，每日1次，口服15mg。服用雷贝拉唑时，应定期进行血液检查及血液生化学（如肝酶）检查，发现异常，即停止用药，并进行及时处理。对于严重肝功能损害的患者，应采用埃索美拉唑镁肠溶片剂量为20mg。对埃索美拉唑使用时间较长者应定期进行生化检查，发现异常及时纠正。详见表2-11。

PPIs主要通过肝P450酶系中的CYP2C19和CYP3A4代谢，中国人群主要为慢代谢型，主要依赖CYP2CI9代谢，容易造成对肝脏的损害，肝脏严重受损患者不能长期大剂量应用PPIs，而且应定期检查肝功能，用药期间可辅助使用护肝类药物，AST、ALT升高明显时应立即停药。泮托拉唑、雷贝拉唑对肝CYP2C19酶的亲和力小于奥美拉唑和兰索拉唑，老年患者和轻、中度肝损害患者使用无须调整用药剂量。所以，对于老年患者和轻、中度肝损害患者应优先选择泮托拉唑和雷贝拉唑。

PPIs经肝代谢后主要经肾排泄，肾功能不全者和老年患者应用PPIs时要慎重，PPIs在肾功能异常甚至衰竭患者中，药动学无明显变化，所以不需要剂量调整。但应注意观察ADR，定期进行肾功能检查。

PPIs均有肝脏方面的不良反应，所以肝功异常者应慎用或者在监测肝功能下使用该类药物。长期应用可使血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）与天冬氨酸氨基转移酶（AST）和胆红素都有暂时性升高，上述酶类可增加致癌因子的生物活性和某些药物对肝脏的毒性作用 ^[41]。

PPIs有导致药源性间质性肾炎的可能性 ^[42]。PPIs致间质性肾炎的潜伏期一般为1～3周。建议避免与肾毒性高危药物同时使用。定期检测肌酐、CRP和血沉等指标及时评估肾功损害情况，肾活检是诊断PPIs致急性间质性肾炎的金标准。如出现急性间质性肾炎需及时停药。

PPIs大多经过肝脏代谢，故合并使用影响肝药酶或肝功能的药物可能会与其产生相互作用。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，因此CYP2C19是影响其药动学、疗效稳定性及药物相互作用的重要因素。如奥美拉唑和一些经CYP2C19代谢的药物（地西泮、地高辛、苯妥英钠、华法林、硝苯地平、安替比林、西沙必利、奎尼丁、环孢素、咖啡因、茶碱、氯吡格雷的代谢和清除）合用，使上述药物血浆半衰期延长，药效也相应延长；而雷贝拉唑主要通过非酶代谢，因而无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，与奥美拉唑相比，其体内个体差异小，疗效较稳定，但可降低酮康唑和伊曲康唑的吸收 ^[43]。与其合用时，应减少经CYP2C19酶代谢的药物，如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明和苯妥英的剂量。临床常见合并使用且容易与PPIs发生相互作用的药物参见表2-3。当与这些药物合用时，临床药师应特别注意观察其相互作用可能带来的不良后果，必要时调整给药方案或停用相关药物。

在药物治疗开始前，药师应该询问患者以下问题：①是否正在使用其他药物、中草药或者营养补剂；②是否有药物、食物或其他物质的过敏史；③是否有低钾低镁血症、是否有肝脏疾病或者胃肠肿瘤；④是否有明显的体重减轻、反复呕吐、吞咽困难、呕血或黑便。

①皮肤是否黄染；②血生化指标，如AST、ALT、胆红素是否正常；③肾功能，如肌酐、尿素氮是否改变；④粒细胞是否降低。

疗效判断：症状缓解、溃疡愈合、危险因素消除。

1） 对于肝肾功能不全的患者、高龄患者不应长期、大量使用PPIs。

2） 使用PPIs的肝肾功能不全者，应每4周到医院进行肝肾功复查。

3） 若怀疑用药过量，请及时咨询医师或药师。过量服用的表现可能有：视物模糊、意识模糊、嗜睡、头痛、口干、颜面潮红、恶心、出汗、心律不齐等。