第二节 肝脏的生化功能
一、代谢功能
1.参与糖代谢
（1）血糖
①来源：食物中的糖；肝糖原分解；非糖物质（如甘油、乳酸及生糖氨基酸）通过糖异生作用生成葡萄糖。
②去路：在各组织中氧化分解提供能量；在肝脏、肌肉等组织进行糖原合成；转变为其他糖及其衍生物；转变为非糖物质（如脂肪等）；血糖浓度过高时，由尿液排出。
③调节血糖的主要器官是肝脏
a.降低血糖：当血糖过高时，肝脏通过将血糖合成糖原、转变为脂肪及加速磷酸戊糖途径等降低血糖。
b.升高血糖：当血糖降低时，肝糖原分解及糖异生作用加强，生成葡萄糖释放入血，使血糖升高。
（2）糖代谢的途径
①糖酵解：指当机体处于相对缺氧情况（剧烈运动）时，葡萄糖或糖原分解生成乳酸，并产生能量的过程。
②有氧氧化：指葡萄糖生成丙酮酸后，在有氧条件下，经过丙酮酸脱氢酶复合体等进一步氧化生成乙酰CoA，进入三羧酸循环彻底氧化成二氧化碳和水，并释放能量的过程。
③磷酸戊糖途径：是葡萄糖氧化分解的另一条重要的途径，它的功能不是产生能量，而是产生细胞所需要的具有重要生理作用的特殊物质，如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和5-磷酸核糖。
④糖醛酸代谢：磷酸葡萄糖和尿嘧啶核苷三磷酸经过系列转化，生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，后者在胆红素代谢中起着重要作用。
⑤糖原的合成与分解：糖原是由许多葡萄糖通过α-1，4-糖苷键（直链）及α-1，6-糖苷键（分支）相连而成的带有分支的多糖。
⑥糖异生：甘油、乳酸及生糖氨基酸等非糖物质转变成葡萄糖或糖原的过程。
（3）肝脏疾病与糖代谢
①肝源性糖尿病：肝脏严重受损时，血糖升高可能包括胰岛素抵抗、血清胰岛素样生长因子降低及生长激素水平增高。
②肝源性低血糖：肝脏严重受损时，血糖降低可能包括高胰岛素血症、肝糖原储备不足或分解受限、糖异生减少。
2.参与蛋白质代谢
（1）氨基酸代谢
①氧化脱氨基作用：指氨基酸在酶的催化下脱去氨基生成相应的α-酮酸的过程，如谷氨酸分解后生成α-酮戊二酸和氨。
②转氨基作用：在转氨酶作用下，α-氨基酸和α-酮酸之间发生氨基转移作用，如两种转氨酶（ALT、AST）即参与了转氨基作用。
③联合脱氨基作用：指转氨基作用和氧化脱氨基作用联合进行的脱氨基方式。
④脱羧基作用：大部分氨基酸脱羧后生成相应的一级胺，大多数胺类经胺氧化酶转化成醛和氨，体内氨主要在肝通过鸟氨酸循环（尿素循环）合成尿素而解毒。
（2）蛋白质代谢 肝脏是人体合成蛋白质和清除血浆蛋白质的重要器官。
3.参与脂类代谢
（1）脂质分类 脂肪（人体内含量最多的脂类）、类脂（生物膜的基本成分）。
（2）脂类代谢途径
①氧化分解脂肪酸：是体内脂肪酸分解的主要途径，以供应机体所需的大量能量。
②合成脂肪酸：肝脏是合成脂肪酸的主要场所，直接原料是乙酰CoA。
③生成酮体：长链脂肪酸在肝脏中转变成乙酰乙酸、β-羟基丁酸、丙酮等酮体，酮体经血液运输至肝外组织进一步氧化分解。
④合成甘油三酯：肝脏利用糖、甘油、脂肪酸通过磷脂酸途径合成甘油三酯。
⑤胆固醇代谢：参与形成细胞膜、血浆脂蛋白，合成胆汁酸、维生素D及甾体激素。
⑥胆固醇合成：胆固醇合成限速酶为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶。
⑦合成磷脂：磷脂分为甘油磷脂和鞘磷脂。
4.参与脂蛋白代谢
（1）脂蛋白 指与脂质（包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯）相结合的水溶性蛋白质，是血脂在血液中存在、转运、代谢的形式。
（2）分类（密度由低到高）
①乳糜微粒（CM）：在小肠黏膜细胞内生成，运输外源性甘油三酯至肝组织摄取利用。
②极低密度脂蛋白（VLDL）：在肝细胞内生成，运输肝合成的内源性甘油三酯至肝外组织摄取利用。
③低密度脂蛋白（LDL）：在血浆中由VLDL转变而来，转运内源性胆固醇。
④高密度脂蛋白（HDL）：在肝细胞内生成，从肝外组织将胆固醇转运到肝内进行代谢。
5.参与胆汁酸代谢
胆汁酸由胆固醇转变生成，是天然的离子化去垢剂。胆汁酸是胆汁中的主要有机溶剂。
（1）分类
①游离型胆汁酸：包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸。
②结合型胆汁酸：游离型胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，包括甘氨胆酸等。
（2）肝肠循环 肠道内的各种胆汁酸大部分被重吸收，其余随粪便排出，而肠道吸收的胆汁酸经门静脉重新回到肝脏，肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸排入肠腔，起到乳化作用。
6.参与胆汁的形成与排泄
（1）胆汁 是肝细胞分泌的由有机物（胆汁酸、磷脂、胆固醇及胆色素、蛋白质）和无机物（无机离子，如钠、钾、钙、镁、氯、碳酸氢盐）构成的复合物。
（2）胆汁形成（分泌） 胆汁成分从肝细胞窦状隙面的Disse间隙向毛细胆管转运的过程，其路径包括以下几种。
①几种膜蛋白的跨细胞转运系统。
②跨细胞转运调节囊泡转运细胞内物质到胆汁。
③水和阳离子经细胞旁路弥散。
（3）胆汁排泄
①胆管系统：毛细胆管胆汁先进入Hering小管，排入胆小管、叶间胆管、分隔胆管、左右肝管、肝总管。
②胆囊：有收缩及储存胆汁的功能，容量约40mL。
7.参与胆红素代谢
（1）胆红素代谢过程
①非结合胆红素：主要来自衰老红细胞血红蛋白（Hb），在肝、脾及骨髓等的单核吞噬细胞中，Hb被分解为珠蛋白和血红素，血红素在酶的作用下生成胆绿素、胆红素。此时的胆红素未与葡萄糖醛酸结合，也叫间接胆红素（IBIL），呈脂溶性，易透过血脑屏障，导致核黄疸。
②结合胆红素：非结合胆红素主要与血浆中清蛋白结合并运输至肝脏，在肝细胞中与载体蛋白Y蛋白和Z蛋白结合，在UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）作用下，IBIL与葡萄糖醛酸结合，转变为直接胆红素（DBIL），水溶性大，能从肾脏排出，同时DBIL可排泄至毛细胆管。
（2）胆红素的肝肠循环
①在肠内的转化：DBIL随胆汁排入肠内，在肠道细菌作用下，逐步被还原为胆素原，后者在肠管下段接触空气后分别被氧化为粪胆素，随粪便排出。
②肝肠循环：小部分胆素原被肠黏膜重吸收，再经门静脉入肝，胆素原大部分以原形再排入胆道，构成肝肠循环，小部分经体循环从肾脏排出。
8.参与激素及维生素代谢
（1）肝脏对某些激素的灭活作用 如雌激素、醛固酮、抗利尿激素、甲状腺素、胰岛素等。
（2）参与多种维生素的吸收、储存和代谢 如脂溶性维生素（维生素A、维生素D、维生素E、维生素K）。
9.参与药物代谢
（1）首过效应 指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠黏膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象。因给药途径不同而使药物效应产生差别的现象在治疗学上有重要意义。
（2）药物代谢酶
①Ⅰ相代谢：指药物的基本分子结构发生了变化，主要催化酶为细胞色素P450酶。
②Ⅱ相代谢：指药物结合了水溶性基团，对Ⅰ相代谢产物的解毒作用。
（3）药物相互作用
①药物间的相互诱导：药物间相互诱导发生后，共同服用的药物代谢加快，而治疗作用减弱，常见的酶为CYP3A4（细胞色素P450 3A4）。
②药物间的相互抑制：机制包括与药物代谢酶竞争结合、直接抑制细胞色素P450酶。
二、合成功能
1.清蛋白合成
（1）清蛋白即白蛋白，半衰期为15～19天。
（2）每10g清蛋白保留循环内水分能力约相当于200mL血浆或400mL全血功能。
2.载体蛋白合成
（1）载体蛋白 包括脂蛋白、转铁蛋白、铜蓝蛋白等。
（2）载体蛋白功能
①脂蛋白：参与脂类运输。
②转铁蛋白：参与运输铁，游离铁离子对机体有害，1个转铁蛋白与2个Fe3+结合后为无毒性。
③铜蓝蛋白：属于α2球蛋白。血浆中90%的铜与铜蓝蛋白结合，其余10%的铜与清蛋白结合，参与体内铁的运输与动员。
3.凝血因子合成
肝合成大部分凝血因子，包括FⅠ（纤维蛋白原）、FⅡ（凝血酶原）、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅪ等。
4.细胞外基质合成
肝星状细胞（HSC）位于窦状内皮细胞和肝细胞间的窦间隙Disse腔内，其活化步骤如下。
（1）初始激活 HSC在邻近细胞（肝细胞、库普弗细胞、血小板、内皮细胞及浸润性癌细胞等）旁分泌的一系列细胞因子（TGF-β、PDGF、EGF）参与下激活。
（2）持续激活 HSC活化后自分泌TGF-β引起HSC进一步活化，表达α-SMA和多种细胞因子，合成Ⅰ、Ⅲ型胶原为主的多种细胞外基质。
5.卟啉合成
（1）血红素合成过程 在肝细胞中，2分子δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）在ALA脱水酶催化下合成1分子卟胆原，后者在酶的作用下经线状四吡咯、尿卟啉原Ⅲ、粪卟啉原Ⅲ、原卟啉Ⅸ，再在血红素合成酶催化下，原卟啉Ⅸ与Fe2+螯合生成血红素。
（2）卟啉病
①卟啉病：遗传性或获得性血红素生成过程中不同酶的缺陷造成的卟啉及其前体过度增加的一组代谢性疾病。
②迟发性皮肤卟啉病（PCT）：由于肝性尿卟啉原脱羧酶活性下降，导致患者血、尿中尿卟啉原过表达，过量的卟啉暴露于日光后产生自由基，继而形成的脂过氧化物及蛋白交联导致细胞膜破坏，细胞死亡。
③临床表现：光敏感、皮肤脆性增加、瘀斑、小水疱或大水疱，可变成出血性损害。慢性表现包括皮肤色素沉着、脱发、多毛、皮肤增厚。
6.尿素合成（鸟氨酸循环）
氨和CO2在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（CPS-Ⅰ）催化下，合成氨基甲酰磷酸，后者与鸟氨酸缩合成瓜氨酸，再与天冬氨酸结合经裂解成精氨酸，精氨酸水解成尿素和鸟氨酸，鸟氨酸再入线粒体参与瓜氨酸合成。如此反复完成鸟氨酸循环。
（张振东）