第一章　绪论

自20世纪以来，海洋科学领域蓬勃发展，取得了许多令人瞩目的成就。步入21世纪，新的化学分析手段、高精密仪器的相继出现，推动了海洋生物、海洋化学的进一步发展，同时也加速了海洋学科与药学医学学科的相互交融，使未来海洋药物的研究开发深度展开。

人类赖以生存的地球上有71% 的面积是海洋。海洋不仅是地球万物的生命之源，更是地球上生物资源最丰富的领域。相关统计显示，地球上的生物有近100万种生活在海洋之中，被发现或命名的海洋物种为25万种。这其中除了已为人类所熟知的大型哺乳动物、蟹、贝壳类等生物外，还包括低等生物如海绵、珊瑚等20多万种。这些海洋生物虽不太为人类所熟悉，但它们在海洋生物食物链中占有重要的地位，起着关键的生态作用。

由于海洋生态环境的特殊条件（高压、高盐、缺氧、避光），使得各种海洋生物物种之间存在着非常激烈的生存竞争。海洋生物为能在海洋中严酷的环境下进化、生存，迫使它们在生命过程中代谢产生一些结构特殊、生物活性显著的小分子化学物质，即次生代谢产物。这些小分子化学物质的主要作用是防范潜在天敌的进攻、避免海洋微生物及浮游杂物的附着，以及进行物种之间的信息传递，它们往往具有非常显著的药理生物活性。

由于海洋生物与陆地生物生存环境的不同，导致海洋生物次生代谢产物的生物合成途径和反应系统与陆地生物相比有着巨大的差异，因而海洋生物次生代谢产物有着更大的化学多样性。海洋生物资源的相对完整性、丰富的生物多样性以及其次生代谢产物化学结构的多样性和显著的药理活性，使之成为创新药物研究的重要源泉。特别是现代医药工业的迅猛发展以及人类对治疗重大疾病高效低毒创新药物的迫切需求，使得世界各国，尤其是西方发达国家，纷纷斥巨资用于海洋生物的资源、化学、生态学、生物活性等多方面的研究，目的是为了从海洋生物资源中寻找能有效预防、治疗严重威胁人类生命健康的疾病的创新药物。海洋生物资源是一个巨大的潜在的未来新药来源的宝库已成为一种共识。

20世纪50年代初，海洋生物活性物质研究成为新兴行业，1955年，Bergmann和他的同事Burke在加勒比海域航海研究中，发现一种海绵（Crypthoteca crypta），通过研究，从中分离得到两种罕见的海绵核苷（spon- gothymadine）和海绵尿苷（spongouridine），以此为基础研制的阿糖腺苷（Ara-A）和阿糖胞苷（Ara-C）目前仍然是活跃于临床一线的抗病毒和抗肿瘤的重要药物。1964年，日本京都第三届天然产物化学国际会议报道了河豚毒素（tetrodotoxin）的发现；两年后，抗真菌药物硝吡咯菌素（pyrrolnitrin）从海洋来源的假单胞菌（Pseudomonas bromoutilis）中发现，这种抗生素目前仍在临床中应用。这一系列的重要发现，引起了广大学者对海洋药物极大的研究兴趣和重视。1967年，美国海洋技术协会（Marine Technology Society of the United States）在罗德岛大学（University of Rhode Island，Kingston）主办了题为“向海洋要药”（Drugs from the Sea）专题讨论会，美国国家癌症研究院（NCI）随后开展了海洋生物抗肿瘤活性筛选，标志着海洋药物研究已成为一门新兴学科。1969年从柳珊瑚（Plexaura homomalla）分离得到前列腺素类似物，前列腺素是具有强烈生理活性和广谱药理效应的化学物质，由于其在自然界中存量极微、合成困难、价格昂贵等，极大地阻碍了对其的深入研究。从柳珊瑚中发现含量丰富的前列腺素，不但具有重要的学术价值，而且具有极高的商业价值，成为当时具有轰动效应的重要事件，并直接导致了第一次海洋天然产物化学研究的高潮。

海洋药物化学与其他学科（海洋科学、药学、生物化学等）的关系十分密切，学科之间相互交融、渗透、关联、影响。科学家在早期的海洋药物化学的研究中，主要是沿袭和借鉴了生物化学和昆虫生态化学的研究方法和方向，以传统的化学提取分离手段进行研究，确定化合物的结构。由于海洋天然产物的分子骨架往往十分特殊、新颖、复杂，而且化合物在生物中的含量很低，从而给结构解析、确定和后期研究带来了相当大的困难，所以开始阶段的研究进展相当缓慢。

20世纪80年代，由于样品采集、储运、提取、鉴定、色谱分离纯化、波谱结构解析等新技术的出现和普遍应用，特别是各种高分辨质谱、高分辨核磁共振技术的迅猛发展，给海洋天然产物的研究带来了极大的推动，使得原来极为困难复杂、耗时耗钱的海洋天然产物结构研究工作变得相对简单，目前甚至不足1 mg的微量样品的复杂结构都能得到确定。新化合物的纯化与鉴定不再是海洋天然产物研究的障碍。而分子水平的生物活性筛选模型及高通量筛选技术的建立，为其生物学活性的发现跟踪提供了技术保障，从而使海洋天然产物研究的高效、精细、目标化和生态化成为可能。由此，以生物活性为先导的对于海洋生物化学成分的研究揭开了新的篇章。

海洋天然产物研究的范围主要包括海洋植物、海洋动物和海洋微生物三大种群，此外还有海洋矿物。由于生态环境的巨大差异，海洋生物的次生代谢产物无论是结构还是生理功能均与陆地生物有很大不同。其分子结构的特点主要表现为分子骨架的重排、迁移和高度氧化，分子结构庞大、复杂、分子中手性原子多。海洋化合物的类型包括萜类、甾体、生物碱、多肽、大环内酯、前列腺素类似物、聚多烯炔化合物、聚醇、聚醚等。海洋次生代谢产物往往结构中含有一些独特的化学官能团，如多卤素取代的化合物，含硫甲氨基的化合物，含氰基、异氰基、异硫氰基的倍半萜和二萜等；许多化合物如以maeganedin A为代表的大环二胺类海洋生物碱的生物合成途径至今仍不清楚。海洋天然产物的复杂分子结构给其结构鉴定带来了极大的挑战。迅速发展的现代波谱学与化学的完美结合与综合运用，为这些化合物的结构鉴定提供了可能的技术手段。一些著名的海洋天然产物如短裸甲藻毒素（brevetoxin B）、草苔虫内酯（bryostatin 1）和岩沙海葵毒素（palytoxin）都是通过化学手段结合波谱技术（包括单晶X衍射）成功确定结构的范例。特别是水溶性聚醚岩沙海葵毒素的结构测定历经10年才得以完成，这是综合运用光谱解析和化学方法确定复杂天然产物结构的一个成功典范，是当今天然产物化学的重大成果。而随后完成的对该化合物的全合成，则被认为是现代化学研究领域的重大进展，并直接影响了海洋天然产物及相关学科的发展达30年之久。

海洋天然产物的另一个重要特点是具有强烈的药理生物活性。以岩沙海葵毒素为例，其毒性比河豚毒素高一个数量级，是毒性最强的非蛋白毒素之一。研究表明，它具有强烈的抗肿瘤活性，以84 μg/kg的剂量给药，就能100%地抑制小鼠艾氏腹水癌；它还是最强的冠状动脉收缩剂，其效能比血管紧张素高100倍以上。令人感兴趣的是，它对离子通道通透性的作用机制与河豚毒素相反，能使钠离子（Na⁺ ）通道开放。许多海洋化合物显示了多种多样的生物活性，其中以抗菌、抗炎和细胞毒性尤为突出。这些显著的生物活性显示了海洋药物强大的生命力及潜在的药用前景，引起化学家、生物学家、药理学家的广泛兴趣。

美国是世界上最早开展海洋药物研究的国家。美国国立卫生研究院（NIH）癌症研究所（NCI）每年投于海洋药物研究的科研经费占全部天然药物研究经费的一半以上，他们的巨大投入已获得丰厚的回报。近期获批进入市场的3个海洋来源的新药中有2个是NIH前期资助的项目，包括芋螺毒素等目前仍在临床研究阶段，前景看好。在美国科学家的带领下，欧洲、日本及其他国家的学者相继开展了海洋生物的化学、生物学、生态学等多方面的基础研究和针对人类重大常见疾病如肿瘤、心血管疾病的基础研究。日本科学家也从海绵中发现了具有显著抗肿瘤作用的活性物质。

在过去40多年的时间里，海洋天然产物研究取得了飞速迅猛的发展，成为当前国际上一个生机勃勃的新兴学科和热点研究领域。科学家已从海洋植物、无脊椎动物等海洋生物中发现了近两万种海洋天然产物。这些海洋化合物具有多方面的生物活性，如降糖、杀虫、抗炎、抗菌、抗凝血、抗污损、抗肿瘤、抗早老性痴呆等。海洋天然产物的数量以平均每4年增加50%的速度递增。长期的系统研究和持续投入也终于取得了可喜的成果，除了美国FDA已经批准上市的6个海洋新药以外，近十年来进行临床前研究的新药先导化合物多达1450余个，至少有14个进入了临床研究。事实上，还有很多源于海洋天然产物的药物正处于临床研究的不同阶段，只是出于知识产权保护和竞争需要而没有公开。

我国是海洋大国，海域辽阔（享有产权和管辖权的海域面积约300万平方公里），海洋生物资源丰富。目前我国已有记录的海洋生物有20278种，其中生存在南海的物种就有13860种，占到总物种的约70%。我国不仅海洋生物资源丰富，而且还是世界上最早利用海洋生物治疗疾病的国家。在中国古代最早的词典《尔雅》内就有关于蟹、鱼、藻类用作治病药物的记载。而在《本草纲目》中收载的约1892种药物中，来源于海洋湖沼生物的药物有近90种。

我国虽有历史和资源两方面的优势，但由于多方面的原因，在现代海洋天然产物研究方面起步较晚。早期仅有个别学术机构开展了一些零星分散的针对海藻及珊瑚等海洋生物化学成分及生物活性的研究。由于海洋天然产物研究本身存在的困难，加之研究技术手段落后，所以开始阶段的研究与国际上发达国家相比进展相当缓慢，研究工作的深度和广度与世界先进水平相比存在着巨大明显的差距。到了20世纪80年代后期，国际海洋天然产物的研究复苏和二次崛起引起了国家对海洋天然产物研究的重视，也极大地鼓舞了我国海洋天然产物研究人员的积极性，吸引了一批优秀的天然产物化学家投身到海洋天然产物研究的领域中。到20世纪末，我国海洋天然产物研究开始逐步进入高速发展期。据不完全统计，我国迄今发表的600余篇海洋天然产物化学专业论文中，发表于1982年以前的仅50余篇，其中半数来自中国台湾和香港地区，主要都是中文文章，大陆没有英文文章发表。到1995年，中国大陆仅发表英文论文10余篇。从1995年开始，发表英文研究论文的数量逐年明显增多，仅1996年一年就发表10余篇，相当于之前所有英文论文数的总和。自2000年以来，发表的论文数量达到历史之最，英文论文达到近万篇。

21世纪初，大批国外留学科研人员的回归，在带来先进研究技术的同时也带来了崭新的科研理念，广泛开展了对海洋动物、植物和微生物活性成分的研究，取得了一系列研究成果，逐步缩小了与国际先进水平间的差距。这一时期我国海洋天然产物研究领域发表的论文在数量上急剧上升，在质量上明显提高。一个明显的特征就是文章更注重细节，论据更为充分，系统性、完整性更强。在样品的采集、储存、分离纯化及单体化合物的结构鉴定方面更加系统、有序和科学化。从年平均报道的化合物数量来看，2000年之前，中国与北美、日本、欧洲、澳洲及印度等国家和地区均有较大差距；2001—2007的七年间，中国学者每年报道化合物数量年均突破200个，一跃成为全球之首。另外，研究领域也从以活性成分为主导的传统研究模式扩展到海洋生物化学生态学方面的研究，这是海洋天然产物研究方向和理念的重要转变，但主要工作仍没有脱离海洋天然产物发现的主旋律。海洋天然产物化学合成工作相对较弱，生物合成方面的工作几乎没有涉及，而这两个领域恰恰是目前国际上海洋天然产物化学最活跃和最具代表性的领域，说明我国在海洋天然产物的研究方面与国际水平仍然存在较大差距。

海洋生物似乎能提供无穷尽的新天然产物。尤其是近年来，随着相关分析手段的提高和新生物活性筛选模型的发展，海洋生物中新化合物发现的速度和数量均超出了人们的想象，且不断有全新骨架的海洋天然产物被报道。这些研究成果极大地丰富了有机化学的内容，促进了有机化学、药理学、分子生物学等相关学科的发展。虽然海洋新天然产物的数量增长很快，但只占到了陆地生物中发现化合物数量的10%，从已研究的生物资源数量上来看，目前已被测定过的海洋生物种类仅几千种，由此可见，海洋生物的开发与研究具有巨大的潜力和发展空间，是新药发现不可替代的宝贵资源。

海洋药物研究在历经半个多世纪的曲折历程之后，正在逐步地、稳定地向前发展，同时，大量的成果也凸显出海洋中存在着巨大的资源。现代高精密仪器、现代波谱学、现代色谱学及现代分子生物学等相关研究技术的不断突破和迅猛发展为海洋药物研究带来了勃勃生机，大大加速了海洋药物的研究进程。21世纪，在不断进步的科研技术的支持下，海洋药物将继续快速发展。