第二节 含一个氮原子的五元杂环化合物的合成
含一个氮原子的五元杂环芳香化合物主要有吡咯、吲哚、吖啶及其衍生物等。这类化合物的合成方法较多，但主要还是通过C-N键和C-C键的生成来合成的。当然，这些化合物的某些衍生物可以通过杂环或芳环上的取代或其他官能团的转化来合成。这类化合物在药物及其中间体的合成中应用非常广泛。
一、吡咯及其衍生物的合成
吡咯是仲胺，但由于氮原子上一对电子与芳环形成p-π共轭体系，其碱性极弱（Kb=2.5×10-14）。不仅如此，吡咯氮原子上的氢有弱酸性（Ka=1×10-15），比醇的酸性强，可与强碱或碱金属作用成盐，与Grignard试剂反应生成吡咯卤化镁。吡咯盐和吡咯卤化镁可用于吡咯衍生物的合成。例如：
吡咯只有在高温高压下才能被Raney Ni还原生成四氢吡咯。吡咯的氧化首先发生在2位，随后是5位，最终生成马来酰亚胺或N-取代马来酰亚胺。
吡咯对亲电试剂的高反应活性导致吡咯与马来酸酐不发生Diels-Alder加成反应，而发生亲电取代反应，该反应也可以看做是吡咯对马来酸酐的Michael加成反应。
然而，某些取代的吡咯可以与乙炔类亲双烯体发生［4+2］环加成反应，例如1-乙氧羰基吡咯与丁炔二羧酸酯的反应。
吡咯也可以发生［2+2］环加成反应。例如：
吡咯与二氯卡宾的［2+2］环加成反应是一个放热反应，此反应与Reimer-Tiemann甲酰化是一对竞争反应。
吡咯衍生物在乙醇中与盐酸羟胺、碳酸钠一起反应可以生成1，4-二羰基化合物的二肟。
吡咯与上述试剂反应则生成1，4-丁二醛肟。
吡咯环虽然在自然界中不是很常见，但存在于某些重要的天然产物中，例如胆红素类化合物。在药物合成中具有非常重要的用途，许多药物分子中含有吡咯环或氢化吡咯（酮）环的结构单元，例如镇痛、抗炎药佐美酸（Zomepirac）（13）和智能促进药奥拉西坦（Oxiracetam）（14）等。
N-甲基-2-吡咯烷酮（15）是优良的有机溶剂，也是有机合成的中间体，从结构上看是N-甲基-γ-丁内酰胺。工业上主要是由γ-丁内酯与甲胺反应来合成的。
也可由丁二酸与甲胺、氢气一起反应来制备。
由顺丁烯二酸酐与甲胺和氢气直接反应，也可生成N-甲基-2-吡咯烷酮。
吡咯类化合物的主要合成方法有如下几种。
1.Paal-Knorr吡咯合成法
吡咯衍生物可以通过1，4-二酮与氨（或胺）的反应来合成，该反应称为Paal-Knorr反应。
抗炎、抗癌、降胆固醇等的新药中间体N-乙氧羰基-2，5-二甲基吡咯就是利用该方法来合成的.
N-乙氧羰基-2，5-二甲基吡咯（N-Ethoxycarbonyl-2，5-dimethylpyrrole），C9H13NO2，167.21。无色液体。bp 78℃/1.60 kPa。
制法 张娟，范晓东，刘毅锋，李华.现代化工，2006，26（11）：47.
于安有搅拌器、温度计、分水器的250 mL 四口瓶中，加入2，5-己二酮（2）22.8 g（0.2 mol），氨基甲酸乙酯0.2 mol，对甲苯磺酸0.69 g（0.004 mol），甲苯80 mL，搅拌下加热回流。此时反应生成的水随甲苯共沸，并不断蒸出到分水器中。反应6 h后，蒸出甲苯，改为减压蒸馏装置，收集78℃/1.60 kPa的馏分，得无色液体（1），收率87.5%。
又如化合物（16）的合成［朱新海，陈功，许樽乐，万一千.有机化学，2008，28（1）：115］：
工业上吡咯是由呋喃与氨发生氨解-脱水环合反应来制备的。
呋喃及其衍生物与氨、伯胺反应也可以生成吡咯类化合物。
微波、超声辐射、离子液体法合成吡咯衍生物的报道也很多。
目前关于Paal-Knorr 反应的催化剂报道很多，主要有质子酸、Lewis酸、氧化铝、碘、蒙脱土、硅胶负载的硫酸氢钠等。选择合适的符合价格低廉、绿色环保的催化剂仍是研究方向之一。
2. Barton-Zard吡咯合成法
在碱的作用下，硝基烯烃与α-异氰基乙酸酯反应，生成5位未被取代的吡咯衍生物。该反应是由Barton D H R和Zard S Z于1985年首先报道的，称为Barton-Zard吡咯合成反应（Barton D H R，Zard S Z.J Chem Soc Chem Commun，1985：1098）。
该反应常用的碱为非亲核性的碱如DBU（1，8-二氮杂二环［5.4.0］十一碳-7-烯）、K2CO3、t-BuOK、TMG（四甲基胍）等。利用该缩合反应可方便地制备出5位未被取代的各种吡咯。有时也可以使用如下结构的碱。
该反应的反应机理如下：
反应中α-异氰基乙酸酯经过去质子后生成相应的碳负离子，后者与硝基烯发生Michael加成，而后再进行关环、碱诱导脱去HNO2、异构化等一系列变化，最后生成吡咯衍生物。
当反应中使用1，2-二取代的硝基烯时，最终得到3，4-二取代的吡咯-2-羧酸酯，与硝基相连的碳上的取代基位于吡咯环的4位。例如：
3，4-吡咯-2-羧酸酯皂化为3，4-吡咯-2-羧酸，后者热消除脱羧得到3，4-二取代吡咯。
在实际反应中，常常会使用邻乙酰氧基硝基烷烃，因为其制备比较容易，在碱的作用下会发生消除反应原位生成硝基烯烃而参与有关反应。例如：
反应中也可以使用异氰基乙酰胺。例如化合物N，N-二甲基 3-乙基-4-甲基吡咯-2-羧酸酰胺的合成。
N，N-二甲基-3-乙基-4-甲基吡咯-2-羧酸酰胺（N，N-Dimethyl-3-ethyl-4-methylpyrrole-2-carboxamide），C10H16N2O，180.25。浅黄色结晶。mp 88～89℃（己烷）。
制法 Barton D H，Kervagoret J，Zard S Z.Tetrahedron，1990，46（21）：7587.
于安有磁力搅拌器、温度计的反应瓶中，加入N，N-二甲基异氰基乙酰胺112 mg，四甲基胍300 mg，THF 0.5 mL与异丙醇0.5 mL配成的溶液，而后滴加由2-硝基-3-乙酰氧基丁烷（2）260 mg溶于THF-i-PrOH 混合溶剂（1∶1）2 mL的溶液，约45 min加完。加完后继续室温搅拌反应3天。减压浓缩，剩余物过硅胶柱纯化，以二氯甲烷洗脱，得浅黄色结晶（1）139 mg，收率77%，mp 88～89℃（己烷）。
如下反应则使用了另一种碱作催化剂［Lash T D，Werner T M，Thompson M L，et al.J Org Chem，2001，66（9）：3152］。
Barton -Zard反应随着硝基烯烃合成方法的发展已经被广泛应用于天然和非天然吡咯化合物的合成，可以很方便地合成β-取代吡咯，产率很高（80%～90%）。但最大的问题是不能在吡咯的5位上发生取代反应，另外当β位有一个基团是氢，收率则一般，这些限制了它的应用。
3. Van Leusen吡咯合成法
Van Leusen反应是利用对甲苯磺酰异腈（TosMIC）与缺电子烯烃反应合成吡咯的方法。以TosMIC与不饱和酮的反应为例表示如下。
可能的反应机理如下：
反应首先是TosMIC在碱的作用下脱质子生成碳负离子，后者与烯酮发生Michael加成，形成烯醇负离子，它被分子内异氰基官能团捕获并环化，质子转移后，再消除脱去磺酸离子，最后互变异构化为3，4-二取代-1H-吡咯。
原料乙烯基碳原子在反应后成为吡咯环C3和C4位的碳原子。式中R1可以是芳基、烷基或氢，当R1为芳基时产物收率一般比较高。
3-硝基-4-苯基吡咯（3-Nitro-4-phenylpyrrole），C10H8N2O2，188.19。mp 153～155℃。
制法 Van Leusen A M，van Leusen D，Flentige E.Tetrahedron，1991，47（26）：4639.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入乙醚30 mL，50%的氢化钠1.8 g（36 mmol），搅拌下慢慢加入由TosMIC 6.6 g（33 mmol）和硝基苯乙烯（2）4.5 g（30 mmol）溶于15 mL乙醚和65 mL DMSO配成的混合溶液，约25 min加完。回流1 h后，倒入800 mL冰水中。以2 mol/L的盐酸20 mL酸化，过滤生成的固体。水洗，干燥，加入苯中活性炭处理后过滤。滤液浓缩，剩余物用苯-石油醚重结晶2次，得化合物（1）1.5 g，收率27%，mp 153～155℃。
若按照如下方法进行合成，收率可达94%。
反应中使用的缺电子烯烃除了α，β-不饱和羰基化合物、硝基烯烃外，也可以使用丙烯腈类化合物。例如：
反应中常用的碱有氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾等。
当使用α-苯磺酰基苯基异腈时，可以得到5-苯基取代的吡咯衍生物。例如：
硝基二烯烃和硝基三烯烃都可以用Van Leusen 反应来分别合成得到相应的含有烯基和硝基的吡咯衍生物。
4.Knorr吡咯合成法
α-氨基酮（或α-亚硝基酮反应中原位产生）与含有活泼α-亚甲基的羰基化合物，在碱性条件下发生缩合反应生成吡咯衍生物，该反应称为Knorr吡咯合成反应。该反应是由Knorr L于1884年首先报道的。
反应机理如下：
反应中首先是α-氨基酮的氨基对含亚甲基的羰基化合物的羰基进行亲核加成，脱水后生成Schiff碱，而后经互变异构化、环合、脱水等一系列反应，最终生成吡咯衍生物。
例如如下化合物的合成（Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：881）：
又如抗肿瘤新药苹果酸舒尼替尼（Sunitinib Malate）中间体3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯的合成。
3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯（2-tert-Butyl 4-ethyl 3，5-dimethyl-1H-pyrrole-2，4-dicarboxylate），C14H21NO4，267.33。白色固体，mp 128～130℃。
制法 刘翔宇，杜焕达，王琳等.精细化工中间体，2009，30（3）：40.
于反应瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯（2）316 g（2.0 mol），冰醋酸400 mL，搅拌下慢慢加入亚硝酸钠138 g（2.0 mol），室温反应3.5 h，得粉红色液体。另将乙酰乙酸乙酯260 g（2.0 mol）加入3 L反应瓶中，加入冰醋酸800 mL，再加入锌粉100 g（1.5 mol），慢慢加热至60℃。加入上述粉红色反应液，再慢慢加入锌粉400 g（6.0 mol），于75℃反应1 h。将反应物倒入3 L水中，抽滤。滤饼用甲醇重结晶，得白色固体（1）373 g，收率70%，mp 128～130℃（文献值131℃）。
含有活泼α-亚甲基的羰基化合物，可以是β-羰基酸或酯，也可以是1，3-二羰基化合物等。例如：
反应中的原料α-氨基酮也可以由相应的α-卤代酮与氨反应得到。
5.Hantzsch吡咯合成法
α-卤代酮与β-酮酸酯和氨、伯胺发生反应生成吡咯衍生物，称为Hantzsch吡咯合成反应，该反应是由德国化学家Hantzsch A于1890年首先报道的。
可能的反应机理如下：
例如消炎镇痛药佐美酸钠（Zomepirac Sodium）中间体1，4-二甲基-2-（2-乙氧-2-氧代乙基）-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成。
1，4-二甲基-2-（2-乙氧-2-氧代乙基）-1H-吡咯-3-甲酸乙酯［Ethyl 2-（2-ethoxy-2-oxoethyl）-1，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate］，C13H19NO4，253.30。白色针状结晶。mp 71～73℃。
制法 陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：1041.
于反应瓶中加入40%的甲胺水溶液75 mL，冰浴冷却，慢慢加入化合物（2）20.2 g（0.1 mol），注意温度不超过25℃。待析出白色固体后，升至40℃，慢慢滴加氯代丙酮18.5 g（0.2 mol）。固体溶解后冷至室温，搅拌反应2 h。将反应物倒入冰盐水中，析出固体。过滤，水洗，异丙醇中重结晶，得白色针状结晶（1）17.5 g，收率70%，mp 71～73℃。
其实，该反应也可以使用其他α-卤代羰基化合物，例如α-卤代醛等。也可以直接使用α-氨基-α，β-不饱和酸酯或氨基不饱和腈等来代替β-酮酸酯和氨。例如：
又如（Matiychuk V S，Martyak R L，Obushak N D，et al.Chem Heterocyclic Compounds.2004，40：1218）。
6.吡咯的其他合成方法
吡咯类化合物的合成方法很多，仅以一些具体合成实例说明如下。
消炎镇痛药吡洛芬（Pirprofen）中间体（17）的合成如下：
用于治疗手术引起的中度至重度的疼痛及癌肿疼痛、肾绞痛等的药物酮洛酸氨丁三醇（Ketorolac tromethamine）中间体（18）合成如下。
抗组胺药物甲比吩嗪类等药物的中间体1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成如下。
1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯（Methyl 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate），C13H15NO3，233.27。白色固体。
制法 王学涛，葛敏.化学试剂，2010，32（11）：986.
于反应瓶中加入衣康酸甲酯（2）158 g（1.0 mol），苄基胺107 g（1.0 mol），于90℃回流反应。反应结束后，冷却，旋干，加入二氯甲烷500 mL，100 mL稀盐酸，震荡、分层。有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，回收二氯甲烷。剩余物用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色固体（1）200 g，收率86%。
二、吲哚及其衍生物的合成
吲哚又名氮茚或苯并吡咯，从结构上看，吲哚属于苯并吡咯，但吲哚的反应活性比吡咯低。
吲哚具有两性，吲哚的碱性和吡咯相近，质子化主要发生在3位，生成的3H-吲哚离子可以聚合生成低聚体。
吲哚与强碱（如NaNH2/液氨、NaH、Grignard试剂、烷基锂等）反应，可以使氮原子金属化。
吲哚发生亲电取代，主要发生在3位上，原因是与发生在2位相比，3位生成的中间体更稳定，进攻2位生成的中间体没有苯环结构。
进行Mannich反应时，发生在吲哚3位上。
吲哚与SOCl2或NaOCl反应生成3-氯吲哚，与NBS反应生成3-溴吲哚。吲哚与硝酸反应则吡咯环被氧化，2位取代的吲哚用硝酸-醋酸硝化可以生成3，6-二硝基化合物。吲哚的甲酰化（Vilsmeier反应）和乙酰化发生在3位上，分别生成3-吲哚甲醛和3-乙酰基吲哚。
吲哚还原（催化加氢或化学还原）生成2，3-二氢吲哚。氧化时3位容易被氧化，生成吲哚酮。
3位取代的吲哚氧化时，生成吲哚-2（3H）-酮。
吲哚不容易发生环加成反应，与二氯卡宾反应则生成吲哚-3-甲醛和3-氯喹啉的混合物。
吲哚类化合物具有重要的生物学功能，在药物合成中占有重要位置，许多药物分子中含有吲哚的结构单位。例如非甾体镇痛抗炎药物吲哚美辛（19，Indometacin）、抗流感病毒药盐酸阿比朵尔（20，Arbidol hydrochloride）等。
吲哚可以从煤焦油中分离出来，吲哚类化合物的合成方法很多，仅介绍如下几种主要的方法。
1.Nenitzescu吲哚合成法
对苯醌与β-氨基巴豆酸酯发生缩合反应生成5-羟基吲哚衍生物，该反应是由NenitzescuC D于1929年首先报道的，后来称为Nenitzescu吲哚合成法。
反应机理如下：
反应的第一步是烯胺与对苯醌的共轭加成（Michael加成），生成中间体（1）和（2），二者为顺、反异构体。在经典的Nenitzescu反应中，（2）可以分离出来。
（1）氧化为半氢醌（3），而后氨基对半氢醌的羰基进行分子内的亲核加成，最后脱水生成5-羟基吲哚衍生物（4）。
（1）氧化为对苯醌（5），而后氨基对醌的羰基进行分子内的亲核加成，脱水生成中间体（6），最后（6）转化为5-羟基吲哚衍生物（4）。
值得指出的是，在上述机理的氧化过程中，氢醌被氧化为半氢醌（3）或者是醌（5）、或者是醌正离子中间体（6），（6）是在反应中生成的。
另一种可能的机理如下：
该反应通常用于制备5-羟基吲哚衍生物，吲哚的氮原子、C-2位以及苯环上可以带有取代基。3位一般为酯基，也可以为酰基、氰基或酰氨基。3位为酯基的吲哚衍生物是非常有用的一类化合物，因为在碱性或酸性条件下很容易脱去生成其他吲哚衍生物。
例如（Brase S，Gil C，Knepper K.Bioorg Med Chem Lett，2002，10：2415）：
药物中间体（21）的合成如下［谢建伟，蒋祖林，陈俊.化工生产与技术，2007，14（4）：37］：
抗流感病毒药盐酸阿比朵尔（Arbidol HCl）等的中间体1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成如下。
1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（Ethyl 1，2-dimethyl-5-hydroxy-1H-indole-3-carboxylate），C13H15NO3，233.27。类白色固体。mp 208～210℃。
制法 ①张珂良，宫平.精细与专用化学品，2007，15（13）：14.②宋萍，赵静国，李桂杰.化学与生物工程，2011，28（8）：57.
（Z）-3-甲氨基-2-丁烯酸乙酯（3）：于安有搅拌器、温度计、通气导管的反应瓶中，加入乙酰乙酸乙酯（2）169 g（1.3 mol），搅拌下加热至35～40℃，慢慢通入甲胺气体（由甲胺溶液508 mL（2.6 mol）慢慢滴加至50%的氢氧化钠溶液300 mL中产生）。通气结束后，室温搅拌反应17 h。加入乙醚400 mL，分出有机层，水洗至pH8，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出溶剂，得棕红色澄清液体（3）177 g，收率94.9%，纯度95.7%。
1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（1）：于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入对苯醌127 g（1.18 mol），1，2-二氯乙烷500 mL，搅拌下加热至70℃，慢慢滴加上述化合物（3）177 g溶于100 mL二氯乙烷的溶液，控制温度，使反应液处于微沸状态。加完后继续回流反应8 h。冷至室温，析出固体。抽滤，以50%的丙酮洗涤，干燥，得灰白色固体（1）197 g，收率52%，mp 208～210℃。
化合物（22）也是抗流感病毒药盐酸阿比朵尔（Arbidol HCl）中间体，合成如下［宋艳玲，赵燕芳，宫平.中国现代应用药学，2005，22（3）：93］：
该反应只适用于1，4-醌，如对苯醌，1，4-萘醌等，这些醌的环上可以连有1、2或3个取代基，但此时可能生成多个异构体。
合成吲哚时，反应中的原料之一的烯胺，通常是β-氨基丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈。而制备吲哚衍生物时，烯胺β位上常常要连有取代基，如烷基、苯基、烷氧基或羰烷氧基（酯基）等。β-氨基-α，β-不饱和酮与对苯醌反应，生成3-酰基-5-羟基吲哚和苯并呋喃的混合物。
环状的烯胺也可以与对苯醌反应，例如：
Nenitzescu反应最常用的溶剂是醋酸，也可以使用丙酮、甲醇、乙醇、苯、二氯甲烷、氯仿，二氯乙烷。使用醋酸的最大好处是其可以使中间体烯胺顺、反异构体异构化为容易生成5-羟基吲哚的异构体。在如下反应中，反应原料相同，但反应溶剂不同，得到的主要产物也不同。
苯醌与3-氨基巴豆酸乙酯反应，在二氯甲烷-醋酸介质和单独使用醋酸作反应介质时的反应产物也不相同。
Nenitzescu反应为放热反应，一般是在反应溶剂中回流进行的。有时反应温度对生成的产物有影响。例如，2-三氟甲基对苯醌与3-氨基-2-环己烯-1-酮在醋酸中反应，反应温度不同，得到的主要产物也不同。
醌亚胺是醌的类似物，醌亚胺与烯胺也可以进行反应。例如：
醌亚胺与活泼亚甲基化合物可以发生类似的反应。例如：
2.Bartoli吲哚合成法
邻位取代的硝基苯与三分子乙烯基Grignard试剂反应，可以生成7-取代吲哚，该反应是由Bartoli G 于1978年首先报道的，后来称为Bartoli吲哚合成法。
可能的反应机理如下：
反应中首先是硝基与乙烯基格式试剂发生加成反应生成亚硝基化合物中间体，烯醇溴化镁水解生成醛。亚硝基化合物分子中的亚硝基属于邻、对位定位基，氧原子的未共电子对向氮原子转移，氧原子显示部分正电荷，可以与乙烯基Grignard试剂带负电荷的碳原子反应，生成具有N—O—C结构的中间体，后者受邻位取代基的位阻发生［3，3］-σ-迁移，生成羰基化合物中间体。最后发生分子内的亲核加成等一系列反应，生成7-取代的吲哚衍生物。反应中一分子邻位取代的硝基苯与三分子乙烯基Grignard试剂进行反应。
反应中生成的亚硝基化合物中间体可以分离出来。将其与2分子的Grignard试剂反应，也可以得到吲哚类化合物，从而证明亚硝基化合物是该反应的中间体。
具体例子如下：
反应中有三分子Grignard试剂参与了反应。其中一分子在第二步被消除，最终转化为羰基化合物；一分子与亚硝基化合物反应，成为吲哚环的一部分；一分子与氮上的氢交换，最终生成烯烃。
Dobbs A对Bartoli反应进行了改进。他用邻位的溴作定位基生成7-溴吲哚衍生物，而后用偶氮二异丁腈和三丁基锡烷将溴脱去，则生成7位无取代基的吲哚。
含吲哚结构的新药开发中间体7-溴吲哚的合成如下。
7-溴吲哚（7-Bromoindole），C8H8BrN，196.05。mp 43～44℃。
制法 Dobbs A.J Org Chem，2001，66（2）：638.
于安有磁力搅拌器、温度计的反应瓶中，加入邻硝基溴苯（2）5 mmol，通入氩气，加入THF40 mL，冷至-40～-45℃，一次加入乙烯基溴化镁的THF溶液15 mmol，加完后继续搅拌反应0.5～1 h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，而后慢慢升至室温。用乙醚提取（200 mL×2），合并乙醚层，依次用饱和氯化铵、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩。剩余物过硅胶柱纯化，以己烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得化合物（1），收率65%，mp 43～44℃。
3-硝基-2-氯吡啶与乙烯基溴化镁反应，可以生成7-氯-6-氮杂吲哚（Blaazer A R，Lange J H M，den Boon F S，et al.J Med Chem，2011，46：5086）。
3. Bischer-Möhlau吲哚合成反应
芳胺与α-卤代羰基化合物作用得到α-芳氨基酮，后者经酸或氯化锌催化脱水，发生C—C环合反应生成吲哚衍生物。此反应为Bischer-Möhlau反应。例如：
该反应的反应机理如下。
首先是芳胺与α-卤代羰基化合物发生SN2反应生成α-芳氨基酮，后者在酸或Lewis酸催化下发生芳环上的亲电取代并关环，最后脱水生成吲哚类化合物。
由于反应的第二步是芳环上的亲电取代，所以，当苯胺环上连有吸电子基团时，反应不容易进行，而连有给电子基团时反应容易进行。
新药开发中间体4，6-二甲氧基-3-甲基吲哚的合成如下。
4，6-二甲氧基-3-甲基吲哚（4，6-Dimethoxy-3-methylindole），C11H13NO，191.23。黄色固体。mp 72～74℃。
制法 Pchalek K，Jones A W，Monique M T，et al.Tetrahedron，2005，61（1）：77.
于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入3，5-二甲氧基苯胺（2）2.0 g（13.1 mmol），氯代丙酮1.03 mL（13.1 mmol），碳酸氢钠1.09 g（13.1 mmol），溴化锂1.10 g（13.1 mmol），乙醇36 mL，搅拌下回流反应6 h。减压蒸出溶剂，剩余物以二氯甲烷40 mL提取。水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸出溶剂，得黄绿色固体2.62 g。过硅胶柱纯化，以二氯甲烷-石油醚（9∶1）洗脱，得黄色固体（1）1.84 g，收率74%，mp 72～74℃。
该方法适用于制备2，3位取代基相同的吲哚衍生物。例如：
当使用本方法合成2，3位取代基不同的吲哚衍生物时，通常使用氯化锌作催化剂。若使用酸作催化剂，则往往得到的是混合物，有时甚至得不到所希望得到的化合物。例如，N-乙基-苯氨基丙酮A以氯化锌作催化剂，得到N-乙基-3-甲基吲哚B，收率80%；若在过量苯胺和溴化氢存在下加热，则得到化合物C和D的混合物，比例约1∶1；若在过量的N-甲基苯胺和少量的氯化氢存在下加热，则分离出来的产物是N-乙基-2-甲基吲哚D。
反应中有时也可以使用α-羟基酮，例如：
抗疟药盐酸甲氟喹中间体（23）的合成如下（陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：815）：
靛红（24）是重要的止吐药格拉司琼等的中间体，可由靛蓝氧化来合成，而靛蓝可用Bischer法来制备。
4.Gassman吲哚合成反应
α-甲硫基酮在碱的作用下与苯胺或苯胺衍生物一锅反应生成3-硫代吲哚衍生物，硫很容易通过氢解的方法除去。该反应称为Gassman吲哚合成反应，是由Gassman P G 于1974年首先报道的。
反应机理如下：
反应中首先是苯胺与次氯酸叔丁酯反应生成氯胺，氯胺与α-甲硫基酮在碱的作用下发生SN2反应生成锍
离子，后者在碱的作用下生成硫叶立德。硫叶立德发生［2，3］-σ迁移生成酮，酮再缩合环化最终得到吲哚类化合物。
具体例子如下：
反应中若使用α-甲硫基羧酸酯或α-甲硫基羧酸酰胺，则生成2-羟基吲哚衍生物。例如（Gassman P G，van Bergen T J.J Am Chem Soc，1974，96：5508）：
杀星类抗菌剂新药中间体4，5-二氟-2-甲基吲哚的合成如下。
4，5-二氟-2-甲基吲哚（4，5-Difluoro-2-methylindole），C9H7F2N，167.16。浅黄色结晶。mp 72～74℃。
制法 Ishikawa H，Uno T，Miyamoto H，et al.Chem Pharm Bull，1990，38：2459.
2-溴-4，5-二氟苯胺（3）：于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入3，4-二氟苯胺（2）12.9 g（0.1 mol），碳酸钾13.8 g（0.1 mol），二氯甲烷260 mL，冷至-15℃，慢慢滴加由溴16.0 g（0.1 mol）溶于160 mL二氯甲烷的溶液。加完后继续于-15℃搅拌反应30 min。将反应物倒入冰水中，分出有机层，水层用二氯甲烷提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸出溶剂。减压蒸馏，收集90～93℃/133 Pa的馏分，得化合物（3）17.7 g，收率85%。
7-溴-3-乙硫基-4，5-二氟-2-甲基吲哚（4）：于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入化合物（3）115 g（0.55 mol），二氯甲烷1 L，搅拌下慢慢滴加次氯酸叔丁酯60 g（0.55 mol）。加完后继续搅拌反应5～10 min。冷至-50℃，慢慢加入由乙硫基-2-丙酮65.5 g（0.55 mol）溶于100 mL二氯甲烷的溶液，反应放热。加完后继续于-50℃搅拌反应2 h。随后滴加三乙胺58 g（0.57 mol）。加完后撤去冷浴，慢慢升至室温。加入1 L水，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用己烷重结晶，得无色针状结晶化合物（4）158 g，收率93%，mp 63～65℃。
4，5-二氟-2-甲基吲哚（1）：于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入化合物（4）174 g（0.6 mol），乙醇3 L，活性镍（W-2）1.5 kg，搅拌回流3 h。滤去催化剂，乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，减压浓缩。剩余物用己烷重结晶，得浅黄色结晶（1）85.5 g，收率86%，mp 72～74℃。
5. Larock吲哚合成法
邻碘苯胺与二取代炔类化合物在钯催化剂存在下发生偶联、环合生成吲哚类化合物，该反应称为Larock吲哚合成反应，是由Larock R C于1991年首先报道的。
可能的反应机理如下：
反应中邻碘苯胺在钯催化剂作用下，与炔发生偶联反应，偶联中间体发生分子内的亲核取代进行环合，最后生成吲哚类化合物。
该反应一般使用过量的炔烃，常用的催化剂是碳酸钯或醋酸钯，反应常常加入碱（如碳酸钾、醋酸钾等），并加入计量的氯化锂或四正丁基氯化铵以提高产物的收率。该反应对苯胺和炔烃上的很多官能团都有耐受性。邻碘乙酰苯胺也可以发生该反应，生成N-乙酰基吲哚衍生物。
其他N-取代邻碘苯胺也可以发生该反应。例如N-烷基、N-磺酰基等。
该反应具有区域选择性，一般是炔烃空间位阻较大的基团在反应后成为吲哚的2位取代基。例如：
Koolman等采用Larock反应以Pd（dppf）Cl2为催化剂实现了如下反应（Koolman H，Heinrich T，Rautenberg W，et al.Biorg Med Chem Lett，2009，19：1879）：
Pal的研究发现，在Pd/C-CuI体系催化剂存在下，如下化合物与端基炔可以“一锅法”反应生成吲哚衍生物（Layek M，Kumar Y S，Islam A，Pal M.Med Chem Commun，2011，2：478）：
有时候也可以使用邻溴代芳香胺。例如：
不过上述反应中卤化物与端基炔在Pd/CuI催化下的偶联反应称为Sonogashira反应（Majumdar K C，Mondal S.Tetrahedron Lett，2007，48：6951）。
又如（Koolman H，Heinrich T，Rautenberg W，et al.Biorg Med Chem Lett，2009，19：1879）：
6. Madelung吲哚合成法
N-酰基邻甲苯胺发生分子内的Claisen缩合，可以生成吲哚衍生物。该反应称为Madelung 吲哚合成法，是由Madelung W于1912年首先报道的。
可能的反应机理如下：
该方法的关键是除去甲基上的质子生成碳负离子，所以常常使用强碱，如氨基钠（钾）、丁基锂、醇钠（钾）等。使用强碱时，酰胺N上的氢比甲基上的氢酸性强，因此更容易被碱夺去，必须使用过量的强碱才能使甲基上的氢失去（生成双负离子），而后碳负离子对酰胺的羰基进行亲核进攻，生成新的双负离子。在酸的作用下最后失去水生成吲哚类化合物。
N-甲酰基邻甲苯胺可以生成吲哚，吲哚为抗抑郁药吲达品（Indalpine）等的中间体。
吲哚（Indole），C8H7N，117.15。无色片状结晶。mp 52.2℃，bp 254℃，123～125℃/0.67 kPa。溶于热水、苯、石油醚，易溶于乙醇、乙醚。能随水蒸气挥发。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：441.
N-甲酰基邻甲苯胺（2）：于反应瓶中加入邻甲苯胺（2）43 g（0.4 mol），90%的甲酸21 g（0.4 mol），搅拌下于沸水浴中加热反应3 h。安上蒸馏装置，油浴加热，减压蒸馏，收集171～175℃/3.3 kPa的馏分，馏出物冷后固化。得N-甲酰基邻甲苯胺（3）43 g，收率80%，mp 57～59℃。
吲哚（1）：于反应瓶中加入甲醇125 mL，分批加入金属钠5.8 g（0.25 mol），搅拌使钠全部反应完。加入N-甲酰基邻甲苯胺（3）34 g（0.5 mol）、无水醋酸钾50 g（0.5 mol），加热回流至全部溶解。减压蒸出甲醇，电热包加热至300～350℃，蒸出邻甲苯胺，并有一氧化碳生成，直至无邻甲苯胺蒸出（约30 min）。再小心地减压蒸馏蒸出残留的邻甲苯胺。撤去热源，冷却，加水100 mL，水蒸气蒸馏，馏出液中析出无色针状吲哚，用盐酸调至弱酸性，抽滤，干燥，得吲哚（1）5 g，收率17%，mp 48～49℃。
除了N-甲酰基邻甲苯胺可以生成吲哚外，其他N-酰基邻甲苯胺都生成2-取代的吲哚。
该反应的适用范围比较广，邻烃基苯胺苯环上还可以连有其他取代基，如甲氧基、氯等；邻烃基苯胺的烃基除了甲基外，还可以是其他烃基，如乙基、丙基等，但此时在吲哚的3位上引入了取代基；N上的酰基可以是脂肪族酰基，也可以是芳香族酰基。若邻甲苯胺的甲基上连有吸电子基团如—CN、—CO2R、—SO2Ph等，则增加的亚甲基上氢的酸性，将有利于反应的进行（Orlemans E N O，Schreuder A H，Conti P G M，et al.Tetrahedron，1987，43：3817）。
如下反应再发生分子内的进一步环化，生成新的吲哚衍生物［Tetrahedron Lett，1985，26（5）：685］。
已有采用固相合成法应用此反应合成吲哚类化合物的报道。
邻异氰基甲苯与二烷基氨基锂反应生成吲哚也属于Madelung吲哚合成法。
该方法既可以合成吲哚，也可以合成3-取代吲哚。
7.Fischer吲哚合成法
苯腙在Lewis酸或质子酸存在下加热脱去一分子氨，生成2-取代或3-取代的吲哚衍生物，该反应称为Fischer吲哚合成法。
这是制备取代吲哚的一个重要方法。将苯肼与等摩尔的醛、酮在乙酸中回流，可生成苯腙。成腙，重排，脱氨在反应体系中不断进行，无需分离中间产物。催化剂可用硫酸、氯化氢的醇溶液、乙酸、氯化氢的乙酸溶液等，也可用氯化锌、氯化钴、卤化亚铜、氯化镍、三氟化硼等Lewis酸类。但更常用的是多聚磷酸。金属钴、铜、镍粉末也能使反应加速。微波促进的Fischer吲哚合成法也有报道。关于该反应的详细介绍，请参见《重排反应原理》一书第三章。以下仅举几个例子。
消炎镇痛药依托度酸（Etodolac）中间体7-乙基色胺醇（25）的合成如下（陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：999）：
又如非甾体消炎药吲哚美辛（Indometacin）中间体（26）的合成。
该反应不仅适用于开链的脂肪族羰基化合物，也适用于脂肪环酮。例如消炎镇痛药卡洛芬（Carprofen）中间体（27）的合成（陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：312）：
又如抗忧郁药丙辛吲哚（Iprindole）的中间体环辛并［b］吲哚（28）的合成（孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：452）。
8.吲哚类化合物的其他合成方法
邻乙基苯胺在氮气存在下，于660～680℃，用三氧化二铝作催化剂，可发生脱氢C—N环合反应生成吲哚。
此法仅适用于合成高温下热稳定性好的吲哚本身，而不适用于制备吲哚衍生物。此路线一直是研究热点，重点还是在催化剂的研究方面。
目前较受关注的吲哚工业合成方法之一是苯胺法，例如：
该方法原料价廉易得，反应步骤少，环境污染小。缺点是反应温度较高，对催化剂的要求高。又如：
以邻氯甲苯为起始原料，经氯化、氰基化、还原、烃基化、脱氢等一系列反应得到吲哚。
以邻硝基乙苯为原料，经缩合、催化氢化、环合等反应，生成3-甲基吲哚。
虽然有很多合成方法，但大都限于实验室研究和少量合成。
选用适当的化合物进行芳环上的F-C反应也可以合成吲哚类化合物。例如
1，3，3-三甲基-5-羟基二氢吲哚-2-酮（5-Hydroxy-1，3，3-trimethylindan-2-one），C11H13NO2，191.23。粉末状固体。mp 216～218℃。
制法 ①孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007，449.②Takchiko N，Kyoko I，et al.Helvetica Chimica Acta，2005，88（1）：35.
对甲氧基-N-甲基-N-（α-溴代异丁酰基）苯胺（3）：于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应瓶中，加入对甲氧基-N-甲基苯胺（2）137 g（1.0 mol），无水苯300 mL。搅拌下滴加α-溴代异丁酰溴117 g（1.0 mol），控制反应温度不超过50℃，约30 min加完。加完后回流反应1 h。冷后加入冷水100 mL。分出苯层，苯层用稀盐酸洗涤，合并水层，用30%的氢氧化钠溶液调至碱性。用苯提取后分馏，回收苯及未反应的对甲氧基-N-甲基苯胺65 g。苯层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏，尽量除去苯，得黏稠状（3）134 g，收率94%。
1，3，3-三甲基-5-羟基二氢吲哚-2-酮（1）：将上面黏稠物（3）加入2 L烧杯中，油浴加热至60℃，搅拌下加入无水三氯化铝125 g，约5 min后发生剧烈反应，快速搅拌。反应缓和后再加入无水三氯化铝125 g，并用170～180℃的油浴加热，直至生成均匀的黏稠液体。倒入大量冷水中水解。冷后得粉末状结晶。抽滤，水洗至中性，80℃干燥，得化合物（1）76 g，收率82%，mp 198～202℃。乙醇中重结晶，mp 216～218℃。