病例8　川崎病合并冠状动脉慢性血栓形成及钙化

患儿女，2岁，以“确诊川崎病13个月复查”为主诉入院。

【病史】

患儿13个月以前因为发热、皮疹、双眼结膜充血、手足硬肿12天，在北京市安贞医院确诊川崎病（冠状动脉瘤），住院治疗好转后出院，院外规律口服阿司匹林、双嘧达莫、华法林治疗，定期复查；5个月前在我院门诊复查心脏超声：右冠状动脉主干显示为两处相连的局限瘤样扩张，未见血栓形成。现为冠状动脉造影入小儿心脏科；患儿无头晕，无胸痛，尿不少，玩跑正常。

既往健康。

个人史：G1P1，足月自然分娩，疫苗未按时接种。

否认药物及食物过敏史。

家族中否认家族内遗传疾病史，否认肝炎、结核等传染病史。

【体格检查】

T 36.4℃，HR 102次/分，RR 22次/分，W 13kg。精神可，周身未见瘀斑、瘀点，颈静脉无怒张，呼吸平稳，双肺呼吸音清，心尖搏动有力，心界不大，心音有力，律齐，心率102次/分，腹软不胀，肝脾肋下未及，下肢无水肿，颈软，双侧巴氏征阴性。

【辅助检查】

5个月前我院门诊心脏彩超：左冠状动脉主干内径宽2.4～3.3mm，超声显示长度约5.0mm，左前降支宽3.6～4.2mm，长度约12.4mm，右冠状动脉主干显示为两处相连的局限性瘤样扩张，近端内径宽2.8～4.2mm，长度为5.4～7.5mm，远端瘤样扩张处宽9.9～11.2mm，超声显示长度约15.9mm，左右冠状动脉内均未见明显血栓回声。

【初步诊断】

1.川崎病恢复期。

2.右侧冠状动脉巨瘤。

【治疗】

1.继续口服阿司匹林、双嘧达莫以及华法林治疗。

2.完善血常规、DIC、肝肾功，心肌酶及心脏超声、冠状动脉CT等检查。

入院第2天：血常规WBC 6.7×109/L，NE绝对值1.25×109/L，RBC 4.0×1012/L，Hb 114g/L，PLT 283×109/L；尿常规白细胞酯酶++250/μl，白细胞31.69/μl。NT-pro BNP 76.85pg/ml；超敏肌钙蛋白T 0.018ng/ml。肝、肾功能正常。心电图正常。冠状动脉超声：LVED 28.6mm，LVEF 55%；左冠状动脉开口内径宽约2.2mm，近端内径3.7mm（图8-1），远端前降支内径3.9mm，超声显示总长度约2.1mm，右冠状动脉主干显示为远端限局性瘤样扩张，右冠开口内径1.9mm，近端内径宽3.5～3.8mm，超声显示长度约9mm，远端瘤样扩张处宽9.8～10.9mm（图8-2），超声显示长度约19mm，左右冠状动脉内均未见明显血栓回声。心包腔未见液性暗区。

【补充诊断】

1.心肌损伤。

2.泌尿系感染？

【进一步治疗】

1.口服果糖二磷酸钠溶液以及左卡尼汀营养心肌。

2.清洗外阴复查尿常规。

入院第4天：患儿昨夜内发热1次，体温38.0℃，口服布洛芬后热退，目前体温37.2℃，查体：咽部充血。

【补充诊断】

急性型上呼吸道感染。

【进一步治疗】

予患儿红霉素口服抗炎。

入院第5天：患儿目前体温37.5℃，患儿仍无咳喘，无腹痛、腹泻，家属诉患儿尿液可闻及臭味，便正常。查体：咽部充血。复查尿常规白细胞酯酶++250/μl，RBC 16.12/μl，WBC 289.68/μl，RBC 2.9/HP，WBC 52.1/HP。

【补充诊断】

泌尿系感染。

【进一步治疗】

1.完善清洁中段尿细菌培养和双肾膀胱输尿管超声。

2.加头孢呋辛钠抗感染治疗。

3.复查血常规、CRP相关感染指标。

4.请泌尿科会诊，意见为患儿病程中无尿路刺激症状，考虑患儿为女婴，且夏季天气炎热，注意清洁外阴，排尿后清洗，必要时可涂抹红霉素软膏。目前抗感染治疗同前，注意监测尿常规，病情变化随诊。

入院第7天：患儿体温正常，尿便正常。复查尿常规：白细胞酯酶阴性，颗粒管型阴性，RBC 2.78/μl，WBC 42.81/μl，RBC 0.5/HP，WSC 7.7/HP，中段尿培养阴性，超敏肌钙蛋白T正常；PT 15.3秒，凝血酶原时间活动度69%，INR 1.2，凝血酶原比率1.2；CRP 5.15mg/L。冠状动脉CTA：心脏各房室大小基本正常，左冠近段略扩张，直径约4mm，远端显示不清，右冠近段略扩张，直径约4.6mm，中段高度扩张，直径约12mm（图8-3），远段形态基本正常。

入院第8天出院。

【出院医嘱】

1.继续口服阿司匹林、华法林，1周后门诊复诊。

2.口服果糖二磷酸钠溶液、左卡尼汀营养心肌治疗1个月。

3.患儿尽管没有血栓形成，但冠状动脉巨瘤本身需要长期口服华法林治疗，此次复查INR比值为1.3，未达到治疗值范围，予患儿适当增加华法林用量后复查。

病后2年第二次入院复查。

【辅助检查】

血常规WBC 7.1×109/L，RBC 3.9×1012/L，Hb 111g/L，PLT 292×109/L；心肌酶、MYO、CK-MB质量、肝功能、肾功、CK、NT-pro BNP、超敏肌钙蛋白T、PT、APTT均正常，INR 1.3。心电图正常；心脏彩超：左冠状动脉主干内径宽约2.3mm，前降支稍宽，约2.1mm，右冠状动脉起始宽约2.8mm，远端呈瘤样扩张，范围约23.4mm×12.6mm，其内未见确切血栓。心包腔未见液性暗区。

【进一步治疗】

1.复查INR 1.3，没有达到1.5～2.5治疗范围内，现华法林已经按0.1mg/（kg·d）服用，因家属坚持要求尽快出院，不同意继续住院调整用药，遂建议回当地后继续口服华法林、阿司匹林及双嘧达嗼，复查INR，及时调整华法林剂量。

2.患儿冠状动脉巨瘤有进一步增大的趋势，有发生巨瘤破裂的可能性，甚至及患儿生命，嘱患儿避免剧烈运动及情绪激动。

病后34个月因为鼻出血第三次入院。

患儿在当地增加华法林剂量口服，2个月前出现鼻出血、出血多，三天前到当地化验血小板减少，停华法林，1周后重新按照0.1mg/（kg·d）口服，之后复查INR一直不到1.5，第三次来院复查。

【体格检查】

T 36.6℃，HR 108次/分，RR 28次/分，W 20kg。神清，一般状态尚可，没有贫血貌，周身未见出血点或瘀斑。呼吸平稳，颈静脉没有怒张，心音有力，律齐，未闻及杂音，双肺听诊呼吸音清，腹平软，肝脾肋下未及，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：（3天前外院）血常规：WBC 9.02×109/L，NE 37.1%，PLT 37×109/L，Hb 121g/L。我院复查血常规：WBC 7.6×109/L，NE 31.5%，RBC 3.9×1012/L，Hb 110g/L，PLT 16×109/L；DIC常规：INR 1.1，APTT略延长、FIB减低。

【初步诊断】

血小板减少症。

【治疗】

1.予丙种球蛋白10g缓慢静脉滴注。

2.向家长交代

患儿存在自发出血的倾向，可能出现颅内出血、脏器出血、皮肤出血等而危及生命，嘱卧床制动、避免磕碰。

3.患儿目前口服的阿司匹林和华法林无抑制骨髓作用，因此注意检查是否存在病毒感染等，完善病原学检查，行骨髓穿刺术，暂停止口服华法林及阿司匹林。

入院第2天：化验肺炎支原体抗体阳性（1∶160）；EB病毒NA-IgG抗体阳性（297），EB病毒VCA-IgG抗体阳性（205），流感病毒-IgM抗体阳性。心脏彩超：右冠状动脉瘤形成8mm；静息状态下左室整体收缩功能正常。

【补充诊断】

1.肺炎支原体感染。

2.副流感病毒感染。

治疗：静脉滴注阿奇霉素3天。

第三次入院后第4天：患儿无鼻出血，无便血，周身无瘀斑、瘀点，精神状态好。复查血常规：WBC 5.1×109/L，NE 33.7%，RBC 3.8×1012/L，Hb 107g/L，PLT 101×109/L。心脏超声：冠状动脉显示清晰，左冠状动脉主干内径宽约3.3mm，右冠状动脉主干近端内径宽约2.3mm，距右冠状动脉开口约1.5cm处可见右冠状动脉瘤样扩张，8～9mm。右冠状动脉瘤样扩张；静息状态下左室整体收缩功能正常。骨穿回报：取材，涂片，染色良好。骨髓增生明显活跃。无核细胞∶有核细胞=1000∶64，其中粒系占48.8%，红系占27.2%，粒∶红=1.79∶1。粒系增生活跃，各阶段比值大致正常，部分粒细胞细胞质颗粒多少不一，分布不均；可见嗜酸性粒细胞占2.8%。红系增生活跃，以中、晚幼红细胞为主，可见分裂象。淋巴细胞占22.80%，其中幼淋巴细胞占2.80%。视全片见到巨核细胞123个，视片三张未见产板巨核细胞，示巨核细胞产板不良（图8-4），血小板少见。

血象：粒系示核左移，成熟粒细胞细胞质偶见中毒颗粒，NAP积分值略高。

请小儿血液科会诊，会诊意见为患儿确诊川崎病，此次入院特点：①病原学发现支原体感染证据；②血小板减少的血液学改变，PLT 16×109/L；③骨髓检查巨核系统增高，无产板巨核细胞；④丙种球蛋白治疗3天有效，血小板升至101×109/L。患儿目前血液学诊断明确，急性免疫性血小板减少症，肺炎支原体感染。治疗建议：①患儿经丙种球蛋白治疗有效，目前血小板已经升至安全值，可以停用丙种球蛋白，给予利可君、生血片等生血药物治疗，并动态监测血小板变化。此病易反复，故检测过程中当血小板降至（30～50）×109/L以下时，可再次应用激素联合静脉丙种球蛋白治疗（无激素应用禁忌证时）；②1～3个月避免感染及疫苗接种；③病情变化随诊。

第三次住院1周后患儿无发热，无鼻出血、齿龈出血，骨穿部位无出血。出院。

【补充诊断】

急性免疫性血小板减少症。

【出院医嘱】

1.给予利可君、生血片等生血药物治疗，并动态监测血小板变化；但患儿存在冠状动脉巨瘤，应慎用激素提升血小板，以免血小板聚集，形成血栓。

2.现患儿无冠状动脉附壁血栓，先用升血小板药物。

3.阿奇霉素抗支原体，大约10天以后复查血常规，如果血小板仍在正常范围内，先加阿司匹林3mg/（kg·d）口服，观察半个月血常规仍无异常再加华法林片。

病后3年第四次住院复查冠状动脉CTA。

2个月前因血小板减少，于我院随诊，予患儿停用华法林，静脉滴注丙种球蛋白治疗，在当地复查2次血常规，血小板现已正常，家属为求再次复查来我科。

【辅助检查】

血常规WBC 6.5×109/L，NE 32.4%，RBC 4.6×1012/L，Hb 133g/L，PLT 288×109/L；尿常规白细胞酯酶++250/μl，WBC 59.49/μl，WBC 10.7/HP；CRP 1.58mg/L；心肌标志物正常，肾功能+血清离子（钾、钠、氯、钙）、肝功能、CK均正常，CKMB 25U/L；DIC正常（INR 1.1）。心电图正常；心脏彩超：左室舒末内径37mm，射血分数64%，冠状动脉显示清晰，左冠状动脉主干内径宽约3.3mm，右冠状动脉主干近端内径宽约2.5mm，距右冠状动脉开口约1.5cm处可见右冠状动脉瘤样扩张，约11mm，右冠状动脉瘤样扩张，静息状态下左室整体收缩功能正常。

冠状动脉CTA：右冠状动脉起始部略增粗，近中段梭形动脉瘤形成（图8-5），大小约27.2mm×12.1mm（图8-6），远段未见异常。第四次入院第3天：无发热，精神状态好，无出血症状。DIC常规复查：INR 1.8；目前口服华法林2.0mg，将华法林由2.0mg改为1.8mg，继续监测INR。

2天后复查INR为1.7。出院。

发病后4年第五次入院复查CTA。

【辅助检查】

血常规WBC 9.0×109/L，NE 60.8%，Hb 124g/L，PLT 287×109/L；血清肌钙蛋白I、CKMB同工酶质量、肝肾功能均正常；DIC：PT 15.8秒，凝血酶原时间活动度53%，INR 1.4；心电图正常（图8-7）。心脏彩超：冠状动脉显示清晰，右侧主干起始部内径宽约3.3mm，发出15mm后限局瘤样扩张，宽约11mm，其内未见确切附加回声（图8-8），左冠状动脉主干内径宽约3.1mm，静息状态下左室整体收缩功能正常。出院。

【出院医嘱】

1.继续予患儿阿司匹林50mg，每天1次。

2.体重28kg，华法林增加剂量调整为2.5mg，每天1次口服。

3.每月检测1次INR。

4.1年后来院复查并做冠状动脉CTA。

病后5年第六次住院复查CTA。

【辅助检查】

肝肾功能、心肌酶、血清离子、脑钠肽均正常，DIC：PT 15.0秒，INR 1.4；心脏彩超：右冠状动脉主干起始部内径宽约3.8mm，发出15mm后限局瘤样扩张，宽约11mm（图8-9），其内未见确切附加回声。左冠状动脉主干内径宽约2.9mm。冠状动脉CTA：右冠状动脉开口于右窦，左冠状动脉开口于左窦；冠状动脉分布呈右优势型。左主干内径3.0mm，前降支近段内径3.0mm，回旋支近段直径1.8mm，各段充盈良好；右冠状动脉起始部内径2.9mm，近段内径较宽处约3.8mm，中段局部梭形扩张，较宽处内径11.1mm，病变范围约28.1mm，局部管壁见条状钙化（图8-10），其近端腔内少许软组织密度充盈缺损影（图8-11），以远管腔充盈良好（图8-12）。

【补充诊断】

右侧冠状动脉附壁血栓形成。

出院。

【出院医嘱】

1.继续阿司匹林、华法林2.5mg，每天1次口服。

2.1周后复查DIC。

3.1年后复查心脏彩超及冠状动脉CT。

【诊治解析】

1.患儿诊断川崎病成立：①患儿2011年6月前因为“发热伴有双眼结膜充血12天、口唇红干裂、有手足硬肿”就诊于北京市安贞医院，当时冠状动脉超声就有右侧冠状动脉巨瘤（9.1mm），之后每年复查，最宽11mm，长约24mm，2年前的冠状动脉CTA隐约见右侧钙化，最近一次复查，冠状动脉CT：右侧冠状动脉巨瘤，有钙化，有充盈缺损（血栓）。

2.鉴别诊断

婴儿结节性多动脉炎的支持点为结节性多动脉炎病理变化与川崎病相似，主要损害中等动脉，尤其是冠状动脉，可形成动脉瘤和血栓，临床有发热、皮疹、结膜炎、颈淋巴结肿大，常死于心力衰竭，易与川崎病相混淆。但该病婴儿发病极少，肾损害严重，且预后不良，而川崎病为自限性疾病，肾损害轻，预后好。

3.患儿病初第一次住院因为在外院，当时肌钙蛋白情况不详，形成冠状动脉巨瘤后，心肌内小血管炎可以持续数月到数年[1]，因此可以引起急性心肌损伤见，也可以引起慢性持续性心肌损伤（见第一章病例3），但是该患儿入我院是病后13个月第一次化验肌钙蛋白I升高，之前、之后冠状动脉都一直扩张，之后每次化验肌钙蛋白I和超敏肌钙蛋白T均正常，似乎又与前边的慢性心肌损伤不一致，故考虑可能是入我院前一过性心肌损伤。

4.冠状动脉损伤的病理机制提到半年后多数不进展或恢复，但是该患儿正规服药，一年后还在进展，而且3年后还出现不可逆的钙化。可见不同患者预后迥异。

5.患儿5年后的复查，同步进行心脏超声和冠状动脉CT造影，后者发现钙化，前者没有发现，后者有充盈缺损，依据患儿的年龄，不应该是动脉粥样硬化，考虑是血栓形成。而事后与超声科医生确认，确实超声图像中没有发现血栓，可见超声检查对远端血管有它的局限性，对于已经有冠状动脉损伤者，冠状动脉CT造影可以发现一些超声无法发现的东西[2]。

6.无论川崎病巨大管状动脉瘤还是冠状动脉内血栓形成都需要口服华法林，此外还要口服阿司匹林用于冠状动脉的非特异性抗炎，以及双嘧达莫预防血小板聚集，此时出现血小板减少相当危险，因为上述三种药物都没有骨髓抑制的报道，因此应该找其他原因。患儿没有发热，没有肝脾、淋巴结肿大，没有贫血，化验血常规和骨髓象均没有发现幼稚细胞，所以可以除外白血病，结合有病毒感染，尤其有肺炎支原体感染，考虑为急性免疫性的，后来经过免疫球蛋白治疗后很快恢复也支持上述诊断。由于川崎病巨大冠状动脉瘤，需要慎用激素：一方面糖皮质激素可以引起血小板增多形成血栓，另一方面其促进蛋白质分解的作用会影响冠状动脉的修复[3]，因此本例没有应用。

（王　虹）

【参考文献】

[1]Orenstein JM，Shulman ST，Fox LM，et al.Three linked vasculopathic processes characterize Kawasaki disease：a light and transmission electron microscopic study.2012，7（6）：e38998.

[2]Xing YL，Wang H，Yu XY，et al.Assessment of coronary artery lesions in children with Kawasaki disease：evaluation of MSCT in comparison with 2-D echocardiography.Pediatr Radiol，2009，39（11）：1209-1215.

[3]Zhao CN，Du ZD，Gao LL.Corticosteroid Therapy Might be Associated with the Development of Coronary Aneurysm in Children with Kawasaki Disease.Chin Med J（Engl），2016，129（8）：922-928.