第二节　超药品说明书用药循证评价

目前国内外尚无一套科学、系统的评价超说明书用药的体系方法，而且我国尚无明确立法来规范超说明书用药的行为^［1］。广东省药学会的《药品未注册用法专家共识》明确提出了超说明书用药的五大原则^［2］：

1.在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；

2.用药目的不是试验研究；

3.有合理的医学实践证据；

4.经医院药事管理与药物治疗学委员会（组）及伦理委员会批准；

5.保护患者的知情权。

这里提到的“有合理的医学实践证据”需要对超说明书用药的医学循证证据进行科学评价。参考兄弟医院经验，结合循证医学评价系统方法，笔者单位对超说明书用药的循证评价体系进行探讨，摸索制定了一套系统的超说明书用药循证评价方法流程，并采用该循证评价流程对临床的超说明书用药申请进行评价，为药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会审批超说明书用药提供证据，以尽可能地避免因用药不当引起的医疗纠纷。

超说明书用药的具体评价流程如下（见图1-1）：

1.临床科室提交超说明书用药申请。

2.药学部（药剂科）对提交资料进行筛查和补充。

3.查看原研国药品说明书是否有该超说明书用药方法。如有，则不进行以下的循证流程，直接填写超说明书用药评价表。

4.如果原研国说明书未有该超说明书用法，则应用MICROMEDEX循证数据库进行超说明书用药查询。若MICROMEDEX收载该超说明书用药，则引用其有效性等级、证据等级以及相关的文献证据，并填写超说明书用药评价表。

5.若MICROMEDEX循证数据库没有收载该超说明书用药方法，则要进行相关的循证医学文献查询，包括系统评价、临床研究、指南、专家共识等，综合所搜索的结果，进行有效性、证据等级的评定，并对所引用资料的质量进行方法学评价。

6.填写《超说明书用药评价表》，提出药学部（药剂科）初步建议，将相关资料提交药事管理与药物治疗学委员会进行审核。

7.伦理委员会审核。

超说明书用药循证评价体系包括证据来源、证据质量、证据等级和有效性等级四个方面的内容。

原研国药品说明书需查看包括美国食品药品监督管理局、欧洲药物管理局和日本药品与医疗器械管理局等政府机构批准的药品说明书。

MICROMEDEX数据库是由美国Thomson Healthcare（汤姆生卫生保健信息集团）制作的数据库。目前世界上已有超过90个国家、9000多个医疗机构、药学院、医药大学、医药研究单位、药厂使用此数据库。MICROMEDEX不同于一般文摘索引型或全文型数据库，是世界上顶尖的事实型临床医药知识数据库之一，其内容是由医药学专家针对全世界2000余种医药学期刊文献进行分类、收集、筛选后，按照临床应用的需求，编写为基于实证的综述文献，直接提供给专业人士使用。MICROMEDEX数据库季度更新，提供的信息具有准确、时效性强等特点，已成为广大医疗界人士广泛使用信息资源的重要工具。

MICROMEDEX数据库包含了药物安全知识库、健康与疾病管理知识库、毒物知识库、病患卫教知识库、辅助与替代医学知识库。MICROMEDEX药物安全知识库可用于查找国家食品药品监督管理总局（CFDA）未批准的超说明书用法、证据来源、证据等级和有效等级，是超说明书用药评价体系的重要循证工具。

检索相关的循证医学文献，检索文献的证据级别从高到低依次为：系统评价、随机对照试验、非随机试验、专家意见、专家共识和个案报道。

检索范围应覆盖专业的数据库和指南网，包括EMBASE、PubMed、Cochrane协作网等大型的医学文献数据库，以及美国国家指南文库、加拿大医学会临床实践指南、英国国家卫生与临床优化研究所和苏格兰校际指南网、中国循证医学网等高质量的循证指南网，以及中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台等。

医学文献可能存在方法学上的缺陷，势必会影响循证医学结果的可靠性。因此，需采用Jadad量表^［3］和AMSTAR量表^［4］对随机对照试验（RCT）和非Cochrane系统评价进行质量评价，以明确引用文献证据质量的高低。

对于原研国药品说明书已收载但中国药品说明书未收载的超说明书用药，不再进行证据等级与有效性等级判定。

对于MICROMEDEX数据库已经收载的超说明书用药，可直接引用其中的证据等级和有效等级。

对于MICROMEDEX数据库没有收载的以及原研药药品说明书亦未增加的超说明书用药，其证据等级与有效性等可根据Thomson分级定义进行判定。Thomson分级详见表1-1。

吉西他滨（健择，Lilly France）说明书中CFDA批准的适应证包括：局部晚期或已转移的非小细胞肺癌；局部晚期或已转移的胰腺癌；吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助/新辅助化疗后的复发、不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌（除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素）。CFDA未批准吉西他滨用于治疗胆道恶性肿瘤。

吉西他滨治疗胆道恶性肿瘤属超说明书用药，对于该超说明书用药循证评价主要包括4方面：国外说明书的查询、循证医学数据库资料审核、临床试验资料审核、临床指南与专家共识审核。

FDA未批准吉西他滨用于胆道恶性肿瘤的治疗。

循证医学数据库MICROMEDEX中，吉西他滨治疗成人胆道恶性肿瘤疗效等级为Class Ⅱa，证据等级为B级，推荐强度为Class Ⅱb（在某些情况下推荐使用）。

现有临床证据表明，对于不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌，吉西他滨具有较好的临床疗效^［5-7］。在多中心的临床Ⅱ期试验中，吉西他滨对行姑息疗法的晚期胆管癌患者是有效的、安全的且耐受性良好^［5］。对无法进行手术的胆管癌患者，给予顺铂+吉西他滨治疗的临床Ⅱ期试验结果表明：顺铂+吉西他滨治疗效果好，且耐受性好^［7］。

《NCCN临床诊疗指南——肝胆肿瘤》（2014年版）推荐吉西他滨联合顺铂或以吉西他滨为基础的化疗方案用于不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌^［8］。

BSG（英国胃肠病学会）2012年发布了《胆管癌诊治指南》（更新版），该指南推荐吉西他滨联合顺铂可用于不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌（A 级证据）^［9］。

《胆管癌诊断与治疗——外科专家共识》（2014年版），该指南推荐吉西他滨联合铂类抗肿瘤药治疗不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌^［10］。

循证医学数据库、临床试验研究、临床指南与专家结果表明吉西他滨对不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌有较好的疗效，可推荐用于成人不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌，但尚无证据支持吉西他滨用于儿童不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌患者。

1.易湛苗，刘芳，翟所迪.药品标示外使用的循证医学评价方法探讨.中国循证医学杂志，2011，11（12）：1464-1467.

2.广东省药学会.药品未注册用法专家共识. 2010.

3.郭新峰，温泽淮，老膺荣，等.临床试验质量评价工具及其应用.中国循证医学杂志，2004，4（7）：484-487.

4.熊俊，陈日新.系统评价/Meta分析方法学质量的评价工具AMSTAR.中国循证医学杂志，2011，11（9）：1084-1089.

5.Penz M，Kornek GV，Raderer M，et al. Phase II trial of two-weekly gemcitabine in patients with advanced biliary tract cancer. Ann Oncol，2001，12（2）：183-186.

6.Lee KJ，Yi SW，Cha J，et al. A pilot study of concurrent chemoradiotherapy with gemcitabine and cisplatin in patients with locally advanced biliary tract cancer.Cancer Chemother Pharmacol，2016，78（4）：841-846.

7.Doval DC，Sekhon JS，Gupta SK，et al. A phase II study of gemcitabine and cisplatin in chemotherapy-naive，unresectable gall bladder cancer. Br J Cancer，2004，90（8）：1516-1520.

8.NCCN. Org，clinical practice guidelines in oncology-hepatobiliary cancers，version 2，2014.

9.Khan SA，Davidson BR，Goldin RD，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma：an update. Gut，2012，61（12）：1657-1669.

10.国际肝胆胰学会中国分会，中华医学会外科学分会肝脏外科学组.胆管癌诊断与治疗—外科专家共识.中国实用外科杂志，2014，34（1）：1-5.