第二节　上呼吸道感染患儿夭折疑云

患儿王某，男，5岁。

2012年12月29日13时，患儿因发热2天就诊于新疆××医院。患儿2天前受凉后发热，自服健儿消食口服液、头孢克洛干混悬剂等药物进行治疗。患儿体温波动在38.5～39.8℃，有寒战，无头痛、呕吐，精神好。急诊查白细胞计数5.72×10⁹/L，中性粒细胞百分数55.8%，淋巴细胞百分数28.3%，血红蛋白118g/L，血小板计数95×10⁹/L，诊断：①上呼吸道感染；②贫血；③血小板减少原因待查（呼吸道感染）。给予正柴胡饮颗粒、注射用阿洛西林钠1.5g（每日两次静脉滴注）、喜炎平注射液、葡萄糖氯化钠注射液。约16时，患儿治疗后，精神、语言如常，即离开医院。

约17时患儿出现双眼上翻，颜面部及口唇发绀，四肢强直阵挛，全身发抖，抽搐，呕吐等症状。随即再次到该院就诊，急诊给予对症治疗，抽搐停止，惊厥持续时间不详，转为住院治疗。入院诊断：①惊厥持续状态；②急性上呼吸道感染；③贫血；④血小板减少原因待查（呼吸道感染）。查体：体温38℃左右，呼吸30次/分钟，心率140次/分钟，血压110/60mmHg。面色及口周无发绀，无呼吸困难，嘱患儿家长持续物理降温。

患儿于18时左右反复出现惊厥，病情加重，经多次抢救。于19时44分转入抢救室，体温39℃，心率150～160次/分钟，心音低钝。给予补液及利尿等治疗后，仍无尿，四肢发凉。患儿大伯诉患儿昨日有短暂头痛，且患儿大伯自诉其本人幼时也有惊厥史。

21时05分患儿呼吸、心搏消失，辅助检查回报：白细胞计数3.85×10⁹/L，血小板计数42×10⁹/L，丙氨酸氨基转移酶50U/L，总胆红素8.4μmol/L，间接胆红素 1.4μmol/L，肌酐 154μmol/L，尿素氮 5.2mmol/L，肌酸激酶 5188U/L，心型肌酸激酶168U/L，乳酸脱氢酶913U/L，α-羟丁酸脱氢酶508U/L，血浆凝血酶原时间21.7秒，活化部分凝血活酶时间65.3秒。脑脊液常规：白细胞计数8×10⁹/L，潘氏试验阳性。脑脊液生化：蛋白1.64g/L。反复向患儿家属沟通，并积极抢救，仍无心搏、自主呼吸，心电图提示：全心停搏，患儿于当日22时41分死亡。死亡诊断：①惊厥持续状态：病毒性脑炎（暴发性）？②急性炎症反应综合征；③多脏器功能障碍（脑心、肺、血液）；④代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒（失代偿）；⑤肺出血；⑥急性上呼吸道感染；⑦肝功能损害。

2013年1月30日，患儿尸检报告：①急性肺水肿及肺出血；②急性多灶性肝坏死。死亡原因：急性呼吸衰竭。病理解剖诊断：急性肺水肿、肺出血、局灶代偿性肺水肿、急性多灶性肝坏死、缺血性脑病、轻度浆液性蛛网膜炎、心力衰竭、多脏器淤血、水肿、胰腺、胃肠道、胆囊、肾脏组织自溶。

新疆××医院对患儿的死亡负有不可推卸的责任，应当赔偿原告由此造成的全部损失。

医院在对患儿诊疗过程中并无过错，故请求法院驳回原告的诉讼请求。

新疆××司法鉴定分析：

1.根据病史资料及尸体检验报告和法医临床学文证审查分析

（1）患儿初步诊断上呼吸道感染之诊断成立，而患方经静脉输液后出现高热、抽搐、呕吐等症状，医方诊断“病毒性脑炎（暴发性）？”之诊断没有依据。依据临床表现及患方尸体解剖所见各脏器所表现的组织结构病理改变特征，医方应诊断：上呼吸道感染、延迟性过敏性休克、多组织脏器功能衰竭死亡。故医方存在误诊之医疗行为过错。

（2）患儿无应用抗菌药物的指征，而且应用的是时间依赖性抗菌药物，应用时应足量、定时。医方用药剂量超出安全用药剂量，并且未按规定时间应用。因此，医方存在滥用抗菌药物、超剂量应用药物、间隔时间错误等用药不规范的医疗行为过错。

（3）医方在对患方进行注射用阿洛西林钠和喜炎平注射液滴注后，即刻让患方回家。因此，医方存在违反护理规范，延误抢救治疗和未尽危险注意义务的医疗行为过错。

（4）医方在对患方的诊疗过程中，未向患方告知诊疗的注意事项、治疗建议等。因此，医方存在未尽告知义务的医疗行为过错。

2.医方的医疗行为过错是引起患方损害后果发生的主要因素，如果没有医方的医疗行为过错，即使出现过敏性休克，若及时发现和抢救，有可能避免患方损害后果的发生。因此，医方医疗行为过错是造成患方损害后果发生的直接原因，故医疗行为与患方损害结果间存在直接因果关系，医疗行为过错参与度为80%～90%。

鉴定结论：

1.在对患儿的诊疗过程中，医方存在误诊、滥用抗菌药物、超剂量应用药物、间隔用药错误等用药不规范、违反护理常规、延误抢救治疗、未尽危险注意义务及知情告知义务等医疗行为过错。

2.医方的医疗行为过错是造成患儿死亡损害结果发生的直接因素，医疗行为过错与患儿死亡损害结果之间存在直接因果关系，医疗行为过错参与度为80%～90%。

法院认为：鉴定意见就医院在对王某的整个诊疗过程中客观存在的相关过错进行了全面、详实地分析和论述，因此法院予以采信该意见，并认定医院在对王某的诊疗过程中存在重大过错，本案中应当承担80%的责任。

依照《中华人民共和国侵权责任法》第六条、第十六条等相关条款，《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》第十七条、第十八条等相关条款，《最高人民法院关于确定民事侵权精神损害赔偿责任若干问题的解释》第八条、第十条的规定，判决如下：

1.新疆××医院赔偿原告医疗费、误工费、丧葬费、死亡赔偿金、尸检场地费、司法鉴定费、交通费、复印费、精神损害抚慰金共计439 795.30元。

2.驳回原告的其他诉讼请求。

一篇对2014年之前国内公开发表有关注射用阿洛西林钠的264例病例进行回顾性分析的文献报道，注射用阿洛西林钠致过敏性休克的个例报道有6例，在使用1小时内出现过敏的比率为56.06%，属于速发型过敏反应。在用药1～5天阿洛西林的不良反应发生率为18.94%，提示有迟发型过敏反应的可能^［1］。亦有报道10年间阿洛西林钠的不良反应报道不多，但严重不良反应如过敏性休克发生率较高，不良反应发生时间多在6～13天，可能属于迟发型过敏反应^［2］。

阿洛西林是广谱半合成青霉素，对敏感的革兰阳性菌和阴性菌均有良好的抗菌活性，不良反应发生较少，症状多轻微^［3］，但也有严重不良反应如过敏性休克的报道。本案中患者是否有使用抗菌药物的指征，使用的用法用量是否合理？在使用阿洛西林时，应注意哪些方面？这些问题都应该引起临床药师的思考和关注。

本案中患儿诊断为上呼吸道感染。上呼吸道感染多由病毒所致，病程多为自限性，一般不需要使用抗菌药物，予以对症治疗即可痊愈。少数患者可继发细菌感染，抗菌药物仅限于出现细菌感染症状，如咳脓痰或流涕、白细胞增高等时才用^［4］。本案患儿未出现细菌感染的临床症状，且实验室感染指标在正常范围。因此，给予抗感染药物治疗欠合理。

阿洛西林说明书提示成人一日6～10g，严重可增至10～16g，一般分2～4次滴注。儿童按体重一日75mg/kg，分2～4次滴注。本案中患儿体重约为20kg，计算总用药量为1日1.5g。而新疆××医院给予该患儿阿洛西林钠1.5g每日两次静脉滴注，总用药量为3g，给药剂量偏大。因此，给予阿洛西林的用量不适宜。

儿童处在身体生长发育初期，特别是新生儿和婴幼儿各器官功能发育不全，肝酶系统尚未完善，肝脏对药物解毒作用与肾脏对药物排泄能力低下，对药物剂量个体差异大。因而，易引发药品不良反应。本案中患儿5岁属易致不良反应人群，在使用药物时，更需加强药学监护。

本案中患儿在使用注射用阿洛西林钠时，同时接受喜炎平注射液治疗。喜炎平是爵床科草本植物穿心莲提取物，即水溶性穿心莲总内酯，具有明显解热抗炎及广谱抗菌、抗病毒作用，临床上主要为清热解毒，止咳止痢^［5］。有文献报道喜炎平可致过敏性休克，占其所发生不良反应的21.59%^［5］，与另一篇报道的21.02%基本接近^［6］，可见喜炎平致过敏性休克为其较多见的不良反应。喜炎平致过敏性休克发生时间最快为用药后半分钟，最慢为用药后5小时。喜炎平注射液不良反应主要发生于14岁以下儿童患者^［7］。其原因除儿童为易感人群外，还可能由于喜炎平注射液广泛应用于儿科临床^［8］，不良反应发生概率可能也相应增加。因此，本案不能排除由喜炎平注射液导致患儿过敏性休克的可能性。

由于小儿肝肾功能不健全及自身体质差异，在儿科临床用药时应严格按规定使用，以免给患者带来不必要的损害。用药前必须详细询问患者病史、用药史及过敏史。给予青霉素类药物前必须做青霉素过敏试验，阳性者禁用。青霉素皮试阴性者也可能发生过敏反应。注意观察并告知患者首次用药30分钟内应注意的情况，一旦发现异常，应及时停药。迟发型过敏反应易被忽视，因此，每次输注时都应仔细观察，一旦发生过敏反应，及时停药，及时抢救。对已发生药物过敏性休克的患者，在抢救成功后，还要观察较长时间，防止再次发生休克现象^［9］。本案中医方对患儿的诊治过程中，未向患者告知诊疗的注意事项、治疗建议。患儿静脉滴注阿洛西林和喜炎平后，即让患者回家，没有严格执行首次应用青霉素类药物后，必须观察30分钟，注意患者局部和全身反应以及患者的主诉，并做好急救准备工作的护理规范。

本案例的关键在于是否滥用抗菌药物？是否超说明书用药？有无超说明书用药的指征？

本案患儿是5岁男孩，主诉发热2天。曾有短暂头痛，自服健儿消食口服液、头孢克洛干混悬剂等药物进行治疗。来诊时检查血常规发现血小板偏低（95×10⁹/L），中性粒细胞比例基本正常，而淋巴细胞比例明显低。医师诊断为上呼吸道感染，处方：阿洛西林1.5g/次，2次/日，喜炎平注射液静脉滴注和正柴胡饮颗粒口服。按照说明书，一岁以上儿童阿洛西林用量是75mg/（kg·d），分2～4次，该患儿体重约20kg，阿洛西林的用量应该是1.5g/d。而医方的医嘱是3g/d，分2次静脉滴注，超出说明书剂量。用药约4小时后，患儿出现惊厥状态，血压正常，血小板进行性减少，凝血功能异常，肝肾功能和心酶等有不同程度的异常，脑脊液白细胞计数正常，潘氏试验阳性，蛋白明显升高。期间进行积极的治疗，但4小时后仍然死亡。尸体解剖结果为非特异性多脏器损伤。

首先分析诊断。该案例的病情有几个关键点：来诊时除发热外已出现血小板减少（一般的感冒发热罕见），且血小板减少呈进行性，突出的临床表现为惊厥持续状态，脑脊液蛋白明显升高但白细胞不高。该例最可能的诊断是“重型急性病毒性脑炎”，而惊厥持续状态、血小板减少、脑水肿和脑脊液蛋白明显升高是预后不良因素^［10］，该患儿有多项预后不良因素，晚期合并弥漫性血管内凝血和多器官功能障碍。笔者倾向于医方的诊断，而新疆××司法鉴定所认为的“医方应诊断：延迟性过敏性休克”似乎过于武断。

关于该患儿是否存在阿洛西林延迟性过敏是焦点之一。青霉素类药物延迟性过敏早年国内的报道多数伴有明显的休克，近年的报道似乎严重程度有减轻趋势，死亡率降低，但仍较国外报道的严重并且临床表现也有明显差别，原因未明，可能与药物制剂纯度有关。近年国内报道的2例主要表现为抽搐和意识不清等神经系统障碍，伴呼吸困难、寒战、冷汗和腹痛等^{［11，12］}。而国外则更明确地将用药1小时后出现的过敏定义为延迟性过敏，主要表现为皮疹、瘙痒和血管性水肿，没有提到休克^{［13，14］}。由于目前报道的“延迟性过敏”表现为多种多样，且发病机制不完全清楚^{［13，14］}，因此本例患儿无法排除延迟性过敏的可能。

那么本案例中患儿的死亡与阿洛西林之间有无医学关系？药物不良反应包括药物毒副作用和过敏反应。医方确实超说明书用药，阿洛西林每日用量3g，为超说明书剂量的1倍。儿童究竟可以耐受多大剂量的阿洛西林？一项严谨的研究显示，6岁以上肺囊性纤维化合并感染的患儿（111例），给予阿洛西林450mg/（kg·d），分6次静脉滴注，29.6%出现副作用但轻微，主要是注射部位的刺激反应，个别患儿有蛋白尿和血肌酐轻度升高^［15］。那么超剂量是否会导致过敏反应的发生？药物过敏与剂量无关，也就是说即使本例是属于阿洛西林延迟性过敏，也与超剂量用药无关。

然而，这并不说明医师可以随意超说明书用药。实践证明，超说明书用药发生不良反应的风险较高，但另一方面，在儿科临床实践中超说明书用药的现象普遍，这是由于儿科实践的不断发展和药品说明书的更新滞后所致，如果严格按照说明书，有些儿科疾病无法应用最新的有效治疗方法，甚至根本无药可用。超说明书用药与不合理用药是两个不同的概念，为适应临床需要，国际上有国家明确立法。但在我国，医师超说明书用药存在法律风险，我国法律虽然没有禁止，但也没有对其合法性进行规定。2010年广东省药学会首次在国内出台《药品未注册用法专家共识》，中华医学会儿科学分会临床药理学组也发表了《中国儿科超说明书用药专家共识》，这些虽然不是法律文件，但为超说明书用药提供了专业指导意见。超说明书用药须符合：无合理的可替代药品，用药目的不是试验研究，有合理的医学实践证据，医师提出申请经医院药事管理与药物治疗委员会及伦理委员会审查批准，患者和（或）家属知情同意。

本案例的超说明书用药不符合上述要求。医方对患儿的初诊为“上呼吸道感染”，使用了阿洛西林等药物。首诊医师未注意到伴随血小板减少这一不寻常的现象（提示可能不是简单的上呼吸道感染，或可能预示严重的疾病，但也可能是检验误差），未当即复查血常规作进一步评估。如当时怀疑细菌感染，可当即复查血常规的同时至少查C反应蛋白，有条件的医院还可加查降钙素原，必要时再做血培养，获取更多细菌感染和使用抗菌药物的依据。在细菌感染依据不足、又不符合专家共识的情况下，不必要用抗菌药物特别是静脉用药，更不应该超说明书剂量使用阿洛西林。在本案例无法排除阿洛西林“延迟性过敏”导致损害并致死亡这一可能的情况下，根据《侵权责任法》，医方违反诊疗规范存在过错且造成患者损害，应当承担赔偿责任。

该案例暴露我国医疗的一些问题，也反映医师继续教育的不足。本案例用药过于复杂，就诊前家属给小孩服过健儿消食口服液、头孢克洛干混悬剂，到医院后又给予阿洛西林、喜炎平和正柴胡饮颗粒，这使得药物不良反应和病情变得更加复杂，增加医疗风险。发热伴血小板减少的现象并不多见，虽然这对基层医师来说要作出诊断和鉴别诊断是一种挑战，但对于不寻常的临床现象要有职业应有的警惕。可见住院医师规范化培训任重而道远，政府责无旁贷。

医务人员应结合新发布的诊疗规范、原则，及时补充知识，修正经验性用药中已不适宜的药品使用方案。本案诊疗行为发生在2012年底，自2004年原卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部发布且通知要求施行第1版《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发〔2004〕285号文附件）后，临床实践中抗菌药物的使用除了遵循药品说明书外，还需符合抗菌药物临床应用指导原则：①有无指征应用抗菌药物；②选用的品种及给药方案是否正确、合理。从发布主体和具体内容分析，《抗菌药物临床应用指导原则》类似于药品使用的诊疗规范，对临床实践具有约束力。根据《抗菌药物临床应用指导原则》中合理用药原则、青霉素类药品因半衰期短应一日多次给药的情况及药品说明书规定使用剂量综合分析，本案阿洛西林属于超剂量使用，亦存在超适应证；同时使用的喜炎平中药注射液主要的不良反应是过敏反应，从法律角度分析，超剂量使用青霉素类药品已涉嫌存在违规的过错，联合使用药品的综合作用增加患者过敏反应及其他不良损害的可能。

严格执行抗菌药物使用前、后的观察制度（时间）。诊疗实践中常有患者使用药品后未等足观察即离开医疗机构，具体原因不尽相同，但医务人员有告知、规劝的义务，如无履行所造成的患者损害后果医方依法必须承担相应责任，医疗机构应制订相关操作流程，并根据药物使用规则的变化及时进行调整和对医务人员进行培训。

鉴于司法实践中法官医学专业知识的欠缺，“以鉴代审”现象客观存在，医疗机构对不合理的司法鉴定结论应提交书面异议和翔实证据、申请重新鉴定等方式维护合法权益。本案患儿尸体解剖结论死亡原因：急性呼吸衰竭。尸检结论未有检验过敏指标（IgE）的客观数据，司法鉴定机构依据尸体解剖所见的组织病理改变，认为过敏性休克是客观事实并据此分析诊疗行为的过错，认定医疗机构误诊、未及时进行抢救治疗、患儿过敏性休克。但患儿危重期间的主要表现是反复惊厥，结合司法鉴定机构套用法学概念“注意义务”评判诊疗行为过错，该份鉴定结论部分内容已属越界的主观推断。

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