第四节　细菌的感染与免疫

学习目标

细菌侵入宿主体内生长繁殖，释放出毒性物质或致体内生态环境失衡，引起机体不同程度的病理过程，称为细菌感染（bacterial infection）。感染是病原体和人体之间相互作用的过程，能引起感染的细菌称为致病菌或病原菌（pathogenic bacterium，pathogen）。由于感染来源不同，分为外源性感染和内源性感染。外源性感染是由外界致病菌侵入人体而致病的，如细菌性痢疾、病毒性肝炎等。内源性感染是由体内寄生的正常微生物群引起的，因为须在一定条件下才能致病，又称机会致病菌（opportunistic pathogen）。

一、正常菌群与机会致病菌

（一）正常菌群

微生物种类繁多，在自然界中广泛存在。由于人与自然环境密切接触，因此，在人的体表以及与外界相通的腔道中，如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等，都寄居着不同种类和数量的微生物，当人体免疫功能正常时，这些微生物对人体的正常生长和发育具有重要作用，不仅对人体无害，有些对人还有利，称为人体正常微生物群，亦称正常菌群（normal flora）。一个健康成年人大约由1×1013个体细胞组成，而全身定植的正常微生物总数高达1×1014个。

1.正常菌群的组成

在人出生后，正常菌群即在体内建立并持续存在，由常居菌群和过路菌群两部分组成。常居菌群（resident flora）也称原籍菌群（autochthonous flora），是由相对固定的细菌组成，有规律地定居于特定部位，成为宿主不可缺少的组成部分。过路菌群（transient flora）也称外籍菌群（allochthonous flora），是由非致病菌或潜在致病菌所组成，来自周围环境或宿主其他生境，可能在皮肤黏膜上只存留数小时、数天或数周。过路菌群在常居菌群保持完整的情况下通常对人体没有影响，但是，如果常居菌群发生紊乱，过路菌群就会在人体内定植、繁殖，从而引起疾病。

正常菌群的组成是相对稳定的，在个体发育的不同时期及不同部位是有一定差别的。分布于人体各部位的正常菌群见表5-4-1。

2.正常菌群的生理作用

正常菌群对维持体内微生态平衡起着重要作用，其生理作用有：

（1）生物拮抗作用：

生物拮抗是正常菌群内部的平衡机制，既可使构成菌群的微生物保持定性及定量上的平衡，还可防止致病菌的侵入，从而起到抗感染的作用。其作用机制是：①屏障和占位性保护作用。正常菌群通过其配体与宿主相应上皮细胞表面的受体结合而黏附、定植，大量繁殖后形成一层生物膜，发挥生物屏障和占位性保护作用，妨碍或抑制外来致病菌的定植。②营养竞争。在含有一定营养资源的环境中，正常菌群的定植、繁殖优先利用了营养资源而处于优势地位，从而抑制了外来致病菌的生长繁殖。③产生有害代谢产物。如在肠道中，大肠埃希菌可产生大肠菌素及酸性代谢产物，抑制痢疾志贺菌的生长繁殖。实验发现，以鼠伤寒沙门菌攻击小鼠，需10万个活菌才能使其致死。若先给予口服链霉素抑杀小鼠肠道正常菌群后，则口饲10个活菌就能使50%的小鼠死亡。

（2）营养作用：

正常菌群参与宿主的物质代谢、营养转化和生物合成，主要表现在蛋白质、糖、脂质的代谢及维生素的合成。如肠道中大肠埃希菌、脆弱拟杆菌可产生维生素K和B族维生素，乳杆菌和双歧杆菌等能合成烟酸、叶酸及B族维生素供人体利用。人类所需的维生素，特别是维生素K，几乎全部来源于肠道菌群的合成。

（3）免疫作用：

正常菌群的免疫作用表现在两个方面：①正常菌群具有免疫原性，作为与宿主终生相伴的抗原库，可刺激宿主的免疫系统产生免疫耐受，从而限制正常菌群本身对宿主的危害作用；同时，对具有交叉抗原组分的致病菌却有一定的抑制或杀灭作用。②正常菌群可促进宿主免疫器官发育，刺激机体建立完善的免疫系统。实验发现，无菌鸡的小肠和回盲部淋巴结较普通鸡小4/5，小肠集合淋巴结也仅为普通鸡的40%大小。若将无菌鸡暴露在普通环境中饲养，使其建立正常菌群，则两周后免疫系统的发育和功能提高至与普通鸡群相近。

（4）抗衰老作用：

人体在不同的年龄阶段，同一部位正常菌群的种类和数量是不同的。如健康乳儿肠道中，双歧杆菌约占肠道菌群的98%，成年后这类菌逐渐减少，代之以其他菌群。正常菌群中的双歧杆菌、乳杆菌等具有抗衰老作用。正常菌群抗衰老作用与其产生超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）有关，SOD是一种抗氧化损伤的生物酶，能催化超氧阴离子发生歧化反应，从而清除机体在新陈代谢过程中产生的超氧阴离子等自由基的毒性，保护细胞免受其损伤。

（5）抗肿瘤作用：

正常菌群有一定的抗肿瘤作用，其机制可能是其能产生多种酶，将某些前致癌物或致癌物质降解为非致癌物质；还可激活巨噬细胞等的免疫功能，或激发自身免疫杀伤癌细胞。动物实验发现，在致癌剂作用下，无菌大鼠比普通大鼠的癌症诱发率高2倍。

人体正常菌群与健康的关系已成为生命科学研究的一个新的热点，正常菌群不仅与感染性疾病有关，也与一些系统性疾病有密切联系，如糖尿病、肥胖以及神经和精神性疾病等。

（二）机会致病菌

通过长期的适应和自然选择，正常菌群中不同种类微生物之间、正常菌群与宿主之间、正常菌群和宿主与环境之间，形成一个相互依存、相互制约的生态系统，始终处于动态平衡中，称为微生态平衡（microeubiosis）。当正常菌群（位置、种类、数量等）、宿主（免疫、营养、代谢等）或外界环境（理化、生物等）等因素的变化会打破这种微生态平衡，导致微生态失调，在正常条件下不致病的正常菌群成了机会致病菌而引起宿主发病，主要因素有下列几种：

1.寄居部位的改变

正常菌群在原籍生境本来是不致病的，但如果从原籍生境转移到外籍生境或本来无菌生存的部位则可能致病。例如大肠埃希菌是肠道内的正常菌群，当它从肠道进入泌尿道，就会引起泌尿道感染；当手术时它通过切口进入腹腔可引起腹膜炎，进入血流等可引起菌血症、败血症等。

2.免疫功能低下

宿主先天或后天免疫功能缺陷（如艾滋病）、大剂量使用类固醇类等免疫抑制剂、长期应用抗肿瘤药物、放疗和化疗等，可造成机体免疫功能降低，从而使一些正常菌群在寄居原位也可引起感染灶，进而穿透黏膜等屏障，进入组织或血流，引起局部组织或全身感染，严重的可因败血症而导致死亡。

3.菌群失调

当宿主某部位正常菌群中菌的种类发生改变或各菌种间的比例发生较大幅度变化，称为菌群失调（dysbacteriosis）。由此产生的病症，称为菌群失调症或菌群交替症（microbial selection and substitution）。引起菌群失调的主要原因是长期或大量应用抗菌药物，导致大多数正常菌群被杀灭或抑制，而原处于劣势的菌群或外来耐药菌趁机大量繁殖而致病。菌群失调时，往往可引起二重感染（superinfection），即在抗菌药物治疗原感染性疾病过程中，发生了另一种新致病菌引起的感染。如金黄色葡萄球菌引起的假膜性肠炎、白假丝酵母菌引起的霉菌性阴道炎等。

二、细菌的致病性

细菌感染引起宿主疾病的能力称为细菌的致病性（pathogenicity）。能使宿主致病的细菌称为致病菌。细菌致病性强弱程度用毒力（virulence）表示。毒力常用半数致死量（median lethal dose，LD50）或半数感染量（median infective dose，ID50）作为测定指标。即在规定时间内，通过一定的感染途径，使一定体重或年龄的某种实验动物半数死亡或感染所需要的最小细菌数或毒素量。半数感染量可以是实验动物，也可以是组织培养细胞。LD50和ID50数值越小，细菌毒力就越强，故此指标可作为判断细菌毒力的参考。

细菌侵入机体能否致病除与宿主的免疫力有关外，取决于细菌的毒力、细菌侵入的数量以及细菌侵入的途径。

（一）细菌的毒力

细菌的毒力由细菌的侵袭力和产生的毒素决定。细菌的毒力是由多基因决定的，与毒力相关的基因可以散在存在，也可以簇集存在。簇集存在的一组与毒力相关的DNA序列称为致病岛（pathogenicity island，PAI）。PAI含有10~200kb的DNA片段，组成十个至数百个基因，其编码产物是引起疾病所必需的黏附素、毒素、侵袭素、Ⅲ型和Ⅳ型分泌系统、细菌生物膜等。

1.侵袭力

致病菌突破宿主的防御机制，在体内定植、繁殖、蔓延和扩散的能力，称为侵袭力（invasiveness）。与侵袭力有关的物质主要包括黏附素、荚膜、侵袭性酶类、侵袭素等。

（1）黏附素（adhesin）：

黏附并定植在宿主皮肤或黏膜上皮细胞表面是绝大多数细菌感染过程的第一步。细菌表面存在着与黏附有关的一类生物大分子称为黏附素，黏附素可以是蛋白质、糖蛋白、多肽、糖脂、多糖或单糖等。细菌通过黏附素与宿主细胞表面的黏附素受体发生特异性结合而在宿主局部定居（图5-4-1），黏附素受体一般是靶细胞表面的糖蛋白或糖脂，黏附作用与病原菌致病性密切相关，细菌一旦进入宿主体内，首先黏附在宿主的呼吸道、消化道或泌尿生殖道等黏膜上皮细胞表面，找到立足之地；同时，可抵抗黏液冲刷、细胞纤毛运动和肠蠕动等清除作用，对细菌的定植起着重要的作用（图5-4-2）。

根据黏附素来源和性质，分为菌毛黏附素和非菌毛黏附素。①菌毛黏附素由细菌菌毛分泌并存在于菌毛顶端，如大肠埃希菌黏附素（又称定居因子，colonization factor）和淋病奈瑟菌的菌毛黏附素（表5-4-2）。根据菌毛的形态、数目、分布、黏附性、分子质量和抗原性分为六个型，其中Ⅰ型和Ⅳ型与细菌的黏附作用密切相关。②非菌毛黏附素：存在于菌毛外且与黏附有关的黏附素，主要存在于细胞壁或其他表面成分，包括细胞壁的脂磷壁酸、脂多糖、细胞表面的蛋白质等，如A群链球菌细胞壁的LTA-M蛋白复合物及其F蛋白、金黄色葡萄球菌A蛋白、革兰氏阴性菌外膜蛋白（outer membrane protein，OMP）等（表5-4-2）。

（2）荚膜和微荚膜：

细菌的荚膜和微荚膜具有抗吞噬细胞的吞噬作用，能抵抗体液中补体等成分对菌体的损伤作用。在感染初期，有荚膜或微荚膜的病原菌能抵抗并突破宿主的防御功能，助其迅速繁殖或扩散。如肺炎链球菌、产气荚膜梭菌的荚膜，A群链球菌的M蛋白、伤寒沙门菌的Vi抗原及大肠埃希菌的K抗原等。将无荚膜的肺炎链球菌注射至小鼠腹腔，细菌易被吞噬细胞吞噬、杀灭；但若接种有荚膜的细菌，则细菌大量繁殖，小鼠常于注射后24小时内死亡。

（3）鞭毛：

少数细菌的鞭毛在黏附与定植过程中有重要作用。如霍乱弧菌和空肠弯曲菌通过鞭毛运动，迅速穿越小肠黏膜层，到达小肠黏膜上皮细胞表面黏附与定植，从而不被肠蠕动排出体外；幽门螺杆菌借助活泼的鞭毛运动，迅速穿过胃黏膜表面的黏液层，到达胃黏膜上皮细胞上，以避免胃酸的杀灭作用。

（4）侵袭素（invasin）：

是一类由细菌侵袭基因编码的蛋白质，介导细菌侵入邻近的上皮细胞，主要侵入到黏膜上皮细胞。侵袭素的受体是宿主细胞表面的整合素，广泛分布于上皮细胞、内皮细胞、T淋巴细胞等表面。一些病原菌利用其侵袭素与宿主细胞表面的整合素结合，再侵入到宿主细胞内，引起局部感染扩散。福氏志贺菌先通过菌毛与宿主细胞表面的黏附素受体结合而定植，然后，其侵袭基因通过编码产生Ipa、Ipb、Ipc等侵袭素再与整合素结合，而使该菌向细胞内侵入并向邻近细胞扩散。大量繁殖后产生毒素，导致宿主细胞死亡，造成浅表组织的炎症或损伤。

一些革兰氏阴性菌借助于Ⅲ型分泌系统（typeⅢsecretion system，T3SS）发挥其侵袭和毒性作用。T3SS由结构蛋白和非结构蛋白组成，结构类似注射器，由镶嵌于细胞膜的基座结构、突出于细菌表面的针状结构以及覆盖针尖类似帽子的三部分构成。非结构蛋白由转位蛋白、效应蛋白和伴侣蛋白三种蛋白组成。细菌与宿主细胞一旦接触，转位蛋白在T3SS针尖结构与宿主细胞膜之间排列，并在细胞膜上形成小孔；效应蛋白被注入宿主细胞内，改变宿主细胞的功能，如细胞皱膜、肌动蛋白骨架重排，以利于细菌侵入宿主细胞；最后伴侣蛋白在细菌胞质中将效应蛋白与结构蛋白分开，调控效应蛋白的分泌。志贺菌、沙门菌等侵入细胞就是由T3SS介导的。

（5）侵袭性酶类：

一些细菌可释放侵袭性胞外酶，在感染过程中可协助病原菌抗吞噬或向周围组织扩散（表 5-4-3）。

（6）细菌生物膜：

细菌生物膜的形成有助于细菌产生耐药，同时可抵抗宿主的免疫清除作用，因此与临床多种慢性和难治感染有关。

细菌生物膜中的细菌对抗菌药物高度耐药，与浮游细菌（planktobacteria）相比，抗性可提高10~1000倍。细菌生物膜抗药性主要取决于其多细胞结构：①细菌生物膜中的胞外多糖起屏障作用，使抗菌药物不能渗透到细菌生物膜的各个区域。②细菌生物膜微环境的不同可影响抗生素的活性。如局部酸性代谢产物的积累对许多抗生素的活性有拮抗作用。厌氧微环境可严重影响氨基糖苷类抗生素的活性等。位于被膜表层的细菌获取的营养较丰富，代谢较活跃，而位于被膜深层的细菌由于所需营养和氧气获得受限而代谢缓慢，由于β-内酰胺类抗生素作用于快速生长期的细菌，所以被膜深层的细菌对抗生素不敏感。③表面生长可诱导细菌表达与浮游细菌不同的基因，诱导产生细菌生物膜特异性表型。例如细菌生物膜中的一部分细菌可进入一种类似芽胞菌的分化状态，其对抗生素有一定抗性。

细菌生物膜可抵抗机体的免疫防御作用。①中性粒细胞对细菌生物膜的清除作用减弱：铜绿假单胞菌在形成生物膜后，与普通浮游细菌相比，中性粒细胞的趋化作用减退，中性粒细胞超氧化物产量也显著减少。铜绿假单胞菌的生物膜基质通过影响钙离子通道从而抑制中性粒细胞表面C3受体的表达，使中性粒细胞对细菌的清除作用减弱。②减少细胞因子的产生或酶解细胞因子。例如，表皮葡萄球菌浮游细胞刺激人血淋巴细胞产生IFN-γ的量是生物膜细胞的8~16倍。③细菌生物膜可刺激机体产生抗体，但这些抗体不仅难以杀灭生物膜内部的细菌，而且可在表面形成免疫复合物，损伤周围的组织，是肺囊性纤维化等疾病的主要发病机制。④细菌生物膜的形成，有助于抵抗液态流的冲击。

细菌生物膜与多种感染相关，主要包括生物医学材料相关感染和某些慢性感染性疾病。由于生物医学材料，如气管插管、中心静脉导管、人工关节等广泛应用，生物医学材料相关感染发病率有所增高。如铜绿假单胞菌、凝固酶阴性葡萄球菌、甲型链球菌、大肠埃希菌等通过表面糖蛋白和（或）膜磷壁酸介导，可黏附于人体黏膜上皮细胞或植入的医疗材料，如人工瓣膜、人工关节、人工晶体、插管导管、子宫节育环等表面，形成细菌生物膜，从而阻断了免疫细胞、免疫分子和抗菌药物的渗入和杀伤作用，引起持续性和难治性感染。

2.毒素

细菌毒素（toxin）按其来源、性质、作用等不同，分为外毒素（exotoxin）和内毒素（endotoxin）两种。

（1）外毒素：

细菌在生长过程中合成并分泌到菌体外的毒性物质，称外毒素。产生外毒素的细菌主要是革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌，如破伤风梭菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、A群链球菌、金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌；痢疾志贺菌、鼠疫耶尔森菌、霍乱弧菌、肠产毒型大肠埃希菌等革兰氏阴性菌。大多数外毒素是在菌体内合成后分泌至菌体外，也有少数存在于菌体内，待细菌死亡裂解后才释放出来，如痢疾志贺菌和肠产毒型大肠埃希菌的外毒素属此类。外毒素的主要特点有：

1）外毒素的化学成分是蛋白质，易被热、酸及蛋白水解酶灭活。一般在60~80℃经10~80分钟即可失去毒性。

2）外毒素免疫原性强，用0.4%甲醛脱去毒性后仍保持免疫原性，即类毒素（toxoid）。类毒素可刺激机体产生具有中和外毒素作用的抗毒素抗体，故用类毒素进行人工主动免疫预防相应疾病。

3）外毒素的分子结构：根据外毒素分子结构差异，外毒素可分为三类。①A-B型毒素：大多数外毒素属于此类（表5-4-4），由两种功能不同的肽链组成，即A链和B链。A链为毒素的活性成分，决定毒素的致病特点及作用方式。B链为结合成分，负责识别靶细胞膜受体并与之结合，然后介导A链进入细胞内发挥毒性作用。A链和B链通过二硫键或共价键连接，外毒素分子结构完整时才有毒性，若A、B链分开，则对宿主无致病作用。②单肽链外毒素：只有一条肽链，不被水解成A链和B链（见表5-4-4），如大肠埃希菌的HlyA溶血素。③小分子肽外毒素：仅由十余个或数十个氨基酸组成的外毒素，相对分子量低于5kD，如大肠埃希菌耐热肠毒素。

4）外毒素毒性强，1μg肉毒毒素能杀死20万只小鼠，对人的最低致死量为0.1μg，其毒性比氰化钾大1万倍。外毒素对宿主组织器官具有高度选择性，引起特殊的病变和临床症状，如肉毒毒素作用于眼神经和咽神经，引起眼肌和咽肌麻痹；破伤风痉挛毒素作用于脊髓前角运动神经细胞，引起肌肉的强直性痉挛。根据外毒素作用部位和所致临床病理特征，分成神经毒素、细胞毒素和肠毒素三类（见表5-4-4）。

神经毒素（neurotoxin）：能选择性作用于神经细胞，引起功能紊乱。如肉毒毒素可作用于颅脑神经核和外周神经肌肉接头及自主神经末梢，抑制胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，影响神经冲动传导，使肌肉出现松弛性麻痹，使患者表现为眼睑下垂、复视、斜视、吞咽困难等临床症状。

细胞毒素（cytotoxin）：作用于靶细胞代谢的某个环节，引起细胞代谢障碍，致使细胞因功能异常而死亡，或直接作用于敏感细胞使之溶解或死亡。例如，白喉毒素对外周神经末梢、心肌等有亲和性，通过抑制靶细胞蛋白质的合成而使细胞变性坏死，临床表现为外周神经麻痹和心肌炎等症状。由葡萄球菌产生的溶血素、杀白细胞素等，则通过诱导细胞膜上多种酶活化，而使敏感细胞发生溶解或坏死。

肠毒素（enterotoxin）：在肠道局部产生并仅作用于肠道局部的毒素，可引起胃肠道各种炎症、呕吐、水样腹泻、出血性腹泻等局部或全身性症状，如霍乱肠毒素、志贺毒素等。葡萄球菌肠毒素不同，是在体外产生，食入后作用于呕吐中枢，引起胃肠道症状。

（2）内毒素：

内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁外膜中的脂多糖（LPS）成分，只有当细菌死亡裂解或用人工方法破坏菌体后才释放出来，发挥毒性效应。在细菌存活时，LPS只是细胞壁的结构成分和菌体抗原（O抗原）。

1）内毒素的组成：内毒素就是革兰氏阴性细菌细胞壁中的脂多糖，各种细菌内毒素的成分基本相同，都是由脂质A、核心多糖和O特异性多糖三部分组成。脂质A位于脂多糖内层，将LPS固定在革兰氏阴性菌外膜脂质双层上，是内毒素的主要毒性成分，无种属特异性。O特异性多糖位于细菌细胞壁最外层，由若干重复的寡糖组成，具有种的特异性，不同细菌菌体抗原的特异性即由O特异性多糖所决定。核心多糖位于中间层，同属细菌该结构相同，具有属特异性，但在不同属之间可有交叉抗原（图 5-4-3）。

2）内毒素化学性质为脂多糖，对理化因素稳定：加热100℃经1小时不被破坏，需加热至160℃经2~4小时，或用强碱、强酸或强氧化剂，煮沸30分钟才被灭活。

3）内毒素免疫原性较弱，给机体注射内毒素后可产生相应抗体，但中和作用较弱，也不能被甲醛脱毒成类毒素（表5-4-5）。

4）内毒素毒性较弱，对组织无选择性，因为毒性组分脂质A高度保守，不同细菌的脂质A基本相似，引起的病理变化和临床症状基本相同，主要包括：①发热反应。极微量（1~5ng/kg）内毒素注入人体即可引起发热反应。其机制是内毒素通过刺激巨噬细胞产生白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等内源性致热原，这些细胞因子再作用于宿主下丘脑体温调节中枢，促使体温升高发热。②白细胞反应。注射内毒素后，血循环中的中性粒细胞数骤减，可能是内毒素激活补体产生C5a，使中性粒细胞移动并黏附集聚至组织毛细血管壁。1~2小时后白细胞数量显著增加，因为LPS诱生的中性粒细胞释放因子刺激骨髓释放中性粒细胞进入血流。但伤寒沙门菌内毒素是例外，始终使血循环中的白细胞总数减少，机制尚不清楚。③内毒素血症与内毒素休克。当血液中细菌或病灶内细菌释放大量内毒素入血时，可导致内毒素血症（endotoxemia）。内毒素作用于巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、血小板、补体系统、凝血系统等，促进 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、组胺、5-羟色胺、前列腺素、激肽等生物活性物质的释放和产生，致使毛细血管扩张，出现微循环障碍，表现为有效循环血量减少，血压降低，组织器官的毛细血管灌注不足、缺氧、酸中毒等，严重时则出现以微循环衰竭和低血压为特征的内毒素休克。④弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。是在内毒素休克的基础上进一步发展出现的严重并发症，主要表现为小血管内广泛微血栓形成和凝血功能障碍。DIC形成主要有三个基本条件，即血流缓慢、酸血症和凝血物质形成，内毒素对三者均有影响。内毒素导致微循环障碍时，血压下降，血流缓慢，使小血管内红细胞易于聚集阻塞血管；血压下降，血液灌注不足，组织缺氧，引起酸血症，使血管壁张力降低，呈麻痹性扩张；内毒素可激活凝血因子Ⅻ，从而激活凝血系统发生连锁反应，促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并广泛沉积于小血管内，最终形成弥漫性血管内凝血。由于凝血因子和血小板的大量消耗，同时内毒素又能使纤维蛋白溶酶原活化为纤维蛋白溶酶，使已凝固的纤维蛋白溶解而产生出血倾向，表现为皮肤黏膜出现瘀斑、出血点和内脏广泛出血，患者因重要器官出血坏死、功能衰竭而导致死亡（图 5-4-4）。

（二）细菌侵入的数量

致病菌引起感染，除需具有一定的毒力外，还必须有足够的数量。菌量的多少，一方面与致病菌毒力强弱有关，另一方面取决于宿主免疫力的高低。一般是细菌毒力愈强，引起感染所需的菌量愈小。例如毒力强大的鼠疫耶尔森菌，在无特异性免疫力的机体中，有数个菌侵入就可发生感染；而毒力较弱的肠炎沙门菌，常需摄入数亿个菌才能引起急性胃肠炎。

（三）细菌侵入的部位

致病菌有了一定的毒力和足够数量，若侵入易感机体的部位不适宜，仍不能引起感染。例如霍乱弧菌必须经口进入肠道才会引起感染，否则毒力再强，数量再大，也不能构成感染。破伤风梭菌或其芽胞只有侵入厌氧的深部伤口繁殖才能引起破伤风，经口吞入不会引起疾病。因此，适当的侵入部位也是构成感染的重要条件。一些致病菌的合适侵入部位不止一个，例如，结核分枝杆菌可经呼吸道、消化道、皮肤创伤等多个部位侵入造成感染。各种致病菌都有其特定的侵入部位，这与致病菌需要特定的生长繁殖的微环境有关。

三、机体抗菌免疫特点

机体抵御病原菌的感染，有赖于高度完善的免疫防御系统，包括固有免疫和适应性免疫。致病菌侵入人体，首先要突破机体固有免疫的防线，一般经7~10天机体才产生适应性免疫，然后二者相互配合，协同发挥抗菌免疫的作用，进而杀灭致病菌。

（一）固有免疫

主要通过机体的屏障结构、吞噬细胞和体液中抗菌物质等来实现。

1.屏障结构

（1）皮肤与黏膜：

健康和完整的皮肤与黏膜能有效地阻挡细菌的侵入，另外，皮肤和黏膜有多种附件并分泌多种杀菌物质，如呼吸道黏膜上皮细胞的纤毛运动可将停留的致病菌排出体外，汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸以及黏膜分泌的溶菌酶、胃酸、蛋白酶等分泌物都有一定的杀菌作用，除此之外，由正常菌群构成的生物膜屏障对致病菌有拮抗和抑制作用。

（2）血脑屏障：

血脑屏障由软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状胶质细胞等组成。血脑屏障具有阻挡致病菌及其毒性产物从血流进入脑组织或脑脊液的作用，从而保护中枢神经系统。婴幼儿的血脑屏障尚未发育健全，易被病原菌侵袭而发生脑膜炎、脑炎等疾病。

（3）胎盘屏障：

由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜组成，能阻止母体血液中的病原体及其有害产物进入胎儿体内。但母体在妊娠3个月内，由于胎盘屏障尚不完善，感染母体的病原体有可能经胎盘侵犯胎儿，干扰其正常发育，造成畸形、流产甚至死亡。母体中的药物也会影响胎儿，故在怀孕期间尤其是早期，应尽量防止发生感染并尽可能减少药物的使用。

2.吞噬细胞

当致病菌突破宿主屏障结构后，首先与致病菌接触并发动攻击的是吞噬细胞。人类吞噬细胞包括外周血中的中性粒细胞、单核细胞和各种组织中的巨噬细胞。

（1）吞噬细胞对病原菌的识别：

病原体内存在一类在进化上非常保守的组分，称为病原体相关分子模式（PAMP），仅存在于微生物中。在宿主体内存在一类能识别PAMP的受体，称为模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），PRR存在于固有免疫活性细胞表面或细胞质内，以及机体血清中。机体固有免疫系统通过PRR识别PAMP，区分“自己”与“非己”，启动固有免疫来对抗入侵的病原菌。PRR的特异性种类是有限的，而外界环境中的抗原的特异性是庞大的，因此PRR对抗原的识别不是一对一的“锁-钥”关系，而是“一对多”的泛特异性识别。

（2）吞噬细胞的吞噬和杀菌过程：

一般分为四个阶段，见图5-4-5。

1）趋化：

吞噬细胞与致病菌的接触可为偶然相遇，但多数情况下，入侵的致病菌可刺激机体产生趋化因子，在趋化因子作用下，吞噬细胞穿过毛细血管壁定向聚集到炎症部位。趋化因子的种类很多，主要包括细菌成分或代谢产物、补体活化产物C3a、C5a、C567、炎症组织分解产物、以及细胞因子等。

2）识别与结合：

吞噬细胞主要通过其表面受体如脂多糖受体（CD14）、甘露糖受体、C3b受体等，识别病原体，并与之结合。

3）吞入：

吞噬细胞识别致病菌后，接触部位细胞膜内陷同时伸出伪足，将致病菌包围并摄入细胞内，形成由部分细胞膜包绕的吞噬体。

4）杀灭与消化：

当吞噬体形成后，溶酶体与之靠近、接触，并融合成吞噬溶酶体。借助吞噬溶酶体内的依氧和非依氧两大杀菌系统杀死病原体，而蛋白酶、多糖酶、核酸酶、脂酶等则将杀死的病原体降解、消化，最后吞噬细胞将不能消化的残渣排到细胞外。

（3）吞噬作用的后果：

吞噬细胞吞噬致病菌后，其后果随细菌种类、毒力和宿主免疫力不同而异，一般有两种结局：

1）完全吞噬：

正常情况下，大多数细菌会被吞噬杀灭，称为完全吞噬。如化脓性球菌被吞噬后，一般5~10分钟内死亡，30~60分钟内被分解破坏。

2）不完全吞噬：

结核分枝杆菌、布鲁菌、伤寒沙门菌等胞内寄生菌在免疫力缺乏或低下的宿主中，虽被吞噬却不被杀死，反而在吞噬细胞内生长繁殖，导致吞噬细胞破裂。未破裂的吞噬细胞可保护致病菌避免受到机体体液中抗菌物质、特异抗体或抗菌药物等的作用，随游走的吞噬细胞经淋巴液或血液扩散到人体其他部位，造成广泛病变。

此外，吞噬细胞在吞噬过程中，溶酶体释放出的多种水解酶也能破坏邻近的正常组织细胞，造成组织损伤和炎症。

3.体液因素

正常体液和组织中含有多种杀伤或抑制致病菌的物质，主要有：

（1）补体：

存在于人和哺乳动物血清中具有酶活性的一组球蛋白。当补体系统被经典途径或旁路途径激活后，可产生多种具有溶菌、细胞毒、趋化、黏附等生物学活性的因子，促进吞噬和扩大抗感染作用。在特异性抗体产生之前，补体可以通过旁路途径活化而发挥防御作用，故是一种重要的抗感染天然免疫机制。

（2）溶菌酶：

为一种碱性蛋白，主要来源于吞噬细胞，广泛分布于血清、唾液、泪液、乳汁和黏膜分泌物中。作用于革兰氏阳性菌的胞壁肽聚糖，使之裂解而溶菌。因为革兰氏阴性菌的肽聚糖外尚有脂蛋白等层包围，故对革兰氏阴性菌无效，但在特异性抗体参与下，溶菌酶也可破坏革兰氏阴性菌。

（3）抗微生物肽：

是一类富含碱性氨基酸的小分子多肽，只含有10~40多个氨基酸，在各种组织细胞中均有表达。其杀菌机制是通过破坏病原菌细胞膜的完整性，使胞内外物质交换失控，进而导致细菌死亡。

正常体液中还有乙型溶素、组蛋白、白细胞素、乳素、正常调理素等杀菌或抑菌物质。

（二）适应性免疫

适应性免疫（adaptive immunity）又称获得性免疫，是个体出生后，在生活过程中与致病菌及其毒性代谢产物等抗原分子接触后产生的免疫。其特点是后天获得，具有针对抗原的专一性，再次接触相同抗原时能迅速发生强大而有效的免疫应答。适应性免疫包括体液免疫和细胞免疫。

1.体液免疫

体液免疫是抗病原菌尤其是胞外菌感染的重要保护性免疫应答，由B淋巴细胞介导，效应分子是抗体，其免疫作用主要包括以下几个方面：

（1）阻止细菌黏附：

对黏膜上皮细胞的黏附是许多致病菌入侵的第一步。高亲和力的IgG和IgA可与细菌表面的蛋白结合，从而阻止其与宿主表面的受体结合而入侵宿主细胞。尤其是黏膜免疫系统分泌的SIgA可与细菌黏附素结合，封闭黏附素与靶细胞表面相应受体的结合，从而阻止致病菌在黏膜表面的黏附。

（2）调理吞噬作用：

无荚膜的致病菌易被吞噬杀灭，而有荚膜的致病菌则需要IgG抗体的参与。中性粒细胞和单核吞噬细胞上有IgG的Fc受体和补体C3b的受体，IgG通过Fab段与病原体抗原结合后，通过Fc段与巨噬细胞结合，抗体在病原体与吞噬细胞之间形成桥梁，促进了吞噬细胞对病原体的吞噬作用。抗体与抗原结合后可活化补体系统，产生的活化产物C3b能非特异的覆盖于病原体表面，与吞噬细胞表面的相应受体结合起到调理作用。抗体和补体联合作用则效应更强。

（3）中和细菌外毒素：

抗毒素与外毒素结合后，可封闭外毒素的毒性部位或阻止其与敏感细胞表面的受体结合，而使外毒素失去毒性作用，所形成的免疫复合物最终被吞噬细胞吞噬清除。

（4）激活补体溶菌：

IgM、IgG抗体与病原菌相应抗原结合形成免疫复合物，通过经典途径激活补体，形成的终末攻膜复合体将病原菌溶解。

2.细胞免疫

细胞免疫在抗胞内菌感染的适应性免疫中起主要作用，由T淋巴细胞介导，效应细胞是细胞毒性T 细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和 CD4＋Th1细胞。

（1）CTL：

CD8＋T细胞识别抗原肽-MHCⅠ类分子复合物后，在共刺激分子及一系列辅助分子的作用下，增殖、分化成效应性杀伤性T细胞（CTL）。CTL与表达相应抗原的病原体-靶细胞结合，通过释放穿孔素、颗粒酶介导细胞毒性作用，溶解破坏靶细胞，使病原菌释放或直接杀灭；另外，Fas/FasL可激活半胱天冬氨酸蛋白酶，诱导病原体靶细胞发生凋亡，释放出病原菌，再经抗体或补体的调理作用被吞噬细胞消灭。

（2）CD4＋Th1细胞：

CD4＋T细胞识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物后，在辅助分子及在固有免疫中形成的特定因素（IL-12等）作用下，活化、分化为 Th1细胞。通过释放干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子，激活巨噬细胞，增强其吞噬杀菌作用，并可诱导MHCⅡ类分子的表达，增强其抗原提呈能力。同时可促进感染部位的血管内皮细胞黏附因子表达，募集大量的吞噬细胞移向炎症部位，在局部组织产生淋巴细胞和单核细胞浸润为主的慢性炎症反应或迟发型超敏反应，有利于对胞内菌的清除。

病原菌侵入机体后，寄居在宿主细胞外的血液、淋巴液、组织液等体液中生长繁殖，称为胞外菌；病原菌侵入机体后，在宿主细胞内生长繁殖称为胞内菌。机体针对这两种细菌的抗感染免疫应答各不相同，对胞外菌的感染主要通过多种固有免疫因素和适应性免疫的体液免疫应答发挥作用；对胞内菌感染的免疫则主要以细胞免疫为主。

四、感染的发生与发展

细菌侵入机体引起感染，不仅要有较强的毒力、足够的菌量、合适的侵入部位，还与机体的防御能力及易感性高低密切相关。

（一）感染的来源

在感染性疾病中，根据病原体来源分为外源性感染（exogenous infection）和内源性感染（endogenous infection）。

1.外源性感染

指来自宿主体外的病原菌所致的感染，感染源主要包括患者、带菌者、病畜和带菌动物。

（1）患者：

患者在疾病潜伏期一直到病后一段恢复期内，都有可能将致病菌传播给其他人，与患者密切接触的人如果未经免疫，则可能存在感染的危险。

（2）带菌者：

指携带某种致病菌的健康人，包括健康带菌者和恢复期带菌者。带菌者是很重要的传染源，因其不出现临床症状，不易被人们察觉，难以控制，故危害性大于患者。

（3）病畜和带菌动物：

有些细菌是人畜共患病的致病菌，通过多种途径病畜或带菌动物的致病菌可传播给人类。如鼠疫耶尔森菌、炭疽芽胞杆菌、布鲁菌等。

此外，外界环境中亦存在许多致病菌或机会致病菌，如土壤中的破伤风梭菌、产气荚膜梭菌，医院供水系统中的嗜肺军团菌等。

2.内源性感染

指由患者体表或与外界相通腔道内的正常菌群所致的感染。

引起内源性感染的致病菌大多是人体内的正常菌群，少数是以潜伏状态存在于体内的致病菌（如结核分枝杆菌）。当体内微生态平衡被破坏后，正常菌群转化为机会致病菌而引起感染。如老年人、癌症晚期患者、艾滋病患者等均易发生内源性感染。目前，内源性感染有逐渐增多的趋势。

（二）感染途径

1.呼吸道

致病菌随病人或带菌者的痰液、飞沫等散布到周围空气中，经呼吸道途径感染他人。呼吸道感染的疾病有肺结核、白喉、百日咳、军团病等。

2.消化道

消化道感染又称粪-口途径感染，通过食入病原体污染的饮食而引起感染。即病原菌从消化道进入，又从消化道排出，污染食品、饮水等，再通过污染食品、饮水等传入宿主。如伤寒、菌痢、霍乱等胃肠道传染病。

3.创伤

正常皮肤黏膜是宿主抗感染的第一道防线，如果皮肤、黏膜出现细小破损或烧（烫）伤，会导致多种细菌侵入而引起各种感染。如存在于泥土中的破伤风梭菌和产气荚膜梭菌芽胞进入无氧的深部伤口，产生外毒素而致病。同样，许多介入性诊治操作也可导致感染。

4.接触

主要通过人与人或动物与人的直接接触或间接接触而感染。临床最常见的是性传播性疾病，如淋病、梅毒等。另外，麻风分枝杆菌、沙眼衣原体等也可通过接触而感染。

5.节肢动物叮咬

以蚊、虱、蚤等节肢动物为媒介，通过叮咬引起感染。如人类鼠疫和地方性斑疹伤寒由鼠蚤传播，莱姆病由硬蜱传播等。

有些致病菌的感染可通过呼吸道、消化道、皮肤创伤等多种途径。例如结核分枝杆菌、炭疽芽胞杆菌等。

（三）感染的类型

感染的发生、发展和结局是宿主和致病菌相互作用和较量的复杂过程，根据两者力量对比，可出现隐性感染（inapparent infection）、显性感染（apparent infection）和带菌状态（carrier state）三种感染类型。这几种类型并非一成不变，随着两方力量的增减，可以转化或呈交替出现的动态变化。

1.隐性感染

当宿主的抗感染免疫力较强，或侵入的病原菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状，是为隐性感染，或称亚临床感染。隐性感染后，机体常可获得足够的特异性免疫力，能抵御相同致病菌的再次感染。在每次传染病流行中，隐性感染者一般约占人群90%或更多，结核、白喉、伤寒等常有隐性感染。

2.显性感染

当宿主抗感染免疫力较弱，或侵入的致病菌数量较多、毒力较强，致使宿主的组织细胞受到不同程度的损害，生理功能发生改变并出现一系列的临床症状和体征，是为显性感染。由于宿主抗菌能力和病原菌毒力等存在着差异，因此，显性感染又有轻、重、缓、急等不同模式。

临床上按病情缓急不同，显性感染分为急性感染和慢性感染。

（1）急性感染（acute infection）：

发作突然，病程较短，一般是数日至数周，病愈后致病菌从宿主体内消失。急性感染的致病菌有脑膜炎奈瑟菌、霍乱弧菌、肠产毒素型大肠埃希菌等。

（2）慢性感染（chronic infection）：

病程缓慢，常持续数月至数年。胞内菌往往引起慢性感染，如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌。

临床上按感染的部位不同，显性感染又分为局部感染和全身感染。

（1）局部感染（local infection）：致病菌侵入宿主体内后，局限在一定部位生长繁殖引起病变的一类感染。如化脓性球菌所致的疖、痈等。

（2）全身感染（generalized infection）：感染发生后，致病菌或其毒性代谢产物向全身播散引起全身性症状的一类感染。临床上常见的有下列几种情况：

1）毒血症（toxemia）：致病菌侵入宿主后，只在机体局部生长繁殖，致病菌不入血，但其产生的外毒素入血，外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性症状。如白喉棒状杆菌和破伤风梭菌产生的外毒素可引起毒血症。

2）内毒素血症（endotoxemia）：血液内或病灶内革兰氏阴性菌裂解后释放大量内毒素入血，引起高热、内毒素性休克、DIC等严重症状。在革兰氏阴性菌严重感染时，常发生内毒素血症。

3）菌血症（bacteremia）：致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。如伤寒早期有菌血症期。

4）败血症（septicemia）：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身性中毒症状，表现为高热、皮肤和黏膜瘀斑、肝脾大等。鼠疫耶尔森菌、炭疽芽胞杆菌等可引起败血症。

5）脓毒血症（pyemia）：指化脓性病原菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体内的其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌引起的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。

3.带菌状态

有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失，在体内继续留存一定时间，与机体免疫力处于相对平衡状态，是为带菌状态，该宿主称为带菌者。带菌者并无临床表现，但经常会间歇排出病菌，成为重要的传染源之一。

（张玉妥）

学习小结

复习参考题