ALK阳性NSCLC：TKI的完美接力赛

解放军第307医院

李亮亮　刘晓晴

2007年日本学者Soda等首次报道在NSCLC患者中发现ALK基因重排现象，并证明了ALK重排是NSCLC发生的驱动突变，短短4年时间的2011年，第一个ALK抑制剂Crizotinib就成为ALK阳性晚期NSCLC的标准治疗，其转化速度之快令人惊讶。而近5年新一代的ALK-TKIs如雨后春笋般不断涌现，真可谓“乱花渐欲迷人眼”。在如此让人目不暇接的TKIs中，如何合理、科学地选择适合的TKI、确定每个TKI的最佳给药时机以及根据TKI的特性处理耐药和脑转移等问题成为摆在我们眼前亟待解决的问题。

一、几代ALK-TKI

2011年，第一代ALK-TKI Crizotinib以其在PROFILE 1005和PROFILE 1001中的出色表现，被FDA批准用于ALK阳性晚期NSCLC。Crizotinib成功地将ALK阳性晚期NSCLC患者的中位PFS提高到9.7个月，并且副反应低、耐受性好。第二代ALK-TKI Ceritinib紧随其后，2014年被FDA加速批准上市，在Crizotinib耐药/不耐受的ALK阳性NSCLC中，Ceritinib取得54.6%的ORR和7.4个月的PFS，并对脑转移患者有较好的客观缓解率。但不良反应的发生率有所提高，60%患者因不良反应减量。2015年12月，又一个闪亮的TKI Alectinib被FDA批准上市。基于NP28673和NP28761的研究数据，Alectinib可以使大约一半病例的肿瘤缩小，并对CNS转移尤其有效（IC-RR 68.8%）。Alectinib显示出良好的副反应和耐受性。此外，其他在研的TKI也有很多。ALTA研究中，Brigatinib在crizotinib耐药的患者中ORR达54%，PFS达11.1个月，与Ceritinib二线治疗相比，ORR相似、PFS更长。很快进入研发线的第三代ALK抑制剂PF-06463922被命名为Lorlatinib。Ⅰ期研究显示Lorlatinib在初治或TKI失败后的ALK+/ROS1+NSCLC中，ORR达46%，中位PFS11.4个月，对脑转移患者的DCR达72%。AE与其他TKI有所差别，高胆固醇血症（69%）发生率较高，但没有患者因AE停药。目前，针对Entrectinib、TSR-011、ASP3026、X-376、X-396、CEP-28122和CEP-37440等TKI的研究也在进行中。

1.TKIs近期疗效和不良反应间的差异

三代TKI在近期疗效、疾病控制率、疾病进展风险、不良反应等方面均存在较大差异（详见表1），但总体客观缓解率均超过50%，且3/4级不良反应发生率较低，耐受性较好。

2.ALK-TKIs大大改善脑转移的疗效和长期生存

相比化疗时代，经过ALK TKI结合局部治疗（SRS/WBRT），ALK阳性NSCLC脑转移患者的疗效和生存明显改善，其OS可达49.5个月。从Crizotinib、Ceritinib、Alectinib、Brigatinib，到Lorlatinib，ALK-TKIs血脑屏障的通透性越来越高，Crizotinib的脑脊液/血浆药物浓度比仅为0.0006～0.001，而Lorlatinib的脑脊液/血浆药物浓度比已提高到0.61～0.96，这可能使得TKI对CNS转移的效果不断提高（表2）。

二、克服耐药——“柳暗花明又一村”

正如EGFR-TKI所遭遇的耐药问题，无论ALK-TKI前期的疗效如何优异，在持续的治疗过程中继发性耐药出现是必然现象。相比而言，ALK抑制剂耐药机制更加复杂。除了ALK激酶域的二次突变，包括L1196M管家基因突变，C1156Y、G1202R、S1206Y、G1269A突变和插入突变1151Tins等。还包括ALK拷贝数的增加和其他信号通路的激活，包括EGFR突变、KRAS突变、KIT扩增，ErbB扩增磷酸化、MET、下游信号通路IGF-1R的激活。尚有部分患者的耐药机制仍不清楚。

1.“精准检测”指导后续耐药治疗

这么多TKI药物，其敏感和耐药的ALK基因突变点各不相同（表3），基因检测是我们选择TKI药物的“路标”，根据基因检测结果科学、合理地选择TKIs，将大大提高PFS及OS，达到“精准治疗”的效果。除了首次TKI之前需进行基因检测，TKI耐药后二次活检、动态检测也十分必要。考虑到NSCLC晚期患者组织活检的难获得性，近年来，在外周血中进行基因检测的“液体活检”概念得到广泛关注。最常见的思路是首先富集并分离循环血肿瘤细胞（CTC），再用FISH、NGS等方法检测CTC中基因状态。CTC富集方法进展很快，从CellSearch到NanoVelcro、CTC chip、多通路螺旋生物芯片等，富集效率大大提高，有报道用CTCs检测ALK基因状态与组织检测取得很好的一致性。

2.耐药突变位点的差别使治疗“峰回路转”

由于各个TKIs的耐药位点存在重叠和差别（表3），因而，TKI耐药后的选择并没有固定模式。遵循“精准治疗”的原则，依据基因检测结果选择TKIs才是王道。比如：crizotinib耐药后给予ceritinib，如果ceritinib耐药后出现MET扩增，那么可以再次使用crizotinib，crizotinib在耐药之后仍然可以根据基因突变点选择下一代TKI。最近NEJM上发表了一篇文章，一名ALK基因重排的NSCLC患者，在crizotnib治疗过程中发生耐药，携带C1156Y突变，因为Crizotinib对该突变无效，他接受第三代TKI Lorlatinib的治疗，耐药后再次活检基因检测发现，在C1156Y的基础上又出现了L1198F突变，于是他重新接受了Crizotinib治疗，症状再次明显缓解。由此可见，动态监测耐药机制，指导耐药后的精准治疗非常重要。第一代TKI和第三代TKI的交叉火力，可能是克服耐药的新思路。

三、全程管理——几代ALK抑制剂演绎完美接力赛

ALK-TKI间的较量不只是PFS的比较，肿瘤治疗犹如一场马拉松比赛，开头精彩固然重要，能全程胜出才是真正的赢家。而我们最期待的是将这场比赛变成一场接力赛。

Crizotinib耐药后，其他TKI竞相登场，表现各异。Ceritinib在ASCEND 1和ASCEND 2研究中，PFS、RR、IC-RR分别为6.9个月与5.7个月、56%与39%和36%与45%。在NP28673研究和NP28761研究中，Alectinib二线治疗的ORR、DOR分别为49.2%与47.8%、11.2个月与10.3个月，脑转移患者DCR分别为83.3%和100%。在ALTA研究中，Brigatinib在低剂量组（90mg）和高剂量组（180mg）的ORR、DCR、PFS分别为45%与54%、82%与86%、9.2个月与12.9个月。虽然Brigatinib的疗效随剂量增加明显提高，但是毒性亦随之增加，高剂量组有6%的肺部AE发生。今年ASCO会议上备受瞩目的J-ALEX研究“头对头”比较了Alectinib和Crizotinib在未接受过TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC（可接受≤1线化疗），Alectinib以“大比分”胜出。与Crizotinib相比，Alectinib能使疾病恶化或死亡风险显著降低66%，Alectinib组的PFS已超过20.3个月且尚未达到中位PFS。亚组分析显示对有脑转移的患者，Alectinib将疾病进展风险下降了92%。并且，Alectinib的AE发生率明显低于Crizotinib，3/4级AE的发生率（26.2%）为Crizotinib的一半。此外，Crizotinib与Alectinib的较量仍在进行，两者一线治疗比较的ALEX研究正在全球进行中，能否重复J-ALEX的研究结果，让我们拭目以待。除此之外，Brigatinib与Crizotinib一线治疗头对头比较的研究也在进行中。PFS是否是TKI先后使用的决定性因素？Alectinib的一线PFS的数值已经超过了Crizotinib和Ceritinib的续贯治疗数据，并可能超越Crizotinib和Brigatinib的序贯总和，它的最佳地位是一线还是二线？由于对几乎所有已知ALK基因突变都有效，Lorlatinib一登场就摆出傲视群雄的姿态，它的最佳位置又在哪儿？是作为所有TKI耐药之后的杀手锏吗？这都是需要未来的临床研究来回答的问题。

在ALK阳性NSCLC的治疗过程中，ALK-TKI不需孤军作战，应该协作接力。科学合理安排TKI出场顺序，全程管理是关键。在全程管理中，需要考虑诸多因素，包括药物的疗效、安全性、药效经济学、患者个人意愿以及药物的可及性等。

小结

ALK-TKI以其迅猛的发展势头，给ALK阳性NSCLC患者带来前所未有的希望，让我们看到肿瘤精准医学带来的生存获益。对于晚期NSCLC的诊断，分子检测非常重要。在中国，目前仅有Crizotinib获批，其他TKI尚在临床研究阶段。未来有更多TKIs获批时，在选择时需要综合考量、个体化选择药物、科学优化给药时机及给药顺序，在这当中，TKI耐药后的二次活检必不可少，并且需要更多的“头对头、交叉设计”的临床研究来提供数据支持。虽然在J-ALEX研究中，Alecitinib表现优异，但其能否取代Crizotinib成为一线首选药物，还需要更多证据支持，我们拭目以待。如何实现TKIs的完美接力，还有很多问题悬而未决。第三代TKI Lorlatinib对几乎所有已知的ALK基因突变均敏感，且脑脊液/血浆药物浓度比高，相信会给我们带来更多惊喜。在ALK-TKI治疗过程中，医生需要像艺术家一样，深谙全程管理的艺术。随着我们对ALK基因认识的深入以及ALK-TKI的发展，未来，ALK阳性的NSCLC患者必将会获得更好的疗效和更长的生存期。

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