第四章　其他肝脏疾病

第一节　酒精性肝病

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。酒精诱发肝病的机制主要是乙醇及其衍生物在代谢过程中直接或间接诱导的炎症反应，进而可能诱发肝细胞在短期内大量坏死。酒精诱发的肝损伤存在阈值效应，即达到一定饮酒剂量或酗酒时间，就会大大增加肝损伤发生概率，但是饮酒与肝损害的剂量效应关系目前尚未明确。酒精性肝损伤是由饮酒剂量、酗酒时间、饮酒方式以及年龄、性别、种族等多因素共同调节的结果，也有研究结果显示肥胖、病毒性疾病及遗传因素也可能参与调节损伤过程。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝衰竭。ALD是世界范围内导致慢性肝病的主要原因。据美国国立卫生院酒精滥用与成瘾研究所的报告显示，在美国肝硬化已成为导致死亡的第12大原因。近年来，在我国成人群体中ALD的发病率占同期肝病住院患者的比例及酒精性肝硬化在肝硬化中的病因构成比不断上升，由此可见酒精所致的肝损伤已成为不可忽视的问题。

【临床表现】

临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现。

【实验室检查】

血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT），总胆红素（TBil），凝血酶原时间（PT），平均血细胞比容（MCV）和缺糖转铁蛋白（CDT）等指标升高。其中 AST/ALT>2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点，而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（但GGT恢复较慢），有助于诊断。

【特殊检查】

影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，且难以检出<33%的肝细胞脂肪变。应注意弥散性肝脏回声增强以及CT密度值降低也可见于其他慢性肝病。

具备以下三项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：①肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；②肝脏远场回声逐渐衰减；③肝内管道结构显示不清。

弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值<1.0但大于0.7者为轻度，肝/脾CT比值≤0.7但>0.5者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。

常规自旋回波成像对脂肪浸润不敏感，只有脂肪浸润严重时才在T₁、T₂加权产生高信号。目前质子化学移位成像技术及相位对比成像技术的应用提高了MRI诊断脂肪肝的敏感性。小叶状肝表面变化和肝密度的改变时提示有肝硬化，但不能确定引起肝硬化的原因。有文献表明酒精性肝硬化区别于肝炎后肝硬化的MRI特点：①尾状叶明显增大；②右后纵沟明显增宽；③再生结节小于肝炎后肝硬化的再生结节。

酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度（F0～4）、炎症程度（G0～4）、肝纤维化分级（S0～4）。酒精性肝病的组织学特点（表1-4-1）。

依据脂肪变性肝细胞占肝组织切片的比例，依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0～4）（表1-4-2）。

酒精性肝炎时肝脂肪变程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度（F0～4），依据炎症程度分为4级（G0～4）；依据纤维化的范围和形态，肝纤维化分为4期（S0～4）。（表1-4-3、表1-4-4）。

酒精性肝病的病理学诊断报告需包括肝脂肪变程度（F0～4），炎症程度（G0～4）、肝纤维化分级（S0～4）。

肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。

欧洲肝脏研究学会（EASL）指南将ALD的组织学特征归纳为4组基本损害：

（1）以大泡为主的脂肪变性，伴或不伴大小泡混合性的脂肪变性。

（2）肝细胞气球样变。

（3）小叶内肝细胞炎症浸润明显。

（4）不同程度的纤维化和小叶变形，可进展为肝硬化。

在一个特定的个体中，可发现一种或多种基本损害。ALD的组织学损害中大疱样脂肪变性出现最早且最常见。研究表明脂肪肝不再被认为是一种良性病变，因为10%组织学诊断为单纯性脂肪肝、无肝纤维化或ASH的患者，在平均10.5年后可发生肝硬化。

【诊断】

1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80g/d。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）换算公式=饮酒量（ml）×乙醇含量（%）×0.8。

2.见临床表现。

3.见实验室检查。

4.肝脏B超或CT检查有典型表现。

5.排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。

符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病。符合第1项，同时有病毒性肝炎现症感染证据者，可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。

符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下。

肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。

影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。

是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT、AST升高和血清TBil明显增高，可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。酒精性脂肪性肝炎（ASH）是疾病的组织学定义，是AH的主要原因，也可能因感染、大块的小泡脂肪变性、胆石移位及药物诱导的肝损伤所致。ASH表现为脂肪变性、肝细胞气球样变性和多形核中性粒细胞的炎症浸润共同存在。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。

有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。

【鉴别诊断】

无饮酒史或饮酒折合乙醇小于140g/周（女性<70g/周）；或有代谢综合征相关组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上，减肥和改善胰岛素抵抗后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者，有助于NAFLD的诊断。

主要临床特点为皮肤色素沉着、肝硬化、继发性糖尿病。血清铁，血清铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度升高。酒精性肝炎患者也常见血清铁蛋白升高。由于血清中铁蛋白在戒酒期间会快速下降，所以饮酒的血色病患者如果想检测铁蛋白，应当延期至酒精戒除后再检测。伴有铁蛋白升高的酒精性肝炎患者中转铁蛋白的饱和度是正常的，这点可以与血色病相鉴别。

HCV感染对脂质和糖代谢有直接或间接的影响，导致脂肪变性和胰岛素抵抗，许多慢性丙型肝炎患者存在一定程度的肝脂肪变。另外，也要排除ALD/NAFLD合并慢性HBV感染。一些可引起脂肪肝的疾病，如自身免疫性肝病、肝豆状核变性、药物性肝损伤、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症等，也要注意排除。

【患者评估】

1.临床医师应该常规询问患者的饮酒史，当怀疑酒精滥用或过量饮酒时，应使用结构式问卷并进一步评估。

2.对于有酒精滥用或过量饮酒病史的肝病患者，应进一步通过实验室检查排除其他原因的肝病并明确ALD的诊断。

3.对于有ALD和提示症状的患者应根据情况，筛查其他终末器官损伤的证据。

4.对于临床诊断为重度酒精性肝炎考虑药物治疗的患者，或对于诊断并不确定的患者，应考虑肝脏活检。是否行肝活检取决于当地在有凝血功能障碍的患者中实施肝活检的经验及能力、患者的疾病严重程度以及所考虑的治疗类型。

5.临床高度疑似酒精性肝炎时，应该采用Maddrey辨别函数及其他临床数据，对不良预后的风险大小进行评估；连续进行终末期肝病模型（MELD）评分可动态评估患者的病情也具有判断价值。

EASL指南认为首先要对患者进行酒精滥用和酒精依赖的管理，酒精滥用和酒精依赖是同一种疾病的不同形式，要使用已被证明可靠的工具对肝病患者定期进行饮酒习惯的筛选。EASL指南建议应用1982年由世界卫生组织发展而来的酒精滥用调查表（alcohol use disorders inventory test，AUDIT）作为筛选酒精滥用和酒精依赖的标准（表1-4-5）。AUDIT在不同国家的临床背景中灵敏性和特异性均较好，包括10个问题：1～3关于酒精消耗，4～6关于酒精依赖，7～10关于酒精相关问题。包括2个截点值：①酒精依赖；②危险饮酒。

AUDIT评分是将每一项所选择的答案分值相加得出的。常用的界限是8分，高于此值者提示有滥用酒精的情况，而数值越高则酒精滥用诊断的准确性越高。AUDIT评分对社会问题的预测被认为较实验室指标更好，而它预测其他酒精相关的疾病的能力与实验室检查相仿。AUDIT评分是筛查危险和有害酒精摄入的有价值的工具，据此可对有发生不良后果的特别风险者提供干预。该问卷对男性多于女性作用，然而筛查显示男性多于女性患者，还需要实验室检查以确定诊断。有时ALD临床分期困难，没有明确的临床指征支持酒精是肝病的病因。

有多种方法用于评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率，我国指南对预后判断未作过多阐述，EASL和AASLD指南对此均有不同程度的阐述。预后模型用于确定ASH患者住院后1～2个月的死亡风险，马德里（修正后）判别函数（MDF）是第一个也是应用最广泛的评分标准。在不进行治疗的情况下，MDF≥32的患者1个月自然生存率为50%～65%。其他评分标准包括终末期肝病评分（MELD）、格拉斯哥AH评分（GAMS）和ABIC评分（年龄、血清胆红素、INR和血清肌酐评分），最初验证这些评分的研究表明，在预测28和90天预后诊断准确率要高于MDF，但仍需在更广泛的范围内进行验证，且需验证预测截点值。表1-4-6为各种常见的AH患者预后评分系统。

【治疗】

酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。

戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施，能显著改善ALD患者预后。戒酒过程中应注意防治戒断综合征。

酗酒者精神疾病（包括焦虑症、情感障碍、精神分裂症等）、尼古丁成瘾的发病率较高，需对其进行筛查。

酒精依赖在患者接受专业治疗的前5年内出现，应特别注意肝病专家和成瘾专家之间的协作，以缩短出现酒精依赖的迹象和转诊之间的时间间隔。

酒精戒断综合征（alcohol withdrawal syndrome，AWS）是酒精依赖者突然中断或减少酒精摄入时发生的一种严重的医学情况。轻度AWS通常发生在最后1次饮酒的6～24小时内，症状包括血压升高、脉搏加快、颤抖、反射亢进、易激惹、焦虑、头痛、恶心和呕吐，这些症状可发展至更严重的AWS，以谵妄、昏迷、心脏停搏和死亡为特征。苯二氮类因其可有效减少AWS发作和（或）谵妄的风险，被认为是治疗AWS的标准。长效苯二氮类（如地西泮和氯氮）可对AWS发作和谵妄提供更有效的治疗，但是短效和中效苯二氮类（如劳拉西泮和奥沙西泮）在年龄大和肝功能障碍患者中应用更为安全。在欧洲，氯美噻唑也被用于治疗AWS。

由于苯二氮类药物对于进展期肝病的不良反应及滥用的潜在可能，对AWS治疗的新药如可乐定、阿替洛尔、卡马西平、丙戊酸、γ-羟丁酸、托吡酯、巴氯芬等已进行了初步研究，这些药物可能是有前途的。

再饮酒是戒酒后所有患者均可能出现的问题。因而几种药物被尝试用于帮助维持戒酒。戒酒硫（双硫仑）由于效果及耐受性差，已基本被取代。短期纳曲酮治疗能降低再饮酒的风险，但能引起肝细胞损伤。阿坎酸可减少戒断症状，降低复发率，维持戒酒，并降低复发的严重性，但他对生存率的影响还不清楚。

在其他的化合物中，托吡酯、昂丹司琼、巴氯芬似乎是治疗酗酒最有前途的药物。三者均被证实对酒精依赖有一定作用。巴氯芬还可提高戒烟率，而且是目前为止唯一在患有严重肝病的酗酒者中经过检验的治疗药物。

简短干预往往通过动机访谈来实行。简短干预至少应该有五个组件，定义为5As模式：询问饮酒情况、建议戒酒或减少饮酒量、意愿评估、协助戒酒或减少饮酒量、安排随访。最近的系统回顾显示简短干预对于减少饮酒量是有效的。

酒精性肝病患者需良好的营养支持，应在戒酒的基础上提供高蛋白（确保每日蛋白质摄入量为1.5g/kg），低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素D、维生素K及叶酸（表1-4-7）。

美他多辛是一种乙醛脱氢酶的激活剂，能加快酒精在体内的代谢及清除以减少对组织的损伤，同时可对抗乙醇中毒引起的ATP下降和细胞谷胱甘肽水平降低，从而有效防治急、慢性酒精中毒引起的损害。研究表明美他多辛对戒酒与否的患者均有效，且至今尚无严重不良反应发生的报道，安全性高，所以美他多辛是可放心用于ALD的治疗，甚或是作为治疗急、慢性酒精中毒性疾病的一线用药。但是，该药由于价格较贵，在临床上未得到广泛使用。

氧化应激在酒精介导的肝毒性中是一个关键机制，所以抗氧化治疗应用于ALD的治疗是必要的。代表药物有N-乙酰半胱氨酸、腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽（GSH），欧洲指南指出糖皮质激素与N-乙酰半胱氨酸可能具有协同作用。甘草酸制剂，水飞蓟宾类、多烯磷脂酰胆碱等药物有不同程度的抗氧化，抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标。双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。

酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理改变，故应重视抗肝纤维化治疗。目前有多种抗肝纤维化中成药或方剂，今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范（GCP）进行大样本、随机，双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以客观评估其疗效和安全性。

积极处理酒精性肝硬化的并发症（如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎，肝性脑病和肝细胞肝癌等）。

ESAL指南提出以下治疗建议仅适用于重症ASH患者，即用前述预后评分系统预测早期死亡风险较高者。治疗示意图见图1-4-1。

糖皮质激素可改善重症酒精性肝炎（有脑病者或Maddrey指数>32）患者的生存率。多数研究表明重症ASH患者从皮质类固醇治疗中获益有限，因此尽早发现对皮质类固醇无反应者对于确定停药和防止不必要的治疗非常重要。用法：泼尼松龙（40mg/d）治疗7天后应用Lille模型评价疗效，Lille评分<0.45者激素治疗持续至28天，Lille评分>0.45，提示反应不良；对于无反应者（Lille评分>0.56）建议终止糖皮质激素治疗；对于反应不良者，尽早转换为己酮可可碱（PTX）治疗或应用分子吸附再循环系统，亦不会改善结果。

这些患者迫切需要新的治疗手段，在认真选择后应尽早考虑肝移植。糖皮质激素治疗因发生败血症和胃肠道出血的风险较高而受限。伴随胃肠道出血或肝肾综合征的患者对激素治疗的反应比无并发症者低。迄今虽然缺乏有效数据，但在重症AH者中，感染被认为是糖皮质激素治疗的禁忌。在败血症患者中，被视为一线治疗。然而，近期研究表明在经过适当的抗菌治疗后，有感染的患者亦可应用皮质类固醇治疗。

己酮可可碱是磷酸二酯酶抑制剂，调节细胞因子，抑制肿瘤坏死因子-a（TNF-a）产生。EASL指南对己酮可可碱在严重的AH患者中的抗氧化和抗TNF作用进行了评估。与安慰剂相比，严重的AH（DF≥32）患者用己酮可可碱治疗具有较高的6个月存活率，但生存时间延长并不伴肝功能显著改善，而与肝肾综合征发生率的显著下降有关。一项比较己酮可可碱和皮质类固醇的研究观察到己酮可可碱治疗患者预后较好，该作用与预防肝肾综合征有关。对270例重症AH患者进行的大规模随机对照试验表明，泼尼松龙与PTX联合治疗并不优于单独应用糖皮质激素。

严重酒精性肝硬化患者可考虑，但要求患者肝移植前戒酒3～6个月，并且无其他脏器的严重酒精性损害。欧洲指南认为，肝移植对Child-Pugh分级为C级和（或）终末期肝病模型≥15分的ALD患者的存活有益；在列入肝移植名单前禁酒6个月可避免在自发改善的患者中行不必要的肝移植。鉴于大部分重症酒精性肝炎患者住院2月内死亡，ALD患者的早期肝移植虽然违反了移植前6个月戒酒的规定而备受争议。EASL指南建议对药物治疗无反应的重症酒精性肝炎患者应在谨慎选择的患者中进行早期肝脏移植的深入评估。此外，欧洲指南建议，肝移植术前请营养专家评估膳食营养状态，如果存在蛋白质热量缺乏性营养不良则应及时纠正；肝移植前后应定期筛查心血管疾病和恶性肿瘤及其危险因素，尤其是吸烟。

近年来干细胞技术被应用于酒精性肝病的治疗。干细胞可以减少肝细胞的炎症反应从而改善纤维化，因此干细胞治疗是肝硬化患者的一个可能的治疗措施。干细胞治疗酒精性肝病的机制是注射入人体的间充质干细胞自动识别并迁移至细胞受损部位，增殖成新的肝细胞，分泌多种细胞因子，促进受损和病变细胞进行自身修复，从而恢复细胞功能。基础和临床研究显示，注射自体、已动员的骨髓来源的间充质干细胞，对酒精性肝病有一定的疗效。目前，干细胞治疗仍处于发展阶段，要获得安全有效、可控的治疗效果仍有很多问题需要解决，如优化输入的间充质干细胞的种类、治疗时间及干细胞的有效数目等。

1.医生应使用已被证实可靠的工具对患者的饮酒习惯进行常规筛查。

2.AUDIT是酒精滥用和酒精依赖筛查试验的标准。

3.苯二氮类药物是急性戒断综合征和ALD患者治疗的首选。

4.对于ALD患者，持续酒精摄入与疾病进展有关；因此对于这些患者最有效的推荐是完全戒酒。

5.治疗酒精使用障碍时，应常规使用简短的动机干预。

6.对于患有ALD的酒精依赖患者，双硫仑、纳曲酮和阿坎酸与辅导相结合，可减少酒精消费并防止复发。由于这些药物的潜在不良反应，不推荐用于进展期ALD患者。

7.对于进展期ALD患者，最近的研究提示巴氯芬对于预防酒精复发安全有效。

8.应对所有AH或晚期ALD患者的营养缺乏（蛋白质热量营养不良）、维生素及微量元素的缺乏进行评估。情况严重的患者应给予积极的肠内营养治疗。

9.轻-中度AH（定义为MDF评分<32，无肝性脑病以及住院第1周血清胆红素水平或MDF下降）的患者应密切监测，但除了营养支持和戒酒，可能并不需要药物治疗，而且也不会从药物治疗中获益。

10.重度AH（MDF评分≥32，伴或不伴肝性脑病）并且无类固醇治疗禁忌证的患者应考虑给予为期4周的泼尼松治疗（40mg/d，共28天，随后停药或在2周内逐渐减量）。

11.重度AH患者（如MDF评分≥32），尤其是有类固醇治疗禁忌证时，应考虑给予己酮可可碱治疗（400mg，口服，每日3次，共4周）。

12.继发于酒精性肝硬化的终末期肝病患者，若仔细的医疗和心理评估均合适，就应和其他失代偿期肝病患者一样，考虑进行肝移植。此外，这一评估应包括对长期戒酒可能性的正式评估。

（刘晨帆）

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