第四节 5-羟色胺
5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)也称血清素(serotonin),是一种单胺类化学递质,最早由Rapport等人在1941年从血清中分离出来,并命名为 serotonin。1951年,Erspamer和Boretti又从肠黏膜的嗜铬细胞发现肠胺,后被鉴定为与serotonin是同一化合物。5-HT在自然界广泛存在,除了动物的血液和肠道外,两栖类、马蜂、蝎子和蛇的毒液、蟾蜍的皮肤、鱼的唾液腺,以及菠萝和香蕉等多种植物中都存在含量不等5-HT。人体内90%的5-HT存在于消化道黏膜,8%～10%在血小板,仅有1%～2%存在于中枢系统中。另有一部分存在于各种组织的肥大细胞中。因为血-脑屏障的存在,血液中的5-HT很难进入中枢,因此中枢和外周神经的5-HT分属两个功能不同的独立系统。5-HT是内源性生物活性物质,因作用位点不同或组织所含的受体亚基不同能表现出致痛和镇痛双重作用。它在中枢能起到镇痛作用,在外周却是致痛因子。
5-HT曾经被认为是镇痛性物质,因为中枢神经系统内的5-HT主要产生于中缝背核(rostroventral medulla,RVM)的5-HT能神经元,该神经元发出轴突向脊髓背角投射,是 “下行抑制系统(descending inhibition system)”的组成部分,主要功能是在脊髓水平对疼痛的继续传递起限制性作用。但是,越来越多的研究表明,由于5-HT是通过5-HT受体发挥作用,而中枢神经系统内的5-HT受体有7种类型、至少15种亚型之多,因而它的作用效果十分复杂,既包括兴奋性作用,也包括抑制性作用。而在外周腹腔或皮下注射5-HT,则有致痛作用。在组织损伤和炎性状态下5-HT从血小板中释放出来具有较强的生物活性。电生理研究显示5-HT可兴奋传导伤害性刺激的C纤维,证明其是一种伤害性化学因子,也是5-HT引起疼痛和增强其他炎性因子的致痛效应的生理机制。它代谢的终产物为5-羟吲哚乙酸,从尿中排出,游离的5-HT通过与不同受体结合而发挥作用。关于5-HT在痛传递中扮演的角色只是痛觉研究的一部分。
目前已经确定的5-HT受体主要分为两大类:5-HT1、5-HT2、5-HT4属于 G蛋白偶联受体,5-HT5、5-HT6、5-HT7也可能属于这一类;5-HT3是5-HT受体家族唯一的配体门控离子通道受体。在痛觉中研究比较多的是5-HT1A、5-HT1B、 5-HT1D、 5-HT2A、 5-HT3和5-HT7等。
5-HT1A受体:5-HT1A受体在中枢神经系统中,高密度分布于额叶皮层、海马、外侧隔、中缝背核、脊髓背角等部位。8-羟四氢奈(8-OHDPAT)是5-HT1A受体的特异性激动剂,它的广泛应用使得5-HT1A受体成为5-HT受体系统中研究最广泛的受体。目前针对5-HT1A受体在内源性调节神经病理性疼痛所致的痛觉超敏的研究还不多。研究表明向中脑导水管周围灰质(PAG)注入吗啡将产生镇痛效果,而无论在坐骨神经损伤组(CCI)还是对照组,鞘内注射5-HT1A受体拮抗剂都能使得这一效果减弱,而鞘内注入5-HT2和5-HT3受体阻滞剂却不能减弱吗啡所致的镇痛作用。研究证实,通过向脊髓损伤模型大鼠延髓腹内侧区或者皮下注射5-HT1A受体特异性拮抗剂WAY-100635后可减轻其机械敏感性,这表明在延髓和脊髓部位的5-HT1A受体同样在内源性调节神经病理性疼痛方面起着重要作用。这些结果对于针对5-HT1A受体来研发相应的治疗神经病理性疼痛的药物有重要的指导意义。
5-HT3受体:5-HT3受体是一种配体门控通道,属于烟碱/GABA受体家族。它是由5个单体组成、能通透小阳离子的五聚体,对钠、钾、钙离子保持通透。在外周神经组织,5-HT3受体存在于感觉神经节前及节后,起到了调节自主神经功能和感觉传递的作用;在中枢神经组织,高密度的5-HT3受体在脊髓背角、孤束核、杏仁核、内嗅区、扣带回皮质和背根神经节等部位表达,这些受体参与呕吐整合、疼痛处理及控制焦虑等活动。痛觉传导过程中,脊髓5-HT3受体被激活,而内源性5-HT3作用于激活的5-HT3受体从而促进疼痛信号传递,这表明脊髓5-HT3受体在痛觉传导中有易化调节的作用。